Способ получения 5-фторцитозина Советский патент 1993 года по МПК C07D239/52 

Изобретение относится к способу получения 5-фторцитоэина, применяющегося в лечебной практике в качестве противовирусного, противоопухолевого и бактерицидного средства.

Целью изобретения является упрощение технологии, увеличении выхода и улучшении экологии получения 5-фторцитозина, а также снижение себестоимости целевого продукта.

Поставленная цель достигается путем изменения условий проведения процесса.

HN

i-VF С

°v

гNH.

V .Л

С1

„.А, + pocis + HCt

С1 N

МНцОН

и N

н

ov

н

Сущность способа получения 5-фторцитоэина заключается в том, что хлорирование 5-фторурацила проводят сплавлением с лятихлористым фосфором в присутствии хло- рокиси фосфора в мольном соотношении 5- фторурацил-пятихлористый фосфор - 1-2,25-2,5 и температуре 105-110°С с отгонкой образующейся хлорокиси фосфора при атмосферном давлении, перегонке под вакуумном продукта хлорирования 2,4-дих- лор-5-фторпиримидина и аминированием избытком 25%-ного водного аммиака при . Выпавший 2-хлор-4-амино-5-фтор- пиримидин фильтруют, промывают водой и гидролизуют в слабой 5-10% соляной кислоте при температуре 94-100°С с модулем М 2,5-2,3 по соляной кислоте (разбавленную кислоту получают абсорбцией хлористого водорода, выделяющегося на стадии хлорирования 5-фторурацила).

После охлаждения реакционной массы до 0-5°С количественно выпадает гидрохлорид 5-фторцитозина. который фильтруют и сушат. Перевод соли в свободное основание осуществляется аналогично прототипу.

Отгонка хлорокиси фосфора в момент образования через эффективную колонку позволяет значительно уменьшить время реакции хлорирования по сравнению с посл

с

следовательными хлорированием и отгонкой в прототипе.

Вакуумная отгонка 2,4-дихлор-5-фтор- пиримидина позволяет получить технически чистый продукт, Поскольку это низкоплавкий продукт (т.пл. - 36°С), то его легко можно транспортировать и дозировать в виде расплава, не прибегая к предварительному растворению в бутаноле.

Проведение гидролиза ь разбавленной 5-10%-ной соляной кислоте при уменьшенном модуле М 2,5-2,3 позволяет избежать операций нейтрализации и добавления ок- салата, так как при таком модуле гидрохлорид 5-фторцитозина количественно выпадает при охлаждении до 0-5°С. Уменьшается количество отходов солей и сточных вод.

Способ поясняется примером конкретного выполнения.

В эмалированный аппарат с мешалкой и обратным холодильником помещают 1300 г (10 моль) 5-фторурацила, 5212 г (25,0 моль) пятихлористого фосфора и 500 мл хло- рокиси фосфора. Смесь нагревают при перемешивании до 105-110°С. После того, как хлорирование началось, о чем судят по интенсивному выделению хлористого водорода, начинают отгонку хлорокиси фосфора через эффективную колонку до момента полного прекращения выделения хлористого водорода (30-60 мин). Далее систему ва- куумируют и отгоняют в охлаждаемый приемник - 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (т.кип. 79-100°С при 0,7-1,6 КПа) вместе с незначительными остатками хлорокиси фосфора (%). Получают 1620 г дистиллята (91 %) 2,4 дихлор-5-фторпиримидинэ и 1780 г хлорокиси фосфора.

К полученному дистилляту добавляют 7650 мл 25%-ного аммиака и нагревают смесь до 60°С и выдерживают 3 ч. После выдержки смесь охлаждают до 0-5°С, выпавший осадок 2-хлор-4-амино-5-фторпири- мидина фильтруют, промывают 1800 мл воды и 1800мл 50% этанола. Сушат на фильтре. Выход 1456 г (100%).

Полученный 2-хлор-2-амино-5-фторпи- римидин кипятят с 2105 мл 5%-ной соляной кислоты при 96-100°С в течение 3 ч. Массу охлаждаем до 0-5°С, выпавший осадок отфильтровывают, мокрым растворяют в 5825 мл воды, добавляют 50 г активированного угля БАУ и кипятят 10 мин.

Уголь отфильтровывают, раствор охлаждают до 0-5°С и нейтрализуют водным 25%п ным аммиаком до рН 8-8,5. Выпавший 5-фторцитозин отфильтровывают, промыва- ют водой, сушат.

Перекристаллизовывают из 4268 мл воды и 100 мл 25%-ного аммиака. Промывают 1450 мл воды и 1450.мл 50%-ного этанола, охлажденных до 0°С. Сушат в вакуум-су- шильном шкафу.

Выход 931,84 г 5-фторцитозина (76%). Способ поясняется влиянием параметров на ход процесса.

Влияние соотношения 5-фторура- цилшятихлористый фосфор на выход 2.4- дихлор-5-фторпиримидина приведен в табл.1.

Таким образом, оптимальными является соотношения:

а) пятихлористый фосфор (5-фторурацил

2,25-2,5)1,

б) модуль по 5-10% соляной кислоте М 2.5-2,3.

Влияние модуля М по 5-10%-ной соля- ной кислоте на выход гидрохлорида 5-фторцитозина приведено в табл.2.

Дня подтверждения экономической эффективности предлагаемого способа в табл.3 приводится расчет экономии затрат по сырью в расчете на 1 кг 5-фторцитозина.

Формула изобретения

Способ получения 5-фторцитозина взаимодействием 5-фторурацила и хлорида фосфора при нагревании, отгонкой хлорокиси фосфора и полученного 2,4-дихлор-5- фторпиримидина, аминированием его водным аммирком при 40-60°С и гидролизом соляной кислотой при 94-100°С с нейтрализацией полученного продукта и выделением целевого продукта фильтрацией, Отличающийся тем, что используют хлорокись фосфора в смеси с

пятихлористым фосфором и процесс ведут при молярном соотношении урацил:пятих- лористый фосфор 1:2,25-2,5 с одновременной отгонкой хло рокиси фосфора при атмосферном давлении и температуре 1051Ю°С, гидролиз ведут 5-10%-ной соляной кислотой при модуле 2,3-2,5 по соляной кислоте с выделением хлоргидрата целевого продукта охлаждением реакционной массы до 0-5°С и его нейтрализацией.

Т а б л и ц а 1

Сущность изобретения: продукт 5-фтор- цитозин, выход 76%. Реагент 1: 5-фторура- цил. Реагент 2: пятихлористый фосфор. Реагент 3: водный аммиак. Реагент 4: соляная кислота. Условия процесса:при соотношении урацил:пятихлористый фосфор при атмосферном давлении и температуре 105- 110°С. Зтабл.

Таблица 2

Таблица 3