Изобретение относится к усовершенствован ному способу получения 6-фторизоцитозина, который является потенциально физиологически активным соединением и как полупродукт для синтеза пиримидиновых производных. в органической химии известен способ получения 6-фторизоцитозина из 2,4,6-тр№фторпиримидина, который включает три стадии:аминирование 2,4,6-трифторпиримидина FF СбН5СН20Ка избытком спиртового раствора аммиака (при 0°С; 1 час) с последующим разделением образующейся смеси изомерных соединений - 2-амино-4,6-дифторпиримидина (П) и 4-амино-2,6-дифторпиримидина (III); взаимодействие 2-амино-4,6-дифторпиримидина (и ) с бензилатом натрия в безводном толуоле, приводящее к 2-амино-4-бензилокси-6-фторпиримидину (1.У); каталитическое гидрирование 1У в присутствии (см. схему Г) Схема Г OHgCgH О , P€t/C-H2 хл МНг N F
Недостатками известногоспособа явпяе№ ся то, что на первой стадии аминирование трифторпиримидина протекает неселективно, ло преимуществешю по доложешю 2, так как содержание (II) в смеси составляет около 7О%. Разделение изомеров (П) и (U1 дробной кристаллизацией из различных раст оритепей, хроматографическим путем не дается, поэтому используют перегошсу с аром, 2-амипоизомер (П), как наиболее етучий, кристаллизуется в дистиллате, а 4-аминоизомер (III) остается в кубе, при этом значительная часть обоих соединений гидролизуется в процессе перегонки. Выход чистых II и Ш не превышает 66 и ±(УУо,соответственно.
На стадии алкоксилирования 2-амино-4, 6-дифторпирид - на (П) бензилатом катрия в толуоле в основном образуется 2-амино-4-бензилокси-6-фторпиримидин (1У), но по данным хроматографии и элеме1ггарного анализа побочно возникает заметное количество 2-амино-4,6-дибензилоксипиримиди-. на, трудноотделимого.от основного продукта кристаллизацией. Выход неочищенного ЗГУ (в виде масла) составляет около 64%.
Снятие бензильной защиты в 2-амино-4- -бензилокси-6-фторпиримидине (1У) путем каталитического гидрирова1-шя в присутствии Pd /С также может сопровождаться побочными процессами гидрирования кратной связи С -С пиримидинового кольца и вoccтaнoвительным элимирова1гаем атома фтора в образующемся 6-фторизоцитозине. Выход крис- таллизованного 6-фторизоцитозина (1У) в третьей стадии составляет 66%.
В силу указанных причин выход 6 фтор- изоцитозина по известному методу составляет всего 28% в расчете на исходный трифторпири ми ди н.
Целью изобретения является усовершенствование процесса получения 6-фторизоцитозина и повышение выхода целевого продукта.
Поставленная;цель достигается путем селективной замены атома фтора в положении 2 в 2,4,6 трифторпиримидине на аминогруппу, с последующим селективным гидролизом одного из атомов фтора в промежуточном продукте - 2-амино-4,6-дифторпиримидине.
Описывается усовершенствованный способ получения 6-фторизоцитозина, заключающийся в том, что 2,4,6- рифторпиримидин обрабатывают насыщенным эфирным раствором аммиака при температуре от -1О до. +25°С, с последующим гидролизом промежуточного 2-амино-4,6-дифторпиримидина водной щелочью в присутствии органического растворителя при молярном соотношении
реагентов 1:2 при 70-.100°С и выделением целевого продукта нейтрализацией раствора кислотой (см. схему 2)
Схема 2
Р
N
.xl
ЯНз/ эфир
.5.
NHjsyi p N 1) он
2) Н
Преимуществом усовершенствованного способа является то, что аминирование трифторпиримидина (1) в среде диэтилового эфира вместо этилового спирта позволяет добиться большей селективности замещения атома фтора в положении 2 и обеспечить 85% выход целевого 2-амино-4,6-дифторпиримидина (И ). При этом суммарный выход изомеров Г1 и III составляет почти 10О%
Соотношение изомеров П и 111 ус танов лено по.данным УФ-, ИК- и ЯМР - F - спектроскопии и химическим путем. Изомер 11, имеющий, два;.эквивалентных атома фтора, дает в спектре ЯМР- химический сдвиг С F и С F в виде синглета при ( 104 М.Д., а у изомера 1М обнаруживают ся два сигнала а томов фтора при З 116,6 м. д. и 95,3 м. д. (в диме тилсульфокси-
де; внутренний стандарт С -F ).
