(21)3838812/23-04
(22)OS.01.85
(31)569115; 660670
(32)09.01.84; 15.10.8А
(33)US
(46) 30.05.88. Бюл. № 20
(71)Жансен Фармасетика Н.В. (ВЕ)
(72)Франс Эдуард Жанссенс, Йозеф Лео Гисланус Торреманс,.Йоэеф Франсис Хенс, Теофилус Терезия Иоан Мария Ван Оффснверт (BE)
(53)547,812.1.07 (088.8)
(56)Патент США № 4219559, кл. 4247268, 1980.
(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Ы-(4-ПИПЕРИДИ- НРШ)-БИЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ИЖЬ ДАЗОЛАМИНА ШШ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ
(57)Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частное- ти получения N-(4-пипepидинил)-бицик- лических производных 2-имидазолина
.ИМД .общей формулы L-Алк-К-СН„СН -СН(К)-СНК-СН, где К
при этом груп MH-- NR Tr i 5
N N -li-A,A-x
па -A A|j-A2 A,- 3 может быть
а) -СН СН-СН СН-; б) -N CH-CH CH; в) г) д) -CH CH-CH N-, R Н или алкил; R 4-фторфенил; 4-тиазолил, 2-пиразинш1 2-фуранил 2-тиенил 2-или 3-пиридинил; 5-метил-2-фуранил , З-фуранил; Алк-С -С -алкандиил L-фе- замещенный окси- или C-i-Q,- -алкоксигруппойТ; 1-С4-(метилсульфо- нилимидо)-фенил ; 1,2,3,6-тетратидро- -2,6-диоксо-1-пиримидинил; 2Н-бензо- пиран-2-ОН- 3-ил; 2-метил-1Н-имидаЗОЛ-1-ИЛ или OR,Rn-3тенил, 2-оксо- -2Н-бензопиран-3-оил или группа
R -X-CH -CH CH-C C-0 (с , 2-пи- римидинил, 2-пиримидиламиноэтил; 2- -пиримидилоксиметил и Х-кислород или сера); или группа Y-C()-NH- (с R Н или CN и Y-нитрамино-; диметил- амино-, 2,2 диметоксиэтиламино- ме- тилтио, 2- 4-морфолинилЗэтил); или группа RgjC(S)NH- (с Rg-ди/С -С -ал- киламино-i ЭТОКСИ-, 1-пиперидинил, А-морфолинил) ;. или группа R NH- (с Rg ,.-алкил; циклогексил, фенил; , -алкоксифенил, 3-гидроксипропил; NHj , 2-фенилэтил) или группа (O)- -NH-n-CgH -, (с R С -С -алкил, фенил; NH-, С ,-С/,-алкиламино);. или группа, CH--NH-C(S)-n-CgH,-,
или
§
группа;Rg-C(О) NH (с Rg Н; 2-аце- тиламинофенил или 2-ацетш1этиламино- этил)5 или 4-оксо-4Н-1-бензопиран-2- -ил, или 2-оксо-2Ы-1-бензопиран-3-ил, или их кислотно-аддитивных солей, проявляющих антигистаминную и антисе- ротониновую активность, что. может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых более активных веществ указанного класса. ,Их синтез ведут алкилированием пири- динного азота с помощью соединения общей ф-лы L-Алк-Х, где L и Алк - см. вьшзе, X - водород, хлор, бром, йод, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в враде кислотно-аддитивной соли. Новые ИМД имеют лучшзто активность в сравнении с известными антигистаминными веществами с дополнительным серотонинантого- нистичес сим эффектом при практически отсутств уюп1ей токсичности. 2 табл.
сл
о о
ся
Изобретение относится к получению новых бициклических производных 2- имидазоламина, а именно N-(4 nHne- идинил)-бициклических производных 2-имидазоламина общей формулы
СН2-В1
л. 1
L,-Aik-i(;5-™:4V H
А .А g-A А - двухвалентный ради к|ал формулы ,
- СН СН - СН СН -
-N СН - СН СН -СН СН - N СН -СН СН - СН N - ;
R - водород, (С,-С;;)-алкш1; R ( - 4-фторфенил, 4-тиазолил, 2-пиразинил, 2-фуранил, 2-ти енил, 2- или 3-пиридинил, 5-метил-2-фуранш1, З-фуранил Alk - ( )-алкандиил , L . - фенил.замещенный окси- или
( ,)-алкоксигруппой 1-Г 4-(метил-сульфонилимидо)фе- нИл, 1,2,3,6-тeтpaгидpo-2,6-диoкco- il-пиpимидинил, 2Н-бензопиран-2-он- }3-ил, 2-метил-1Н-имидазол-1-ил или группа общей формулы
О - ,
г|це Rn этенил, 2-оксо-2Н-бензопиран-3-оил, rpii nna. общей формулы
Нз-х-сн.
