Способ получения производных 6-фтортимина Советский патент 1976 года по МПК C07D239/54 

1

Изобретение относится к усовершействованному способу получения производных 6фтортимина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения 6-фтортимина, заключающийся в том, что на первой стадии осупдествляют взаимодействие 2,4,6-трифтор5-метилпиримидина с бензилатом натрия в безводном толуоле с получением 2,4-дибензилокси-5-метил-6-фторпиримидина, а на второй стадии проводят каталитическое гидрирование промежуточного продукта в метаноле в присутствии Pd/C. Выход 6-фтортимина в расчете на исходный трифторпиримидин составляет 59% (63 и 95% на каждой стадии).

Недостатками известного способа являются низкий выход продукта (приведенный выход б-фтортимина относится к некристаллизованным продуктам), а также побочное образование на первой стадии алкоксилирования 2фтор-4,6-дибензилокси-5 - метилпиримидина и 2,4,6-трибензилокси-5-метилпиримидина, трудноотделимых перекристаллизацией. Кроме того, снятие бензильных групп сопровождается побочными процессами гидрирования кратной связи С С-кольца и восстановительным элиминированием атома фтора. В силу этих причин выход чистого 6-фтортимина по известному способу не превышает 40% в расчете на исходный 2,4,6-трнфтор-5-метилпйримидин.

С целью устранения указанных недостатков, упрощения процесса и повышения выхода продукта по предлагаемому способу получают производные 6-фтормитина обш,ей форму лы (I)

OR

СНз

Л Л

ЕО N F

где R - атом водорода, щелочной, щелочноземельный металл, катион аммония, этаноламина, хлорэтиламина,этиленимина;

обрабатывая 2,4,6-трифтор-5-метилпиримидин водной щелочью при молярном соотношении реагентов 1 : 2,5-3 при 70-100°С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде последовательным подкислением раствора до рН 2-3 и вымораживанием или выделением целевого продукта в виде соли. Предпочтительно использовать в качестве щелочи гидроокись щелочного металла.

Способ позволяет повысить выход целевых продуктов до 64-88%, кроме того, он- одностадиен.

Получение солей 6-фтортимина общей формулы (I) осуществляют либо непосредственным гидролизом 2,4,6-трифторпиримидина в присутствии щелочей, либо взаимодействием стехиометрических количеств 6-фтортимина и оснований органического и неорганического происхождения в подходящем растворителе.

Пример 1. Калиевая соль 6-фтортимина.

К раствору 10,6 г (0,019 г-моль) КОН в 45 мл воды при интенсивном перемешивании в течение 10-15 мин прикапывают 7,2 г (0,005 гмоль) 2,4,6-трифтор-5 - метилпиримидина. Температура реакционной массы поднимается до 60°С. Смесь перемешивают 50 мин при 80-85°С, охлаждают до - 10°С и оставляют при этой температуре на 3 час. Кристаллический продукт отфильтровывают, промывают небольшим количеством ледяной воды, спиртом, эфиром и сушат в вакууме ( 1 мм) при 100°С. Получают 6,2 г (71%) монокалиевой соли б-фтортимина в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 300°С (из метанола).

Найдено, %: С 32,93; Н 2,81; F 10,40; N 15,19.

CsHiFKNzOa

Вычислено, %; С 32,82; Н 2,75; F 10,37; N 15,32.

УФ-спектр. В метаноле: Хмако 275 нм (Ige 3,80); Ямин 243 нм (Igs 3,23);

в 0,1 М КОН: 1макс 273 нм (Ige 3,78), Лмш 243 нм (Ige 3,25).

ИК-спектр (cM-i): 3500, 3100, 2950, 2750, 1650; 1500, 1400, 1380, 1350, 1330, 1250, 1195, ИЗО, 1120, 1050, 1030, 1000, 950, 900, 845, 780, 770, 750, 730, 690, 640, 480, 420 (суспензии в перфторвазелиновом и вазелиновом маслах).

Аналогично получают натриевую соль 6фтортимина.

П р имер 2. 6-Фтортимин.

Проводят синтез калиевой или натриевой соли 6-фтортимина по методике, описанной в примере 1, но по окончании реакции горячую реакционную массу не охлаждают, а быстро подкисляют концентрированной НС1 до рН 2-2,5 (не ниже) и во избежание гидролиза до 5-метилбарбитуровой кислоты быстро охлаждают до (-10-(-15)°С и выдерживают при этой температуре 3-4 час. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре небольшим количеством ледяной воды, спиртом, эфиром и сушат в вакууме над PgOs. Получают 4,6 г (64%) 6-фтортимина в виде бесцветных кристаллов, т. разлож. 210-215°С (из метанола); лит. данные 210°С.

