римидин обрабатывают аммиаком в воде или органическом растворителе, или в смеси воды с органическим растворителем в присутствии акцептора хлористого водорода при 100150°С, или, когда два заместителя из числа X} , Х., Х, являются незамещенными аминогруппами, 2,4,6-трихлор-5-алктиопиримидин подвергают аммонолизу в воде или органическом растворителе, или в смеси врды и ор ганического растворителя в присутствии акцептора хлористого водорода при 100-150С. В качестве органического растворителя могут быть использованы толу ол, метанол, алифатические кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, диэтнлкетон, диметилформамид или избыток амина общей,формулы HNR R В качестве акцептора хлористого водорода могут быть использованы гидроокиси, или карбонаты щелочных металлов, аммиак или избыток амина формулы ,. Соединения формулы I угнетают ро большохх) количества сорных растений принадлежащих к классу монокотиледонов или дикотиледонов и активны у в дозах 150-2500 г/га. Однако эти дозы не влияют на рост и развитие культурных растений, таких как пшен ца, ячмень, рис, кукуруза. Пример I. 4-Амино-5-метилтио-6-хлор-2-этиламинопиримидин. 1. В реактор емкостью 250 мл с м шалкой вводят 45,8 г 2,4,6-трихлор-5-метилтиопиримидина, ISO г метилэтилкетона и 130 г воды. В эту смес выдерживаемую при , добавляют в течение 30 мин 9,44 г этиламина в виде 32j5%-Horo водного раствора. Выдерживают при перемеишвании 1 ч 30 мин при . Затем добавляют 8,08 г 30%-ного водного раствора соды. Выдерживают смесь в течение 4 ч при и ночь в холодильнике при . Образующийся осадок отделяют фильтрованием, промывают 16 мл метилэтилкетона и два1жды перекристаллизовывают из 180 мл этанола. Получают 10,5 г 4,6-дихлор-5-метил тиcr-2-этш aминoпиpимидинa с т.пл. (идентифицирован по спектрам ИК и ЯМР). Фильтрат выпаривают, получают 36,5 г смеси 4,6-дихлор-5-метилтио-2-этиламинопиримидина и 2,6-ди хлор-5-метилтио-4-этиламинопиримид 4 на с т.пл. 7ЬС (идентифицирована по спектрам ПК и ЯМР)о It . В автоклав емкостью 500 мл вводят 7,5 г полученного на 1-м этапе 4,6-дихлор-5-метилтио-2-этиламинопиримидина, 110 мл метанола и 11 г аммиака. Смесь нагревают при ПОс в течение 2 ч и затем охлаждают. Полученный раствор концентрируют в вакууме и промывают остаток водой. Получают 8,2 г 4-амино-5-метилтио-6-хлор-2-этиламинопиримидина с т.пл. (идентифицирован по спектрам ИК и ЯМР). Пример 2. Смесь трех изомеров: 4-амино-5-метилтио-6-клор-2-эт1шаминопиримидина, 2-амино-5-метилтио-6-хлор-4-этиламинопирими-дина и 6-амино-5-метилтио-2-хлор-4-этиламинопиримидина. В автоклав емкостью 500 мл вводят 2,5 г 4,6-дихлор-5-метилтио-2-этиламинопиримидина, 9 г смеси 4,6-дихлор-5-метилтио-2-этиламинопиримидина и 2,6-диxлop-5-мeтилтиo-4-этилaминoшIpимидинa , полученной в.примере 1, 165 г метанола и 16 г аммиака. Смесь нагревают в течение 2 ч при , затем охлаждают. Концентрируют полученный раствор в вакууме и промывают остаток водой. Получают 8,2 г смеси с т.пл. . Анализ смеси методом газовой хроматографии и масс-спектрометрии показывает, что она содержит 56,6% 2-амино-5-метш1тио-6-хлор-4-этиламинопиримидина, 37,8% 4-амино-5-метш1тио-6-хлор-2-этиламинопиримидина и 5,6% 6-амино-5-метилтио-2-хлор-4-этиламинопиримидина. Пример 3. Смесь трех изомеров: 2-амино-4-изопропиламино-5-метилтио-6-хлорпиримидина, 4-амино-2-изопропиламино-5-метилтио-6-хлорпиримидина и 6-амино-4-изопропиламино-5-метилтио-2-хлорпиримидина. 1. Проводят аналогично примеру 1, но этиламин заменяют 11,8 г изопропиламина. Выпаривают в вакууме реакционную смесь, промывают остаток водой и сушат в вакууме, получают 51,4 г тестообразной смеси 4,6-дихлор-2-изопропиламино-5-метилтиопиримидина и 2,6-дихлор-4-изопропиламиНо-5-метил тиопиримидина. II .В автоклав емкостью 500 мл вводят 12,5 г. смеси, полученной на 1-м этапе, 250 г метанола и 25 г аммиака. Через 2 ч нагревания ппи
концентрируют в вакууме полученный раствор и промывают остаток водой. Получают 12,1 г тестообразного продукта, который является смесью, согласно газовой хроматографии и масс-спектрометрии, 55,1% амино-2-хлор-6-изопропиламино-4-метилтио-5-пиримидина, 39 ,,4% амино-4-хлор-6-изопропиламино-2-метилтио-5-пиримидина и 5,5% изопропиламино-4-амино-6-хлор-2-метилтио-5-пиримидина.