о
40
45
X О, S;
- водород, 2-пиримидинил;
2-пирймидиламиноэтил-, 2-пи- римццилоксиметил, 2-амино- этил,. группа общей формулы
Y-G-NH п.
ОТ1/1
R,j- водород, циано;50
Y - нитрамино, диметиламино, 2,2- диметоксиэтиламино, метилтио, 2-(4-морфолинил)- -эт1-1п-метилтио-, 4-морфо- лннилэтиламино, . 5
группа общей формулы
К5 С-БН-- S
где R Ди( )-алкиламино,этокси, 1-пиперидинил, 4-морфолинил,
или группа
Rg- NH-,
где R - ( )-алкил, циклогексил, фенил, (С -С )-алкоксифенил, 3-гидроксипропил, амино, 2-фенилэтил,
или группа общей формулы
О (d),,
где (С, -q, )-алкш1, фенил, амино-,
(Ц,, -С,,) -алкиламино, и,пи группа формулы
0 5
о
5
0
5
0
снз-1ян-с- 2;
или группа общей формулы
О
I
где R g водород, 2-ацетш1аминофенил, .2 ацетилэтиламиноэтил, 4-ок- ео-4Н-1-бензопиран-2-ил, 2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил, или их кислотно-аддитивных солей,проявляющих антигистаминную и антисеро- тониновую активность.
Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых производных 2-имидазоламина, проявляющих улучшенные фармакологические свойства.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. В течение ночи .hepeмeшивaют и нагревают при 70°С смесь, содержащую 1,6 ч. (частей) , 1-хлор-2-(этенилокси)-этана, 7,3 ч. 1-(4-фторфенилметил)-К-(4-пипериди- нил )-1Н-бензимидазол-2-амина дибром- . гидрата, 3,1 ч. карбоната натрия, 0,1 ч. йодида калия и 135 ч. N,N- ,-диметилформамида. Реакционную смесь вливают в воду, продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве эшоирующего растворителя смесь хлороформа н метанола, насыщенную аммиаком (96:4 по объему). Очищенные фракции собирают, элюирз/ющий растворитель
упаривают. Остаток криста;ишзуют нэ ацетонитршта, получая 1,9 ч. (32%) N-{l-L 2-(этенилокси)этил 1-4-пиперидин ил|-1-(4-фторфенилметил)-1Н-бензи- мидазол-2-амина с т.пл. 38,5°С (сое- динение 1).
Аналогично синтезируют следующие соединения;
1-/(4-фторфенил)метил/-Н-1-/2-(4- -метоксифенил)-этил/-4-пиперидинил- -1Н-имидазо(4,5-в)пиридин-2-амин; т.пл. 186,8°С (соединение 2),
1-/ (4- фторфенил)-метил/-Ы-1-/2-(4- -метоксифенил)-этил/-4--пиперидинил- -1Н-имидазо(4,5-с)пиридин-2-амин; т.пл. 184,5°С (соединение .3) ;
3-/(4-фторфенил)-метил/-Ы-1-/2-(4- -метоксифенил)-зтил/-4-пиперидинил- -ЗН-имидазо(4,5-с)пиридин-2-амин (Е)- -2-бутендиоат (1:2); т.пл. 202, (соединение 4);
3-(2- (4-фторфенил)метил/- -1Н-бензимидазол-2-ил/-амино -1-пи- перидинил этил -2,4-(1Н, ЗН)-пирими- динднон т.пл. 245,8°С (соединение 5),
3-(2-L4- /1-(4-тиaзoлилмeтил)-1H- -бeнзимидaзoл-2-ил/-aминo -1-пипepи- динил }этил J-2H- 1-бензопиран-2-он J полуторагидрат дихлоргидрата, т.пл. 187,2°С (соединение 6);
3-| 2-С4- 3-/(2-пиридинилметш1)- -ЗН-имидазо-(4,5-Ь)пириднн-2-ил/-ами- но -1-пиперидинил этил|-2Н-1-бензо- пиран-2-он , дигидрат трихлоргидрата, т.пл. 190,6 С (соединение 7);
(2-тиенш1метил)-1Н- -бензимидазол-2-шт/-амино -1-пипе- ридиннлЗэтил}-2Н-1-бензопиран-2-он, т. пл. 167,6 С (соединение 8).