Пробу для анализа высушивают в вакууме при 100°С над РгОз.

Найдено, %: С 41,81; Н 3,54; F 13,81; N 19,31.

CsHsFNaOs

Вычислено, %: С 41,67; Н 3,49; F 13,19; N 19,44.

Полученный 6-фтортимин хроматографически однороден. R/ 0,25 (Силуфол UV 254,

хлороформ - этилацетат - метанОЛ 4:2: 1), 0,67 (ватман № 1, пропанол - вода 7:3), 0,75 (ватман ЛЬ 1, бутанол-уксусная кислота - вода 5:2:3).

УФ-спектр. В воде: Хмакс 258 нм (Ige 4,00), Лмин 228 нм (Ige 3,60);

в 0,1М КОН: Хмакс 273 нм (Ige 4,23), Амин 241 нм (Ige 3,61); в 0,1 М НС1: Лмакс 255 нм (Ige 4,08), КМИН

228 нм (Ige 3,62).

ИК-спектр (см-1): 3060, 2940, 2790, 2780, 1680, 1630, 1600, 1520, 1480, 1440, 1420, 1380, 1360, 1300, 1290, 1250, 1230, 1190, 1155, 1135,

1090, 1040, 950, 900, 830, 780, 770, 760, 720, 695, 685, 550, 470 (суспензии в перфторвазелиновом и вазелиновом маслах).

ЯМР-i F (внутренний стандарт CeFe) : : С -F-92,3 М. д. (синглет).

Водный .маточный раствор после кристаллизации 6-фтортимина из реакционной массы выпаривают в вакууме при 0°С досуха. Бесцветный остаток обрабатывают кипящим абсолютным метанолом, нерастворившийся осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме до 50-60 мл, горячий раствор фильтруют и фильтрат нейтрализуют 1М раствором метилата натрия. После охлаждения бесцветные кристаллы калиевой соли 6-фтортимина

отфильтровывают, промывают эфиром и сушат в вакууме. Получают дополнительно 0,5- 0,7 г (6-8%) монокалиевой соли 6-фтортимина. Превращение калиевой соли в 6-фтортимип осуществляют подкислением ее водного

или спиртового раствора (или суспензии в воде или в спирте) водной или спиртовой НС1 до рН 2-2,5 с последующим вымораживанием 6-фтортимина, как описано выше.

Пример 3. Моноэтаноламинная соль 6фтортимина.

При нагревании растворяют 0,5 г (0,0035 гмоль) 6-фтортимина в 25 мл абсолютного метанола и затем к раствору при 20-25°С прибавляют 0,25 г (0,004 г моль) моноэтаноламина в 10 мл метанола. Смесь перемешивают 20 мин, упаривают в вакууме досуха, остаток суспендируют в 30 мл безводного эфира, осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат в вакууме над PaOg.

Получают 0,6 г (88%) моноэтаноламинной соли 6-фтортимина в виде бесцветных кристаллов, т. разлож. 225-230°С (из метанола).

Найдено, %: С 40,79; Н 6,03; F 9,08; N 20,03.

CsHsFHsOs CsHrNO

Вычислено, %: С 40,93; Н 5,91; F 9,20; N 20,11.

УФ-спектр. В метаноле: 1макс 275 нм (Ige 4,26); в воде: .„акс 273 нм (Ige 4,24).

ИК-спектр (см-1): 3500,3150,3060, 2900, 2780, 2650, 1640, 1520, 1490, 1370, 1330, 1250, 1185, ИЗО, 1050,1020, 990, 960, 910, 850, 780, 740, 700, 540, 510, 420 (в перфторвазелиновом и вазелиновом маслах).

Формула изобретения

1. Способ получения производных б-фтортимина общей формулы (I)

Cli

й

X

..Л

М

где R - атом водорода, щелочной или щелочноземельный металл, катион аммония, этаноламина, хлорэтиламина, этиленимина; с использованием 2,4,6-трифтор-5-метилпиримидина, отличающийся тем, что, с целью

упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, 2,4,6-трифтор-5-метилпиримидин обрабатывают водной щелочью при молярном соотнощении реагентов 1 : 2,5-3 при 70-100°С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде последовательным подкислением до рН 2-3 и вымораживанием или выделением целевого продукта в виде соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве щелочи используют гидроокись щелочного металла.

Источники информацни, принятые во внимание при экспертизе:

1. Etzold S., Barwolft D. Synthes und Reaktivitat von 6-Fluorthymin. - J. pract. Chem., 313, 602, 1971 (прототип).