Способ получения производных индазола или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D403/12 A01N9/22 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДАЗОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Предлагаемый способ Заключается в том, что соединение общей формулы II

H2-N-A-NK-C Y ® Л кн Яз

.

R2

I Ri

где RI, R2, Rs и А имеют заказанные выше значения, а Y означает атом кислорода или атом серы, нодвергают циклизации.

Полученные в соответствии с иредлагаемым изобретением соединения общей формулы I могут быть иереведены в их соли и наоборот.

Циклизация соединений формулы II осуществляется в инертном растворителе, целесообразно в спиртах с числом углеродных атомов от 1 до 5, например в этиловом спирте, или в воде, диметилформамиде и т. д., при температурах 20-150°С, предпочтительно 60-110°С, целесообразно в присутствии оснований, в частности в присутствии гидроперекисей щелочных или щелочноземельных металлов, например гидроперекиси натрия или гидроперекиси калия. Процесс ведут в присутствии соединений тяжелых металлов, в частности окиси ртути или ацетата свинца.

Полученные таким образом соединения формулы I могут быть выделены из реакционной смеси известным способом, в частности путем экстракции, осаждения, солеобразования и т. п., и очищены известным способом, в частности путем перекристаллизации.

Соединения общей формулы II, иснользованные в качестве исходных соединений, могут быть получены, как описано ниже.

Соединения формулы III

NH2 Из

Ш

где Ri, R2 и RS имеют указанное выше значение, подвергают взаимодействию с тиофосгеном, предпочтительно в растворе 3 п. ПС1 при комнатной температуре, и полученпое при этом 4-изотиоцианатоиндазолы подвергают реакции с соединениями формулы IV

NH, - А - NH,IV

где А имеет выщеуказанное значение, в инертном растворителе, например в хлороформе, при комнатной температуре.

Соединения формулы III, использованные в качестве исходных соединений в вышеописанном способе, известны или могут быть получены известным способом. Соединения формулы IV, использованные в качестве исходных соединений, также известны.

Полученные в соответствии с изобретением соединения формулы I представляют собой

при комнатной температуре твердые, йри известных обстоятельствах - кристаллические или маслянистые соединения, которые путем взаимодействия с подходящими органическими или неорганическими кислотами могут быть переведены в их хорошо кристаллизующиеся кислые аддитивные соли. Для этой цели в качестве неорганических кислот оказались пригодными галогенводородные кислоты, серная кислота, фосфорная кислота и т. д., а в качестве органических кислот - толуолсульфокислота, уксусная, малоновая, янтарная, яблочная, малеиновая, винная и т. д.

Пример 1. 3-Хлор-4-(2-имидазолин-2-иламино)-1Н-индазол.

2,7 г Ы-(2-иминоэтил)-Ы-(3-хлор-1П-индазолил-4)-тиомочевины прикапывают к раствору 0,7 г гидроокиси калия в 100 мл метилового

спирта, смешивают с 2,8 г ацетата свинца и полученную смесь в течение 1 час нагревают до кипения с обратным холодильником. После этого продукт отфильтровывают от черного сульфида свинца и бесцветный фильтрат упаривают. Остаток распределяется между водой и хлороформом. Органическую фазу сушат и упаривают. Путем кристаллизации остатка из изопропилового спирта получают 3-хлор-4-(2имидазолии-2-иламино)-1П - индазол, ацетат

которого имеет температуру плавления 245- 250°С.

Использованная в данном примере в качестве исходного соединения Ы-(2-иминоэтил)N- (3-хлор-1Н-индазолил-4) -тиомочевина получается, как описано ниже.

8,3 г 3-хлор-4-нитро-1П-индазола растворяют в 100 мл уксусного эфира, раствор смешивают с 2 г 5%-ного палладиевого катализатора на угле и гидрируют в гидрирующей емкости в атмосфере водорода при нормальных условиях. По истечении 2 час происходит поглощение теоретического количества водорода. Катализатор отфильтровывают и раствор упаривают. Полученный таким образом 4-амино-3-хлор-1П-индазол является достаточно чистым для дальнейшем переработки. 4,6 г этого продукта растворяют в 160 мл Зн. соляной кислоты и полученный раствор смешивают с 6 мл тиофосгена. Полученную эмульсию перемешивают в течение 15 час при комнатной темиературе. Образовавшийся при этом осадок светло-коричневого цвета отфильтровывают и хорошо промывают водой. С целью очистки к осадку прибавляют 500 мл простого

эфира. Раствор фильтруют через активированный уголь и упаривают. Остаток является достаточно чистым для дальнейшей переработки. После перекристаллизации из метилового спирта получают 3-хлор-4-изотиоциан-1П-индазол с температурой плавления 216-220°С.