Пример 4. Смесь трех изомеров: 2-амино-4-метиламино-5-метилтио-6-хлорпиримидин, 4-амино-5-метилтио-2-метиламино-6-хлорпиримидини 6-амино-4-метиламино-5-метилтио-2-хлорпиримидин.
1. Проводят аналогично примеру , но вместо этиламина применяют 6,2 г метиламина концентрацией 30,7% (в воде), После реакции получают фильтрованием 13 г осадка, состоящего из 4,6-дихлор-2-метиламино-5-метилтиопиримидина с т.пл. 142с.
После концентрации в вакууме фильтрата и промывки остатка водой получают 33,4 г продукта с т.пл. , который, как показывают спектры ИК и ЯМР, является смесью 4,6-дихлор-2-метш1амино-5-метилтиопиримидинаи 2,6-дихлор -4-метиламино-5-метилтиопиримидина.
II . В автоклав емкостью 500 мл вводят 8 г 4,6-дихлор-2-метиламино-5-метилтиопиримидина, 20,6 г смеси изомеров, полученных на первом этапе 50 г аммиака и 350 г метанола. После нагревания в течение 2 ч при концентрируют в вакууме полученный раствор и промывают остаток водой. Получают 20,6 г смеси с т.пл. . Как показывают газовая хроматография и масс-спектрометрия, смесь содержит 50,3% 2-амино-4-метипамино-5-метилтио-6-хлорпиримидина, 48,3% 4-амино-2-метиламино-5-метилтио-6-хлорпиримидина и 1,4% 6-амино-4-метилзмино-5-метилтио-2-хлорпиримидина.
Пример 5. Смесь 2-амино-5-метилтио-6-хлор-4-этиламинопиримидина и 6-амино-5-метилтио-2-хлор-4-этиламинопиримидина.
I. Проводят по методике примера I но используют 18 г 32,5%-ного раствора этиламина в воде, 91,8 г 2,4,6-трихлор-5-метилтиопиримидина, 300 г
метилэтилкетона, 260 г воды и 16,2.г соды.
По окончании реакции фильтрованием собирают 25,5 г 4,6-дихлрр 5-метилтио-2-этиламинопиримидина.
Фильтрат концентрируют в вакууме и полученный остаток растворяют в 280 мл концентрированной соляной кислоты. В полученный раствор добавляют II2 мл воды. Фильтрацией получают 11,5 г смеси 4,6-дихлор-5-метилтио-2-этиламинопиримидина и 2,6-дихлор-5-метилтиo-4-этилaминoпиpимидинaJ, К фильтрату добавляют 2 л воды. Снова фильтруют и получают 36 г 2,6-дихлор-5-метилтио-4-этиламинопиримидина с т.пл. .
И . В автоклав емкостью 500 мл загружшот 18 г 2,6-дихлор-5-метклтно-4-этш1аминопиримидина, 220 мл метанола и 40 г аммиака. Через 2 ч нагревания при 130с раствор упаривают в вакууме. Перекристаллизацией, остатка из водного этанола получают 10,8 г смеси с т.пл. , содержащей по данньм газовой хроматографии и массспектрометрии 94,4% 2-амино-5-метилтио-6-хлор-4-этиламинопиримидина и 5,6% 6-амино-5-метилтио-2-хлор-6-этиламинопиримидина.
Пример 6. 2,4-Дианино-6-хлор-5-этилтиопиримидин.
Нагревают при в течение 5 ч 30 мин смесь из 24,6 г барбитуровой кислоты, 20 г диэтилсульфоксида, 75мл ледяной уксусной кислоты и 28 мл уксусного ангидрида. Охлаждают и при охлаждении добавляют 175 мл воды. Образующийся осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат в вакууме, Получают 21,7 г диэтш1сульфоний-5-барбитурата.;;
К21,7 г диэтилсульфоний-5-барбитурата добавляют 84,4 г фосфороксихлорида, 5 мл диметиланилина и полученную смесь кипятят в течение 20 ч. После охлаждения до 60°С реакционную смесь выливают на лед и перемешивают в течение 1 ч, фильтруют осадок, сушат и перекристаллизовывают из гексана. Получают 10 г 2,4,6-трихлор-5-этилгаопиримидина с т.пл. 62-64 С.
