Способ получения 5-фторцитозина Советский патент 1977 года по МПК C07D239/42 

1

Изобретение относится к улучшенному способу получения 5-фторцитозина, который находит применение в качестве противогрибкового средства.

Известен способ получения 5-фторцитозина, включакхций 5 стадий: превращением 2-этокси-5-фтор-4 (ЗН)-.пиримидона в 5-фт рурацил,который действием хлорокиси фосфора в среде растворителя и третичного органического основания переводят в 2,4дизслорпиримидин, Последний обрабатывают аммиаком в растворителе, полученный 2-хлор-4-амино-5-фторпиримидин гидролизуют концентрированной кислотой в соль 5-4то цитозина с последукяцим выделением целевого продукта действием аммиака на указанную соль l. Выход целевого продукта составляет 65% (в пересчете на 5-фторурацил)

Недостатками способа является многостадийность способа и недостаточно высокий выход целевого продукта.

Цель изобретения - упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта.

Это достигается предлагаемым способом получения 5-4горцитозина хлорированием

2 этолси-5-фто| -4 (ЗН) пиримидинона избытком хлорокнси фосфора в присутствии третичного основания в органическом растворителе в 2-ЭТОКСИ-4-хлор-5- фторпиримидин, аминированием последнего аммиахом в растворителе и гидролизом получаемого 2-этокси-4-амино-.5-4то1тиримидина концентрированной соляной кислотой в соль 5-4торцитозина, из которой целевой продукт выделяют действием аммиака.

Отличительными признаками способа я&ляется хлорирование исходного 2- токси-5- -фтор-4 (ЗН) -лиримидинона, аминярование последнего в 2-этокси-4-амино-.5-ч))торпири- мидин и гидролиз последнего.

Предлагаемый способ позволяет сократить количество стадий до трех, повысить выход целевого продукта до 80%,

2-Этокси-4-хлор-5-фторпиримидин получают хлорированием 2-этокси-4 (ЗН)-пири мидинона избытком хлорокиси фосфора в присутствии третичного амина, предпочительно диметиланилина, в инертном органическом растворителе, таком как толуол, бензол гексан, трихлорэтилен, хлористый мети Предпочтителен 50%-ный избыток хлорокнси фосфора и аиметила1«шнна по отношению к стехиометрическим. Реакцию проводят нрн температуре от комнатной До темпврату1Нз1 кипения реакционной смеси, предпочительно при 50-1ОО С, при необходамости нрн по вышенном давлении. 2-Этокси 4-хлор-5-фторпиримйДнн trp& вращают в 2-этокси-4-амино 5 4торпнр№мидин действием аммиака как газообразного так и водного, в присутствии растворители, такого как спирт, толуол, вода, шш смесяк этих растворителях. Реакпнго можно проводить при комнатной или повышенной телйпэратуре, в соответствукяцем случае при ПОБЬЬ шетшом давлении. Предпочтительная температура 20-. и иэбь точнов давявние в 1-2 ати. Гидролиз 2-этокси-4-амино-5- торпнри- мидина в соль 5- торцитозина проводят в присутствии сильных неорганических кислот таких как бромистоводородная, соляная, йо дистоводородная, серная, фосфорная или хлор ная, .предпочтительно, в присутствии конаен- трированной соляной кислоты. В качестве растворителей на этой стадии могут быть использованы вода, спирты или их смесн, предпочтительно, в водном растворе. цию можно проводить при тe mepaтypв от комнатной до TeNmepaTypbi кипения реакциом ной смеси и в соответствующем случае при повышенном давлении. Прешючтйтельная температура - близкая к температуре киюния концентрированной водной соляной кислоты, например 8О-11О С. Процесс проводят с использованием избытка кислоть,2,5-З-кра ного кодачества (по весу). Полу-шниую соль известным способом переводят в свободное основание, в соответствукшзем случа с предыдущим выделением из раствора псжредством аммиака, Пример. В колбу для супьфатирования (1,5 л), снабженную мешалкой, Tej. мометром, обратным холодильником, хлоркалышевой трубкой и помешенную в масляную баню с термостатом, к 154 г 2 эток- си-5-фтор-4 (ЗН)-пиримидинона прибавляют 18О мл диметиланипина и 475 мл толуола затем добавляют по каплям при перемешива НИИ 130 :мл фосфороксихлорида и содержимое колбы нагревают до 1О5 С (в бане), через 15 мин температура достигает 98 С и реакционный раствор становится прозрачным. При этой температуре перемеши ют в течение 2 ч. После охлаждения до 25 С раствор прибавляют по каплям в течение 10 мин при охлаждении охладительной см&сью (сухой ле№-ацетон) с перемешиванием при 28-35°С к 1100 мл воды. После этог перемешивают еще в течение 45 мин при ТОЙ температуре, переносят в делительную орошсу емкостью 3 л, нижнюю водную фазу гдадяют и экстрагируют дважды, применяя О 4 ОС мл толуола. Объединенные органиеские фазы упаривают в вакууме. Остаток eperOHfflor в высоком вакууме (0,3-1 торр) ра теьтвратуре бани 80-95 С и при температуре паров С. Получают 162,7 г 2-этохси-4-хлор-5 тораирнмиднн в виде бесцветного дис- тадлята; г.кнп. 173°С;я 1.498. Полученный продукт растворяют в смеси 80О мл спирта и 48 мл воды, переносят в автоклав и откачивают при давлении до ISO торр. Затем в автоклав перекачивают вмш1ак из баллона, пока давление не составит 5 ати. Температура сначала повышается До С, затем ее понижают охлажйением до 23 С. Перемешивают в течение 15ч при 23 С и 4,5 ати, затем реакцио.. ную смесь охлаждают и избыточное давлевае осторожно сбрасывают. Реакционную смесь нагревают до 20 С и упаривают в вакууме при температуре бани 50-60°С досуха. К остатку прибавляют 4 ОС мл воды и еще раз досуха. Твердый беаый остаток взмучквают в ЗОО млводы, суспензию охлаждают до 20 с, фильтруют и промывают- водой. Остаток на фильтре перемешивают с 15О мя шлсококипяшего йетролейного эфира и еще раз отфильтровывают. Получают 136,2 г 2-этокси.-4-амино-5-фторпиримидина (91,4%); т.пл. 113°С. В колбу дла сульфатарования емкостью 1,5 л, снабженную мешалкой, термометром, обраттшм хододнльншсом и масляной баней с Термостатом, к 136,2 г 2-этокси-4-амино 5-фторпаримидина прибавляют ЗОО мл ктэдентрарованной соляной кислоты. Смесь нагревают до 90-95 С в течение 20 мин м перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. После этого прозрачный, слегка желтоватый раствор упаривают в вакууме досуха. Остаток р астворнют в 55О мл воды и нагревают до 45 С. Пра 4О-45°С прибавляют в течение ЗО мин раствор 1ОО мл аммиака в 1ОО мл воды до рН 8,5. В течение 1 ч охлаждают до , о-гсасывают на путче, перемешивают с 10О мл воды с температурой в 2 С и опять отсасывают. После сушки получают 1ОЗ,1 г сырого 5Ц)тораитозина (выход 92,1%). Сырой продукт очищают следующим образом, 1ОЗ,1 г 5-фторцитозина растворяют в 825 мл воды с температурой 9О-95°С. К этому слегка цутному раствору прибавляют 1 г диатомовой земли и смесь после хорошего перемешивания фильтруют в