3-.(2-пиридинилметил)- -1Н-бензимидазол-2-ил/-амино -1-пи- перидинил этш1}-2Н-1-бензопиран-2-он, -дигидрат дихлоргидрата т.пл. 185, (соединение 9) J
3-{2- 4- /1-(3-пиpидинилмeтшI)- -1H-бeнзoимидaзoл-2-ШI/aминo -1-пи- пepидинил этил }-2Н-1-бензопиран-2- -он; моногидрат, т.пл. 147, (сое динение 10) i
3-{2- 4- /1-(2-тиеншшетил)- 1Н- -бензимидазол-2-ил/амино -1-пипери- динил этил -2Н-1-бензопиран-2-он} т.пл; 164,6°С (соединение 11)}
3-{2- 4- 3-/(5-метил-2-фуранил)- мётил/-ЗН-имидазо-(4,5-Ь)пиридин- -2-ил-/амино -1-пиперидинил}этил}- -2Н-1- бензопиран-2-он; . т.пл. 151,0°С ,
(З-фуранилметил)-ЗН- -рп-шдазо-(4,5-Ь)-пиридин-2-ил/-амине -1-пиперидин ил1|-2Н-1-бензопиран- -2-он; т.пл. 180,9°С.
Пример 2. В течение ночи при 70°С перемешивают смесь, содержащую 3,8 ч. 3-(2-бромэтил)-211-бензо- пиран-2-она, 7,3 ч. 1-(4-фторфенш1) метил -Ы-(4-пиперидинш1)-1Н-бензими- дазол-2-амина, дибромгидрата, 4,8 ч. карбоната натрия и 135 ч. Н,Н-диме- тилформамида. Реакционную массу выпивают воду. Продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт сутпат,фильтруют и упаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке с силика- гелем, используя в качестве элюирую- щего растворителя смесь хлороформа и метилового спирта, насыщенную аммиаком (94:4 по объемам). Очищенные фракции собирают, элюирующий растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получая 1,6ч (21,5%) (4-фторфенилме- тйл)-1Н-бензимидазол-2-ил/-акино -1- -пиперидинил}этил --2Н-1-бензопиран- -2-oHaj т.пл. 268, (соединение 12).
Аналогично получают: N-1-/2-(4-метоксифенил)этил/-4- -пиперидинил-1-/(2-пиразинил)-метил /-1Н-бензимидазол-2- амин, т.пл. 127,4 С (соединение 13),
3- 2-Г4-Х/1-(2-фуранилметил)-1Н- -бензимидазол-2-ш1/амино -1-пипери- динил -этил}-2Н-1-бензопиран-2-он, моногидрат, т.пл..133,2°С (соединение 14);
(2-фуранилметил)-ЗН- -имвдазо(4,5-Ь)пириДин-2-ил/-амино -1-пиперидинилЗ этил -2Н-1-бензопи- ран-2-он, т.пл. 171, (соединение 15) и
3-{2- 4-.3-/(4-фторфенш1)метш1/- -ЗН-имидазо(4,5-Ь)пиридин-2-ш1-ами- но -1-пиперидинил этил|-2Н-бензо- пиран-2-он; моногидрат, т.пл. 167,1 (соединение 16).
Пример :3. При в те - чение ночи перемешивают смесь, содержащую 4,7 ч. 1-(2-хлорэтш1)-4- -метоксибензола, 14 ч: К-(4-гшпе- ридинил)-1-(4-тиазолилметил)-1Н-бен- зимидазол-2-амина, моногидрата дибромгидрата, 15 ч. карбоната натрия, 0,3 ч, йодида натрия и 90 ч. N,N- -диметилацетамида. Добавляют воду и экстрагируют 4-метил-2-пентаноном.