В автоклав емкостью 500 мл загружают 10 г 2,4,6-трихлор-5-этилтиопиримидина, 17 г аммиака и 100 г метанола и нагревают 2 ч при 100 С. Образующийся осадок фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме. Получают 5,6 г продукта с т.пл. 182 и состоящего в основном из 2,4-диамино-6-хлор-5-этилтио1шримидина. Пример 7. 5-Вутилтио-2,4-диамино-6-клорпиримидин. В автоклавеемкостью 500 мл нагревают при 100С в течение 2 ч 120 г метанола, 20 г аммиака и 17 г 2,4,6-триклор-5-бутилтиопиримидина. После охлаждения полученный раствор концентрируют в вакууме. Полученный остаток промывают водой, перекристаллизовывают из пропанола. Получают 7 г вьшеназванного продукта с т.пл. 129°С. 5-БутилтиЬ 2,4,6-триклорпиримиди используемый в качестве исходного продукта, получают по технологии примера 6, заменяя дизтилсульфоксид дибутилсульфоксидом. Пример 8, Смесь 2,4-диаМи -5-метилтио-6-хлорпиримидина (изомер А) и 4,6-диамино-5-метилтио-2-эшорпиримидина (изомер В), В автоклав емкостью 5 :л загружают 2,6 л метанола, 250 г аммиака и 250 г 5-метилтио-2,4,6-трихлорпиримидина. Нагревают при 100°С в течение 2 ч и концентрируют в вакууме полученный раствор. Добавляют эфир к полученному остатку. Отделяют нерастворимую в эфире часть, про мывают водой и сушат. Получают 153,7 г смеси изомеров А и В с т.пл. , в которой изомер А преобладает. Пример 9. 4тАмино-2-диэтил амино-5-метилтио 6-хлорпиримидин. В колбе емкостью 500 мл кипятят в течение 3ч 100 г толуола, 23 г 5-метилтио-2j4,6-трихлорпиримидина и 10,1 г триэтиламина. После концентрации в вакууме полученного раствора получают остаток, который по мещают в автоклав емкостью 500 мл с 350 мл метанола и 50 г аммиака. Нагревают 2 ч при и новьй раствор концентрируют в вакууме Полученный остаток промывают водой и перекристаллизовывают из водного спирта. Получают 17,5 г 4-амино-2-диэтиламино-5-метилтио-6-хлорпиримидина с т.пл. . Пример 10. 4-Амино-2-метил амино-5-метилтио-6-хлорпиримидин. Соединение получают по методике примера 1, но на первом этапе этиламин заменяют метиламином. Т.пл. 205 С. Структура соединения как и нижеследую1Ц11х, подтверждена данными ИК- и ЯМР-спектроскопии. Пример II. Смесь 2-амино-4-метиламино-5-метилтио-6-хлорпиримидина и 6-амино-4-метш1амино-5-метилтио-2-хлорпиримидина. Смесь получают по методике примера 5, заменяя на первом этапе этиламин метиламином. Т.пл. 139° С. Пример 12. 4-Амино-5-метилтио-2-пиперидино-6-хлорпиримидин. Соединение получают по методике примера 1, заменяя на первом этапе этиламин пиперидином. Т.пл. 128°С. Пример 13. 4-Амино-5-метш1тио-2-морфолино-6-хлорпиримидин. Соединение получгиот по методике примера 1, заменяя на первом этапе этиламин морфолином. Т.пл. . Пример 14. Получение смеси 2,4-диамино-5-метш1тио-6-хлорпиримидина и 4,6-диамино-5-метилтио-2-хлорпиримидина. В автоклав емкостью 5 л вводят 1300 г 5-метилтио-2,4,6-трихлорпиримидина, 1700 мл изопропанола и 495 г аммиака. Нагревают в течение 5 ч при . После охлаждения при комнатной температуре фильтрованием собирают образовавшийся осадок, промывают 700. мл изопропанола, затем водой и сушат. Получают 1010 г смеси 2,4-диамино-5-метилтио-6-хлорпиримидина (изомер А) и 4,6-диамино-5-метилтио-2-хлорпиримидин (изомер в), что соответствует выходу 93,6% по отношению к исходному 5-метилтио-2,4,6-трихлорпиримидину. Смесь имеет т.пл. . Тонкослойная хроматография на силикагеле (хлороформ : метанол 90:10), хроматография в газовой фазе, масс-спектромётрия, ИК- и С Я11Р-спектроскопии показывают, что она содержит 89% изомера Аи 11% изомера В. Пример 1-5. Получение 2,4-диамино-5-метилтио-6-хлорпиримидина (изомер А) . ГО г смеси примера 4 растворяют в 85 мл концентрированной соляной кислоты. К полученному раствору постепенно добавляют 55 мл воды. 06разовавишйся осадок фильтруют, промывают водой и сущат. Таким образом получают 2,9 г продукта, состоящего в основном из изомера А.