Раствор 5,6 г 3-хлор-4-изотиоциан-1П-индазола в 200 мл простого эфира прибавляют по каплям в смесь 5,5 мл этилендиамина и 200 мл простого эфира в течение 1 час. Образовавшийся маслянистый продукт отделяют от раствора простого эфира и прибавляют к 300 мл метилового спирта. Раствор фильтруют через активированный уголь и упаривают до небольшого объема (15 мл). Выкристаллизованный продукт отфильтровывают и промывают уксусным эфиром, а затем простым эфиром. Таким образом получают Ы-(2-аминоэтил)-Ы-(3хлор-1Н-индазолИл-4)-тиомочевину с температурой плавления 175-178°С. При использовании соответствующих исходных соединений, а также способа, описанного в примере 1, получают соединения формулы 1, в которой А означает диметилеп, приведенные в таблипе.

Пример 18. 3-Хлор-4-(2-имидазолин-2-иламино)-1Н-индазол.

2,7 г М-(2-аминоэтил)-Ы-(3-хлор-1П-ипдазолил-4)-тиомочевины растворяют в 100 мл метилового спирта, полученный раствор смеп1ивают с 2,8 г уксуснокислого свинца и полученную смесь в течение 1 час нагревают с обратным холодильником при температуре кипепия реакционной смеси. Затем отфильтровывают имеющий черный цвет сульфид свинца и упаривают бесцветный фильтрат. Остаток распределяют между водой и хлороформом. Органическую фазу сушат и упаривают. ПоRI

пример 19 20

Н СНз При применении соответствующих исходных 20 соединений, а также описанного в примере 1 способа, получают следующие соединения фореле перекристаллизации остатка из изоиропилового спирта получают 3-хлор-4-(2-имидазолин-2 - иламино) - 1Н - индазол, уксуснокислая соль которого имеет температуру плавления 245-250°С.

При иримененип соответствующих исходных соединений и описанного в примере 1 способа, получают следующие соединения формулы I, в которой А обозначает 1-метилэтиленовую группу

СНз

(C-Lc-)

Кз Н Н

т. пл., 5С 269-271 134-139

СНз мулы I, в которой А представляет собой триметиленовую гpyппJ При применении соответствующих исходных соединений, и описанного в примере 1 способа, получают следующие соединения формулы I, в которой А обозначает 2-оксипропиленовую группу ОН I (-СН,-СН-СН). Пример 23: RiH; RgH; КзН, т. пл. 134- 139°С (паратолуолсульфонат). При применении соответствующих исходных соединений и описанного в примере 1 способа, получают следующие соединения формулы I, где А представляет собой 1-метилпропиленовую группу (-СН-СНа-СН,-). Пример 24: RiH, КгН, КзН. Кг представляет собой атом водорода, галоген, оксигруппу, или алкильную, алкокси- или алкилтиогруппу с числом углеродных атомов от 1 до 3, и RS представляет собой атом водорода, галоген, алкильную или алкоксигруппу с числом углеродных атомов соответственно от 1 до 3 или оксигруппу; А означает диметилен или триметилен в котором один атом водорода может быть замещен гидроксильной или алкильной группой с числом углеродных атомов от 1 до 3, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы II H2-N-A-NH-C Y NH Rj

Формула изобретения

производных индазола общей формулы

где RI представляет собой атом водорода или алкильную группу с числом углеродных атомов от 1 до 3;

где RI, R2, RS и А имеют указанные выше значения, а Y означает атом кислорода или

атом серы, подвергают циклизапии, в среде инертного в условиях реакции органического растворителя, например этилового спирта, в присутствии соединения тяжелого металла, с выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Р. Эльдерфилд. Гетероциклические соединения. Изд. «И. Л., т. V, 1961, с. 219.