N -цианр-Ы-{2- 4- 1-/(4-фторфе- нил)метил/-1Н-бензимидазол-2-ил - -амино -1-пиперидинил1-этил -н ,N - -диметилгуанидин т.пл. 110, (соединение 25);
моногидрат N -циано-Ы--Г2-( -/(4-фторфенил)-метил/-1Н-бензимида- зол-2-ил -амино -1 -1шпер,идинил -этил| IQ -N -/2-(4-гморфолинил)-этил/-гуаниди- на| т.пл. 125,5°С (соединение 26),
цис-Ы-{2-С4- 1-/(4 -фторфенш1)ме- тил/-1Н-бензимидазол-2-ил -аминй - -3-метш1-1-пиперидин ил -этил}-Ы i(N Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Маслянистый остаток превращают в бромгидратную соль в этаноле. Соль отфильтровьгоают и сушат, получая 9 Чо М-{1- 2- /(4-метоксифенил)- этш1/-4-пиперидинил -1-(4-тиазолил)- метил -1Н-бензимидазол-2-амина, ди- гидрата дибромгидрата; т.Ш1.239,2°С (соединение 17).
Пример 4. При 60°С в тече- ночи перемешивают смесь, содер- жаи1;ую 1,64 ч„ 2-ме.тил-1Н-имидазола 9,2 ч, N-/1-(2-хлорэтш1)-4-пипериди: л/-1-(4-фторфенилметил)-1Н-бензими-и -диметилтиомочевина; т.пл. 126, 1агол-2-амина, дихлоргидрата, 6,4 ч. (соединение 27)j
карбоната натрия и 135 ч. М,Ы-диметш1 - N-. 1-/(4-фторфенил)-ме- фОрмамида, Реакционную смесь вьшива- тил/-1Н-бензимидазол-2-ил -амино -1-пиперидинил -зтил}-4-норфолин-20 карбо Гиоамид; т.пл 191j5 c (соединение 28);
юt в воду. Продукт экстрагируют хло- рфформом. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток очищают на хро- мАтографической колонке с силикаге- лем, используя в качестве элюирую- щего растворителя смесь хлороформа и метана, насыщенную аммиаком (96; |4 обо%), 041-пцанные фракции собирают, растворитель вьшаривгш)т. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают и сушат, полу- 2,6 ч (30%) 1-{(4-фторфенил)ме- тйл -N-1-/2-(2-метил-1Н-имидазол-1- -I|ш)-этил,/-4-пипepидинилJ-1H-бeнзo- имидазол-2-амин5 т.пл. 170, (соединение 20) о
Следуя методикам, описанным в
-1-пиперидинил -зтил}-4-норфолин- 20 карбо Гиоамид; т.пл 191j5 c (соединение 28);
N-{ 2- 4- fi-/ (4-фторфенил)-метил/ -1Н-бензимидазол-2-ил -амино -1-пипе- ридинил 5-этилЗ-1-пиперидинкарботио- 25 амид; т.пл. 165, (соединение 29),
моногидрат N- 2-L4- 1-/(4-фтop- фeншI)-мeтил/ 1H-бeнзимидaзoл-2-ил - -aминo -l-пипepидинилЗ-этилJ-N -.(3- -оксипрошш)-тиомочевины, т. пл, 124, (соединение 30);
N-2- |4- 1 -/ ( 4-фторфенил) -метил/- 1 Н-бензимидазол-2-ил -амино -1 -пи- перидинил}-этил}-Ы ,N -диметиптиомо30
чевина ; т.пл-, 159,7 С (соединение 31) J N , N -диэтил-Ы-(2-t A- 1-/(4-фтор:::f№ iepe 1, и используя соответствую- фенил)-метил/-1Н-бензимидазол-2-ил - исходные вещества, получают так--амино -1-пиперидинШ1 -этил|-тиомо;x.t; ,чевина ; т. пл. 175, (соединение 32);
(4-фторфенил)-метил/- -1Н-бензимидазол-2-ил -амино -1-пи- перидннил}-этил -К -(2-фенилэтш1)- -тиомочевины (Е)-2бутендиоат-(1 :.2);.. т.пл. 196, (соединение 33);
моногидрат, (4-фт6p40
г
