Способ получения 8-алкил-5-оксо5,8-дигидропиридо-(2,3- )пиримидин-6-карбоновых кислот Советский патент 1977 года по МПК C07D471/04 C07D221/04 C07D239/70 

Конденсацию 2,4-дихлор-5-карбоэгоксипиримидина с |3-аминопропионатом обьино проводят в присутствии растворителя, например бензола, толуола или хлороформа, дихлорэтана. Реакцию проводят в течение 2-10 час в присутствии третичного амина (триэтиламина) или на 1 моль хлорпиримидина берут 2 моля аминоэфира, Продукты конденсации вьщеляются в виде массы с выходами, близкими к количественным. Взаимодействие соединения формулы til с пирролидином осуществляют при нафевании в органическом растворителе, например в бензоле или толуоле, при 70-100° С. Диэфиры вьщеляют в виде кристаллических продуктов или масел. Циклизацию 2-пирролидин-ил-4- ОЗ-карбоэтокси)-этиламин-З-карбоэтоксипиримидина проводят трет-бутилатом калия и получают 2-пирролидинш1-5-оксо-6-карбоэтокси-5,6,7,8-тетрагидропиридо-(2,3-d)-пиримидин, которьш растворяют в хлороформе или уксусной кислоте и бромируют 10%-ным расгво ром брома в хлороформе или уксусной кислоте при 15°. После 2-час выдержки при комнатной температуре из реакционной массы в вакууме отгоняют растворитель, остаток растворяют в 10 ч хлороформа, к полученному раствору добавляют при 10-15. раствор 2,5-3 молей третичного амина, предпочтительно триэтиламина, в том же растворителе. После выдержки в течение 2-10 час под вакуумом отгоняют растворитель, к остатку добавляют воду, эфир выделяют обычными приемами. Галогенирование можно проводить также други1№1 агентами; хлористым сульфурилом. При этом процесс проводят в хлороформе при 15-20 С в течение 2-4 час, затем к реакционной массе добавляют 2,5-3 моля триэтиламина и реакцию продолжают в течение 4-12 час. Эфиры омыляют в водно-спиртовой или водной среде избытком гидроокиси щелочных металлов или раствором сод1). Целевые продукты выделяют обь чными приемами. Пример 1. 2 - Пирролидино - 5 - оксо - 8 - эти - 5,8 - дигидропиридо (2,3-d) - пиримидин- 6 - карбо новая кислота (I,R C4H8N, ГТ CjHs). К раствору 50 г 2,4-дихлоро-5-карбоэтоксипиримидина в 250 мл бензола при перемеишвании и охлаждоши добавляют в течение 1-1,5 часа раствор 70 г N-этил-jЗ-aмипo-этилпpoпиoнaтa в 70 мл бензола, при этом температуру смеси поддерживают 10-15° С. Реакцию продолжают еще в течение 3 час при комнатной температуре. Хлоргадрат N-этил-/3-этилaминoпpoпиoнaтa отделяют фильтрованием и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток разбавляют 200 мл эфира и отделяют незначительное количество нерастворившегося хлоргидрата. Затем раствори гель отгоняют под вакуумом и получают 70 г 2-хлоро-4- (-карбоэтоксиэтиламино-5-карбоэтокснпиримидинав виде вязкого масла, которое непосредственно используется для последующих реакций. 11 г 2-хлоро-4-)3-карбоэтоксиэтиламино-5-карбоэтоксипиримидина, 4,7 г пирролидина и 75 мл безводного бензола нагревают с обратным холодильником в течение 6 час. После охлаждения раствор фильтруют и растворитель отгоняют. Полученное масло (И г) в растворе и 75 мл бензола добавляется к раствору трет-бутилата калия, полученного из 1,2 г калия и 50 мл трет-бутилового спирта. Реакционную массу оставляют на ночь при комнатной температуре, разбавляют 200 мл ледяной воды и подкисляют 2,5 мл уксусной кислоты. Вьшавший осадок экстрагируют хлороформом, раствор сущат над N82804 растворитель отгоняют, получивщиеся кристаллы перекристаллизовьгвают из изопропилового спирта и получают 3 г 2-пирроли дино-5-оксо-6-карбоэтокси-8-этил-5,6,7,8- тетрагидропиридо (2,3-d) пиримидина с т. пл. 120°С. Пайдено,%:С60,12; Н 7,26; N 17,68; С,бН22М40з Вычислено, %: С 60,36; Н 6,97; N 17,60. К 1,06 г |3-кетоэфира в растворе в 10 мл уксусной кислоты добавляют при перемешивании и охлаждении раствор 0,6 г брома в 5 мл уксусной кислоты. После выдерживания в течение 1 час при комнатной температуре растворитель отгоняют под вакуумом при 40°. Остаток растворяют в Ю мл этанола и раствору добавляется 1,4 мл триэтиламина. Смесь нагревают 30 мин с обратным холодильршком. После отгонки растворителя остаток разбавляют 20 мл воды и нерастворимая часть экстрагируется хлороформом. После сущки и отгонки растворителя вьшавший осадок перекристаллизовывают из этанола и получают 0,76 г (76%) 2-пир - ролидино-5-оксо-6-карбоэтокси-8-этил-5,8-дигидропиридо (2,3-d) пиримидина с т. пл. 202°С.. Найдено, %: С 60,39; Н6,17; N 17,53 С1йН2оМ40з Вычислено,%: С 60,74; Н6,37; N17,71 0,9 г указанного эфира и 20 мл 10%-него раствора Na, СО, нагревают с обратным холодильником в течение 3 час. Раствор подкисляют уксусной кислотой, осадок фильтруют, промьшают водой, перекристаллизовывают из диметилформамида и получают 0,37 г 2-пирролидино - 5 - оксо- - 8 этил- 5,8- дигидропиридо(2,3 -d) пиримидин-6арбоновой кислоты т.пл. 314-316° С (установка Макенна) „ . Найдено, %: С 58,02; Н 5,68; N 19,50 C,4H,6N403 Вычислено, %: С 58,32; Н 5,59; N 19,44 Формула изобретения 1. Способ получения 8-алкил-5-оксо-5,8-дигидропиридо- (2,J-d)пиpимидин-6-кapбoнoвыx кислот формулы I

где R - пирролиданил;

RI - низший апкил с 1-5 атомами углерода, отличающийся тем, что 2,4-дихлор-5-карбоэтоксипиримидин подвергают взаимодействию с аминопропионатом формулы I

R, -NH-CHj CHj -СООСа Hj

где RI имеет указанные значения,

полученное соединение формулы 111

.2.Нд

,СООС;

а

се N

вводят во взаимодействие с пирролидином, образовавшийся при этом 2-пирролидинил-4- (Д-карбоэтокси) - этиламин- 5- карбоэтоксипиримидин формулы IY

-COOC Hj

а р, .. .i-CH2.CH2COOC2H5

Ly

подвергают циклизации и полученный 2-пирроидиш1Л-5-оксо-6-карбоэтокси-5,6,7,8-тетрагидропиридо- (2,3-d)-пиримидин галогенируют, затем дегидрогалогенируют добавлением третичного амина и омыляют полученный эфир.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: J

1. Дж. Джоуль, Г. Смит Основы химии гетероциклических соединений, М., Мир, 1975, стр. 8В.