о b
УФ-спектры поглощения чистого изомера II характеризуется постоянным отношением значений максимумов поглощения при 225 и 265 нм, равным 4,92, в то время как у чистого изомера Ш оно составляет 2.Предлагаемый способ устраняет технические трудности, связанные с разделением изомеров П и III, путем щелочного гидролиза смеси П и III до целевого -6-фторизоцитозина, при этом легко .и полностью отделяется примесь побочного 6-фторцитозина. Выход 6-фторизс цитозина после перекристаллизации из воды составляет в среднем 80%.
При гидролизе соединения П в качестве щелочей могут быть использованы гидроокиси и карбонаты щелочных металлов, а органических растворителей, например, ацетон, спирт, диоксан, которые смещиваются с водой. Высокая степень избирательности замены только одного атома фтора в соединении II на гидроксильную группу объясняется тем, что атом фтора в положении 4 и 6 эквивалентны, а при щелочном гидролизе одно го из них возникает соль 6-фторизоцитозина (анион) и происходит стабилизация непро реагировавшего атома фтора. Строение 6-фторизоцитозина (У) доказано на основе аналитических и спектральных данных (УФ-, ИК-, ЯМР-спектры), которые были тождественны истинному образцу цeлeвого продукта а также превращением в известный 2,6-диамино-4-оксипиримидин пу- тем аминирования соединения II под давлением. Таким образом, настоящий способ позволяет увеличить выход чистого 6-фторизоцитозина почти в 2,5 раза, так как суммарный выход целевого продукта составляет 69 в расчете на исходный трифторпиримидин. Одновременно с этим упрощается техноло- гия производства б-фторизоцитозина, сокращаются непроизводительные затраты сырья и времени и устраняются опасности известного метода, связанные с употреблением металлического натрия, водородом, больших ко личеств толуола, бензилового спирта, метанола, а-также дефицитного палладиевого катализатора. Исходный 2,4,6-трифторпиримидин имеет следующие константы: т.кип. 98 {76О мм) -1,4О47, УФ-спектр (в метаноле) Л233 нм .( йог g 3,86). макс.6 Найдено, %: С 36,01; HO,69;F 42,13; N ,20,57. . N (134) Вычислено,%:С 35,8; Н 0,74; F 42,5; N 20,8. ЯМР- F (внешний стандарт СР„СООН): -f- (-) 35,2 м.д. С . - F о i4 И С -F 7 (-) 24,0 м.д. с соотношением ин тенсивностей 1:2. . Пример. 2-Амино-4,6-Дифторпиримидин (И) и 4-амино-2,6-дифгорпиримидин (111).. В трехгорлую колбу (о,25 л), снабженную мещалкой, термометром, капельной воронкой и холодильником с CaCS -трубкой, заливают 7 О мл абсолютного серного эфира предварительно насыщенного N Н„ при 0°С. Раствор аммиака в эфире охлаждают до -10°С и при перемешивании прикапывают 11,2 г (0,083 мл) 2,4,6-трифторпиримидина с такой скоростью, чтобы температура реакцион ной смеси была -5-1О°С. Смесь перемешивают 3 часа при О°С, затем постепенно температуру доводят до комнатной и оставляют на ночь. На следующий день эфир полностью упаривают под уменьшенным давлением-, сухой белый кристаллический остаток суспендируют в небольшом количестве ледяной вен ды, фильтруют, промьгеают минимальным количеством холодной воды и Осадок высушиг вают в вакуум-эксикаторе над до nocfтоянного веса. Получают 10,8 г смеси П и Ш (99%)с т.пл. 20О-2150С ;(с частичной возгонкой). Найдено, %: С 36, 2,19; F 29,Olj . N 31,98. . Вычислено,%: С 36,65; Н 2,31;F 28,99| N32,05. Соотношение максимумов по.