S-метиловый эфир-N -циано-Ы-|2- 4- -1,3-/ (4-фтopфeнил)-мeти.п/-ЗH-ими- дaзo-(4,5-b)-пи pидин-2-ил)-aминo 1- -пипepидишiл -этил -карбамццотионо- вой кислоты; т.пл. 172,2°С (соедине- нйе 21);,
S-метиловьй эфир-N -циано-К-{2-,-,.-, -. - . . , ,. (1-/(4-фторфенил)-метил/-1Н-бен- фенш1)-метил/-1Н-беязимидазол-2-ил}- зииидазол-2-кт)-амино -1-пипериди--амино -1-пиперидинил З-этилТ-гидранилЗ-этил}-карбамидотионовой кислотызинкарботиоамида т.пл. 183, (сое(соединен ие 22)Jдинение 34)J
N-|2- 4-. 1-/(4-фторфенил)-метил/-этиловый эфир 2- 4- :t1-/(4-фтop-1H-бeнзимидaзoл-2-ил -aминo -1-пи -50 фенил)-метил/г 1Н-бензиМидазол-2-ил - шspидинилl-этилJ-N -нитрогуанидин;-амино -1-пиперидинил -этил}-карбамат, пл. 146, (соединение 23)1
N -циано К-(2,2 диметоксиэтш1)- -N -( 1-/(4-фторфенш1)-метш1/тионовой кислоты; т, пл, 148,6 С (соединение 35)J
моногидрат ((4-фторфенил)-1Н-бензимидазол-2-ил -амино -1-пИ 55-ме тил/-1Н-бвнзимидазол-2-ил-амино перидиншт -этш1 гуанидин (Е)-2/бутен- Ы-метил}-1,4 -дипиперидин -Г -карб- дмоат - (1:2); т.пл. 173°С (соединение 24)
оксамида т.пл. 152-,5 С (соединение
36) ;
N-. 1-/(4-фторфенил)-ме- тил/-1Н-бензимидазол-2-ил -амино -1-пиперидинил -зтил}-4-норфолин-0 карбо Гиоамид; т.пл 191j5 c (соединение 28);
N-{ 2- 4- fi-/ (4-фторфенил)-метил/ -1Н-бензимидазол-2-ил -амино -1-пипе- ридинил 5-этилЗ-1-пиперидинкарботио- 5 амид; т.пл. 165, (соединение 29),
моногидрат N- 2-L4- 1-/(4-фтop- фeншI)-мeтил/ 1H-бeнзимидaзoл-2-ил - -aминo -l-пипepидинилЗ-этилJ-N -.(3- -оксипрошш)-тиомочевины, т. пл, 124, (соединение 30);
N-2- |4- 1 -/ ( 4-фторфенил) -метил/- 1 Н-бензимидазол-2-ил -амино -1 -пи- перидинил}-этил}-Ы ,N -диметиптиомо0
чевина ; т.пл-, 159,7 С (соединение 31) J N , N -диэтил-Ы-(2-t A- 1-/(4-фторфенил)-метил/г 1Н-бензиМидазол-2-ил - -амино -1-пиперидинил -этил}-карбаматионовой кислоты; т, пл, 148,6 С (соединение 35)J
моногидрат ((4-фторфенил)-ме тил/-1Н-бвнзимидазол-2-ил-амино Ы-метил}-1,4 -дипиперидин -Г -карб-
оксамида т.пл. 152-,5 С (соединение
36) ;
(4-фторфенил)-метил/-1Н- -бензимидазол-2-ил -амино -М-метил |- -1,3 -дипиперидин}- -карботиоамид, т.пл. 218, (соединение 37),
{ (4-фторфенил)-метил/-1Н- -бeнзимидaзoл-2-ил l-aминo -N-мeтил - -1,4 -бипиперидин -1 -карбоксамид; т.пл. 222, (соединение 38);
Ы-циклогексил-Н -((4- -фторфенил)-метил/-1 Н-бенз Имидазол- -2-ил -амино -1-пиперидинил -этил - -тиомочевина$ т.пл. (соединение 39),
N-(2- 4- (4-фторфенил)-метил/- -1Н-бензимидазол-2-ил -амино -1-пи- перидинил -этил -К -фенилтиомочеви- на, т.пл. 162,7 С (соединение 40) J
N- 2- 4-/1-(4-фторфенилметил)-1Н- -бензимидазол-2-иламино/-1-пипериди- нилЗ-этил}-Ы -(4-метоксифенил)-тио- мочевина т. пл. 166°С (соединение 41)
N- 2-14- -/.( 4-фторфенил) -метил/- -1Н-бензимидазол-2-ил -амино -1-пиперидинил -зтш1 -2-оксо-2Н-бен зопи- ран-3-карбоксилат (Е)-2-бутендиоат
40
(1:2); т. пл. 205 С (соединение 42)5