Пример 16. Получение смеси 2,4-диамино-5-метилтио-6-хлорпиримидина (изомер А) и 4,6-диамино-5-метилтио-2-хлорпиримидина (изомер И), состоящей в основном из изомера В.
I. В 500 мл воды, содержащей 1,2 г поверхностно-активного неионного вещества, являющегося сополимером окиси этилена и окиси пропилена, диспергируют перемешиванием 46 г 5-метилтио-2,4,6-трихлорпири- мидина, предварительно тонко измельченного. Затем в течение 10 мин вводят 170 г 20%-ного водного раствора аммиака при поддерживаемой температуре . Оставляют на ночь при комнатной температуре, затем фильтруют осадок и промьшают водой. Получают 42 г продукта, который является смесью двух изомеров-2-амино-4,6-дихлор-5-метилтиопиримидина и 4-амино-2,6-дихлор-5-метилтиопиримидина
II . 40 г полученной на этапе 1 смеси растворяют в 700 мл концентри рованной соляной кислоты. К раствору добавляют 200 мл воды. Образуется осадок а , который отделяют фильтрованием. К фильтрату добавляют 120 мл воды. Снова образуется осадок 6, который отделяют фильтрованием. Добавляют к фильтрату 260 мл воды, затем раствор 0,1 и. гидроокиси натрия. Образуется осадок с , который отделяют фильтрованием.
Осадок а (вес 6 г) состоит в основном из 2-амино-4,6-дихлор-5-метилтиопиримидина. Осадок с (вес 17,2 г) состоит из 4-амино-2,6-дихлор-6-метилтиопиримидина.
II . В автоклав вводят 16,5 г осадка с , полученного на втором этапе у 150 мл изопропанола и 17 г аммиака, затем нагревают при в течение 3 ч 15 мин. После охлаждения фильтруют образовавшийся осадок. Получают 11,3 г продукта, который является смесью изомеров.А и Содержание изомера Б в смеси состав ляет 20%.
Пример 17. Получение 2,4-диамино-5-метилтио-6-хлорпиримидина (изомер А) и 4,6-диамино-5-метилтио-2-хлорпиримидина (изомер в) в чистом виде.
Изомеры А и В отделяют жидкой препаративной хроматографией из смеси, полученной на третьем этапе примера 16.
Смесь выливаютв хлороформ, содержащий 2,5% этанола, и раствор помещают в верхнюю часть колонки длиной 25 см и внутренним диаметром 22 мм, наполненной силикагелем с гранулами в 5 мкм, известным под названием ЛИХРОСОРБ Si 60 (торговый продукт Мерк). Элюируют хлороформом, содержащим 2,3% этанола. Фрации собирают при помоеи коллектора фракций и выпаривают. Получают 2,1 г 2,4-диамино-5-метилтио-6-хлорпиримидина с Т.Ш1. и 0,9 г 4,6-диамино-5-метилтио-2-хлорпи1Л мидина с Т.Ш1. 270С.
Формула изобретения
Способ получения производных 2-амино- или 4-амино-5-алктиопиримидинов общей формулы 1
SRi
Xt If
4
где R, - алкил с 1-4 атомами углерода, один.из заместителей из числа Х, Хз., Xj является хлором, другой незамещенной аминогруппой, третий - группой - , где R j и R - независимо друг от друга могут быть водородом, алкилом с 1-3 атомами углерода или вместе с общим атомом азота образуют пиперидин или морфо- ЛИН, отличающийся тем, что 2,4,6-трихлор-5-алктиопирнмидин общей формутш II
J
Cl
где RI имеет вышеуказанные значения конденсируют с амином общей формулы HNRjiRj, где Kj, и Rj имеют вышеуказаные значения, в воде или органическом растворителе или в смеси воды и органического растворителя в при сутствии акцептора хлористого водорода при О-150 с, полученный 4,6или 2,6-дихлор-5-алктнопиримидин
И 9026642
обрабатывают аммиаком в веде илиорганическом растворителе, или в смеорганическом растворителе, или в сма-си воды и органического растворителя
си воды и органического растворителяв присутствии акцептора хлористого
в присутствии акцептора хлористоговодорода при 00-150 с.
водорода при 100-150 С, или, когдаj
два заместителя из числа Х, Xj, XjИсточники информации,
являются незамещенными аминогрупца-принятые во внимание при экспертизе
ми, 2,4,6-трихлор-5-алктиопиримидин1. Бюлер К. Пирсон Д.Органические
подвергают аммонолизу в воде илисинтезы. М., Мир, 1973, с. 388.