г ощения в УФ-спектре продукта при 225 и 265 нм равно 4,1; что соответствует 85% содержа шло 11 в указанной смеси. Отношение и тегральных площадей пиков в ЯМР- F cnei трах смеси изомеров II и III равно 8,5: :1,5 RJ О,91 на силуфоле 254 в системе метанол-/этилацетатХ-хлороформ (4:2:1); R О,85 в системе этанол /вода (85:15) в тонком слое целлюлозы, т.е. изомеры не делятся. Пример 2. 6-Фторизоцитозин (У). В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником, капельной воронкой, засыпают 4 г (0,ОЗ моля) смеси 2-амино-4,6-дифторпиримидина (II) и 4-аминоизомера (Ul) (см. пример 1). Приливают 1ОО мл ацетона и после полного растворения вещества прикапывают раствор 3,4г (О,Об моля) гидроокиси калия в 100 мл . воды. Смесь нагревают при перемешивании до 85-90°С и выдерживают при этой температуре до полного исчезновения на хр.ома- тограммах исходного продукта ( около 45 мин). Ацетон отгоняют в вакууме и конценг- рированный раствор ( ЗО мл) охлаждают , а затем нейтрализуют до рН 6 соляной кисло той. После стояния на холоду бесцветный осадок отфильтровывают, промывают неболь- шим количеством воды, эфиром и сушат в вакууме-эксикаторе над Р О Получают 3,15 г (8О%) 6-фторизоцитозина, бесцветные кристаллы с т.пл. 280-С (разложение). Найдено, %: С 37,О2;Н 3,01;-F 14,57; N32,74. N gO. Вычислено,%С 37,22;Н 3,12; F 14,72; N32,55. Rj -0,68 на силуфоле (jV 254 в системе метанол /хлористый метилен(4:1). УФ-спектр: 1 н. НС1 1катион); Л макс. 222 нм (Sg-H.3:92), Л27О нм ( Sg- макс.. 6 кл.,„ 2 нм ( ,32); 1 н. кон (анион); /L 226 нм ( 3,86)} . 259 HMU 3.87): (ag-g 361). ,ЯМР- F : Cg-F синглет при 0-97 м.д, (в диметилсупьфоксиде, внутренний стандарт CgFg). ИК-спектр: 175О .5 NH); 1655 (1)00);1600 (V ОС); 1210 (VOF); 820 3 Н) см , рКа Ч отщепление протона) 8,38, рКа (присоединение протона)«0. Маточник от опыта по данным хроматографии содержит 6-фторцитозин (R|-O,13), который можно выделить. После отделения маточник быстро нейтрализуют водным аммиаком, раствор выпаривают в вакууме при температуре не выше до начала кристаллизации и оставляют в холодильнике. Холодную смесь фильтруют, осадок промывают минимальным количеством ледяной оды, эфиром и сушат в вакууме над Получают 0,250 г (74%) аммонийной соли 6-фтораитозина, бесцветные кристалль с т.разл. 28ООС. Найдено, %: N38,16; F 12,89. (145,1) Вычислено,%: , N 38,6; f- 13,09;ЩО,13 на сипуфоле UV-254 в системе метан/хлористый метилен (4:1); УФ-спектр солиЧаниона): А265-( gnrf 3,69). Соль: при макс.« хранении разлагается с выделением 6-фторцитозина. Аналогичные результаты получены при применении 40-7О%-ного водного этилрвого спирта в качестве среды для щелочного гидролиза соединения (II) в соединение (У). Формула изобретения Способ получения 6-фторизоцитозина включающий аминирование раствором аммиака 2, 4,6-трифторпиримидина, отличающийс я тем,, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, 2,4,6-трифторпиримидин обрабатывают насыщенным эфирным раствором аммиака при температуре от до +25°С, с последующим гидролизом промежуточного 2-амино- 4,6-дифторпиримидина водной щелочью в присутствии органического растворителя пр молярном соотношении реагентов 1:2 при 70-1 и выделением целевого продукта нейтрализацией раствора кислотой.