N-| (4-фторфенил)-метил/- -1 Н-бензимидазол-2-ил -амийо -1 -пи- перидинилЗ-этил}-4-оксо-4Н-1-бензопи- зо ран-2-карбоксамид (Е)-2-бутендиоат- (1:2)i т. пл. 248, (соединение 43) J
N-| 2-j 4- 1 -/ (4-фторфенш1) -метил/- -1Н-бЁнзкмидазол-2-ш1 -амйно --1-пипе- ридинил |-этил}-2-оксо-2Н-1-бензопи- ран-3-карбоксамид (Е)--2-бутендиоат- (1:2); т.пл. 216, (соединение 44),
N-{2- 4- LI-/(4-фторф нил)-метил/- -1Н-бензимидазол-2-ил -амино -1-пипе- ридинил -этил -формамид; т. пл. 53,2 С (соединение 45);
полугидрат Ы-{2- 4- 1/1-(2-фуранил-. метил)-1Н-бензимидазол-2-ил/-амино -1-пипе1 идинил -этил -формамида, т.пл. 125°С (соединение 46),
(4-фторфенш1)-метил/- -1Н-бензимидазол-2-ил -амино -1-пи- пepидинилЗ-мeтилJ-2-фypaнмeтaнoл; т.пл. 148,8°С (соединение 47)J
1 - {/(4-фторфенил)-метш1/-К- -/ (2-пиримидилокси)-метил/-27-фура.нил -м8тилЗ-4-пиперидинйл|-1Н-бензимида- зол-2-амин т.пл. 167,8 С (соединение 48) 5
(2-аминозтил)-тиометил/- -2-фуранил7-метил 1-4-пиперидинил 1- -/(4-фторфенил)-метил/-1Н-бензимида- зол-2-амин в виде маслянистого остатка (соединение 49);
45
50
55
5
(4-фтopфeнил)-мeтил/-N-/1- 5- Г/2-(2-пиримидинш1)-амино/-этил - -тиометш1 -2-фуранил -метил/-4-пипе- ридинил|-1Н-бензимидазол-2-аминj т.пл. 128,9 С (соединение 50)J
2-(ацетиламино)-N-{2- 4- 1-/(4- -фторфенил)-метил/-1Н-бензимидазол- -2-ил -амино -1-пиперидинил -этил}- -бензамид т.пл. (соединение 51 ))
0
5
0
о
2-(адетилэтиламино)-Ы-( -/(4-фторфенил)метил/-1Н-бензимида- зол-2-илЗ-аминов -1-пиперидинил -этил - (Е)-2-бутендиоат - (1:2); т. пл. 175,2°С (соединение 52);
моногидрат N-{4- 2-4- ;(1-/ (4-фтор- фенш1)-метил/-1Н-бензимидазол-2-ил)- -амино -1-пиперидинил}-этил}-метан- сульфонамида; т. пл. 191°С (соединение 53);
монохлоргидрат (1-/(4- -фторфенил)-метил/-1Н-бензимидазол- -2-ил)-амино -1-пиперидинил -этил - -фенил -бензоамида; т. пл. 217,3°С (соединение 54);
Н-(4-12- 4-(1-/(4-фторфенил)-ме- тил/-1Н-бензимидазол-2-ил)-аминоJ-1- -пиперидинил -этил -фенил|-ацетамид; т.пл. 227,2°С (соединение 55);
N-((1-/(4-фторфенил)-метил /- 1Н-бензимидазол-2-ил)-аминоJ-1- -пиперидинил -этил}-фен1-ш|-мочевина J ТоПЛ. 187 С (соединение 56) ; Ы-(4-12- 4-(1-/(4-фторфенил)-ме- тил/-1Н-бензимидазол-2-ил)-амино - -1-пиперидинил -этил -фенил -Ы -ме- тилмочевина, т.пл. (соединение 57)
моногидрат N- 4- 2- i4-L(1-/(4- -фторфенил)-метил/-1Н-бензимидазол- -2-ил)-амино -1-пиперидинил -этилЗ- -фенил}-Н -метилтиомочевины; т. пл. 120,2°С (соединение 58);
дигйдробромид 4-{2- 4- /1-(4-тиa- зoлшIмeтил)-1H-бeнзимидaзoл-2-шl/- -aминo -1 -пиперидинил -этил} -фенола т.пл. 291°С (соединение 59);
моногидрат Ы-.(2-амино-1Н- -имидазол-1-ил/-зтш1}-4-пиперидинил - -1-/(4-фторфенил)-метил/-1Н-бензими- дaзoл-2-aминai т. пл. 171,5 С (соединение 60),
Соединения формулы I обладают ан- тигистаминными свойствами, а некото-, рые из них свойствами антагонистов серотонина.
Антигистаминные свойства соединений формулы I иллюстрируются следующими опытами.
5
0
5
Защита крыс от летального исхода под действием соединения 48/80.
Соединение 48/80 (смесь олиго- меров, полученных конденсацией 4-ме- токси-К-метилбензолэтанамина и формальдегида) известно как эффективное гистаминвьщеляющее вещество Защита от летального коллапса, вызванного соединением 48/80, является простым способом количественной оценки ан- тигистаминной активности испытуемых соединений
Эксперимент вели на мужских осо- брх крыс инбредного вида Вистар ве- eofvi 240-260 г. После выдержки без п:-;1щ в течение ночи крыс помещали в кондиционируемые условия (21+1°С, относительная влажность 65+5%). Подкожно или внутрь крысам вводили ис- иытуемое соединение или раствор .(раствор хлорида натрия, ), Спустя час внутривенно вводили соединение 48/80 в виде свежего раствора в воде в дозах 0,5 мг/кг (О;,2 мл/100 г веса тела), В контрольных экспериментах 250 животным,-обработанным раствором хлорида натрия, вводили стандартную дозу соединения 48/80. Спустя 4 ч оставалось в лашьпс не ;более 2,8% животных, поэтому выживание в .течение 4 ч принято в качестве надежного критерия защитного эффекта при введении лекарства
В табЛо 1 перечислены значения ЕД для соединений формулы I. Ука- - чнныe значения ЕД - величины, вы- :ракенные в мг/кг, при которых 50% ;подогзытных животных защищены от ле- (юго исхода, вызванного соеди- нением 48/80
Токсикологические данные.
Испытуемые соединения введены крысам орально в дозах 40 мг/кг. Ие отмечено летальности для соединений №№ 1-3, 5-10, 12-17, 20, 21, 23-26, 28 30-32, 34, 35, 40, 45-47, 50-52 56, 59. Следовательно, величины ВД д для указанных соединений выше 40 мг/к веса тела.
Сравнительные данные,
Преимущества соединений, которые могут быть получены согласно предла гаемому способу по сравнению с полученными известным способом (предпо.ч- тительными соединениями по патенту США № 4219559), заклзочаются в том, что первые соединения обладают не только полезными антигистаминными.
ио так.«е серотонинантах онистическими свойствами, чего не наблюдается в соединениях по патенту США №4219559.
Тест, использованный для демонстрации полезных свойств антагониста серотонина, заключается в следующем.
Антагонистическая активность на действие серотонина в тесте с желудочным повреждением.
А. Повреждения, вызванные соединением 48/80.
Соединение 48/ВО (смесь олигоме- ров, полученных при конденсации 4- -метокси-К-метилбензилэтанамина и формальдегида) является мощным средством, способствующим выделению вазо- активньк аминов из эндогенных запас- никозз, таких, например, как гистамин и серотонин. У крыс, которым вводили соединение 48/80, наблюдались стойкие изменения кровотока в различных сосудистых слоях: цианоз ушей и конечностей возникает в течение 5 мин после инъекции соединения, крысы умирают от шока в течение 30 мин. Шок, вызывающий смерть, может быть устранен, если крысам предварительно ввести классический HI-антагонист.
Однако стимуляторное действие на секрецию желудка является неожиданным так что крысы, обработанные соединением 48/80 и защищенные от шока HI- -антагонистом, могут проявлять все признаки интенсивной желудочной активности: обширное вскрытие показывает расширен1л 1й желудок с аномаль-ньгм содержанием и грубые ярко-красные пятна по всей поверхности слизистой, соответствующие площади распавшихся желез
Б, Метод. Самцов крыс инбредного .штамма Бистар весом 220-250 г вьщер- жшают без корма в течение ночи, воды дают вдосталь. Испытуемое соединение вводят орально в виде раствора или суспензии в водной среде и конт- роль.ной, и пустой крысам. Спустя чае всем крысам подкожно вводят 5-(4- -дифенил1« етил)-1 -пиперазинилметил -1 - -метил-1Н -бензимидазол-2-метанол в дозе 2,5 мг/кг. Через 2 ч всем крысам, за исключением пустых, вводят внутривенно соединение 48/80, свежерастворенные в воде в концентрации Оз25 мг/мл (доза 1 мг/кг). Через 4 ч после внутр11венного введения соединения 48/80 крыс умерщвляют и извле- кшот жедудок. Желудки последовательно исследуют на расширение и содержимое (кровь, жидкость, пища) и тщательно промывают. Подсчитывают макроскопические повреждения - от О до +++ (О соответствует полному отсут- ствию видимых повреждений, а самая высокая оценка - красным грубым пятнам, покрывающим более чем половину железистой поверхности),
В табл. 2 приведен ряд соединений полученных предлагаемым способом, и предпочтительное соединение по патенту США № 4219559, которое обозначено как астемизол, дозы (в мг/кг веса тела), при которых вздутие желудка и повреждение железистой поверхности в желудке полностью отсутствуют у
50% испытуемых крыс (величина ЕД ).
50
Формула изобретения
Способ получения К-(4-пипериди- нш1)-бициклических производных 2-нми- дазоламина общей формулы I
R
CHg-Ri
Ь.-АЖ-Х - Ш-Л- Ч
N AI -АЗ
где А А - двухвалентный радикал формулы
- сн сн - сн сн -N СН - СН СН -
-сн N - сн сн -СН СН - N Н -СН СН - СН N - ;
R - водород, С -С,-алкил;
R - 4-фторфенил, 4-тиазолш1,2-пиразинил, 2-фуранил, 2-тиенил, 2- или 3-пиридинил, 5-метил- -2-фуранил, 3-фураннл| Alk - С -С ,-алкандиил; L - фенил,замещенный окси- или
,-алкоксигруппой, 1 4-(метилсульфонилимидо)-.фенил , 1,2,3,6-те трагидро-2,6 диоксо-1-пири- мидинил, 2Н-бензопиран-2-он-3-ш1, 2- -метш1-1Н-имидазол-1-Ш1 или группа общей формулы
R., - О -, .
R п зтенил, 2-оксо-2Н-бензопиран-3-оил, группа общей формулы
11з-Х-СН2- | г
X О, S;
0
5
R - водород, 2-пиримидинил, 2-пи- римидиламиноэтил, 2-пи1эими- дил-оксиметил, или группа общей формулы
Y- С-Ш-,
и
NR
где R4 - водород, циано,
Y - нитрамино, диметиламино,
2,2-диметоксиэтиламино, ме- тилтио, 2-(4-морфолинил)- этил, или группа общей формулы
RS-G- IHII J
S
где R - ди-С.-С,-алкиламино, этокси, 1-пипе ридинил, 4-морфолинил, или группа общей формулы
Rg - NH - ,
где R - ,-алкил, циклогексил, фенил, С -С- -алкоксифенил, 3-гидроксипрошш, амино, 2-фенилзтил,
или группа общей формулы
30
где R - С -С.-алкил, фенил, амино-,
С;,-С, -алкиламино, или группа формулы
S СНз-КН-С-Х2Ь
или группа общей формулы
О .
R8-C-:NHГде R о водород, 2-ацетиламинофенил, 2-ацетилэтиламиноэтил, 4-ок- СО-4Н-1-бензопиран-2-ил, 2-ОКСО-2Н-1-бензопиран-3-ил,
или их кислотно-аддитивных солей,
о тлич ающий с я тем, что
соединение общей формулы II
CH2-Ri
55
АЗ
где A, A,, Ag, A, R, R гачеют указанные значения,
подвергают алкилированию соединением общей формулы
L - Alk - X, где L . и Alk имеют указанные значения, -1-1Н-имидазол-1-ил;
ном виде или в виде к ной соли.
Приоритет по 09.01.84 при всех дикалов, за исключени
X - водород, хлор, бром, иод, и целевой продукт выделяют в свобод10
-1-1Н-имидазол-1-ил;
ном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.
Приоритет по признакам: 09.01.84 при всех значениях (радикалов, за исключением L - 2-метИл15.10.84 при L - 2-метил-1Н-ими- дазол-1-ил.
te a s ч о я): н
чо
о
vO
«ч
о
чО
«ч
о
о о
оо
о
о
VU
у
о
(N
ю
чО
1Л N
да
см
чо
чо
А
(Т
CTi
ю
U-1
ш г
чО
ч- «t
о
00
«
00 см
0
А
и I
ел о
i
а
со
S
VC
СП
г
г
