1
Изобретение относится к способу получения новых производных хиназолина, которые обладают лучшими фармакологическими свойствами, чем аналогичные соединения и могут найти применение в фармацевтической промышленности.
Предлагается основанный на известной реакции алкилирования аминосоединений способ получения 2(1Н)-хиназолинов обшей формулы I
R-алкил с 1-5 атомами углерода, аллил или пропаргил, причем R - алкил, если один из Z - водород, а другой - алкил;
R - фенил или группа общей формулы II
10
где Y - фтор, хлор, бром или алкил с 1-4 атомами углерода, алкоксил с 1-4 атомами углерода или трифторметил;
Y - водород, фтор, хлор, бром, алкил с I-4 атомами углерода или алкоксил с 1-4 атомами углерода.
Способ заключается в том, что соединение обшей формулы III
где Z - различные или одинаковые алкилы с 1-4 атомами углерода, либо один из них - водород, а другой - алкил с 1-4 атомами углерода, или оба Z вместе с атомом азота образуют N-морфолиновое кольцо;
R - водород, фтор, хлор или бром, алкил с 1-5 атомами углерода или алкоксил с 1-4 атомами углерода;
20
25
где R, R и R имеют вышеуказанные значения;
- водород или алкил с 1-4 атомами углерода, причем для нолучения соединения формулы I, где один из Z - водород или оба Z вместе с соседним атомом азота образуют N-морфолиновую группу, R должен быть водородом,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы IV
XY
где Y - алкил с 1-4 атомами углерода или группа формулы X-СН -СНг-О- -СН,-СНг-;
X - хлор, бром или йод, с последующим выделением целевых продуктов известным способом в свободном виде или в виде солей.
Указанный процесс желательно вести в инертном органическом .растворителе при 20- 200°С, преимущественно при 50-150°С. При этом целесообразно добавлять кислотосвязывающее вещество, например третичный амин, в- частности триэтиламин, или неорганическое соединение, нанример карбонаты щелочных металлов, таких, как натрий или калий. В качестве инертных органических растворителей можно использовать диоксан, бензол или толуол, но в большинстве случаев растворитель можно заменить избытком исходного соединения общей формулы IV. Условия реакции зависят от получаемых соединений общей формулы I, в частности от заместителей бензольного кольца. N-Моноалкиламинопроизводные можно получить за более короткое время. Более длительное время и более высокие температуры необходимы для нолучения диалкиламино- и iN-морфолинопроизводных.
По предлагаемому способу целевые продукты получают обычными способами алкилирования аминов алкилгалогенидами. Для получения N-моноалкиламинопроизводных можно также использовать метод введения алкильной группы, заключающийся в предварительном тозилировании аминогрунпы, алкилировании и последующем отщеплении тозильной группы. Соединение формулы I выделить в виде их кислотно-аддитивных солей, для чего используют соляную, фумаровую, малеиновую, муравьиную, уксусную, серную и малоновую кислоты. Действуя на соли водными растворами гидроокисей щелочных металлов, соединения общей формулы I можно выделить в свободном виде, и, иаоборот, свободные основания можно перевести в соли известными приемами.
Пример 1. 6-Н-Изопропиламино-1-изопронил-4-фепил-2 (1Н) -хиназолинон.
Смесь 100 г 2-хлор-5-нитробензофенона, 5 г порощка меди, 100 мл изонропиламина, 5 г норощкообразного хлорида меди и 100 м,л абсолютного спирта кипятят в течение ночи при перемешивании с обратным холодильником. После охлаждения отфильтровывают твердый продукт и экстрагируют его метилеихлормдом.
Полученную смесь фильтруют и фильтрат вынаривают досуха в вакууме. Перекристаллизацией остатка из этанола получают 2-изопропнламипо-5-нитробензофенон, т. пл. 155- 156°С.
Смесь 100 г полученного соединения, 200 г уретана и 15 г хлорида цинка нагревают нри неремешнванин в течение 4 час нри 180- 200°С, причем носле первого, второго и третьего часа прибавляют но 50 г уретана и 2 г хлорида цинка. Горячий расплав выливают при перемешивании в хлороформ, содержащий 10% метанола, и получают нерастворимые кристаллы. Осадок отфильтровывают, сущат до небольшого объема и перекристаллизовывают из этилацетата. Образуется 1-изопропил4-фенил-6-нитро-2(1П)-хиназолннон, т. пл. 185-188°С.
К раствору 58 г 1-изонропил-4-фенил-6-нитро-2(1Н)-хиназолипона в ,2 л горячего спирта при перемешивании прибавляют 400 мл воды н 80 г железных опилок. К полученной горячей смеси в течение 1,5 час прикапывают смесь 400 мл этанола, 100 мл воды и 20 мл 2 н. соляной кислоты и затем кипятят 3 час при перемешивании с обратным холодильником; при этом смесь становится коричневой. Далее фильтруют через целлит и фильтрат выпаривают досуха. Коричневый остаток растворяют в смеси этилацетат - 2 н. соляная кислота и взбалтывают трижды с 500 мл 2 н. соляной кислоты. Фазу этилацетата сгущают до небольшого объема; при этом получают желтое твердое вещество в качестве побочного продукта. Кислую водную фазу нодщелачивают 2 н. раствором едкого натра, экстрагируют метиленхлоридом, затем выпаривают органический раствор и остаток нерекристаллизовывают из этилацетата. Получают 1-изопропил-4-феннл-6-амино-2(1Н)-хиназолиноп, т. нл. 248-250°С.
Смесь 1 г получеппого соединения и 1 г безводного карбоната натрия в 10 мл изопронилйодида кипятят с обратиым холодильником 4 час при перемещиванин и иосле охлаждения разбавляют 100 мл диэтилового эфира, фильтруют и фильтрат вынаривают в вакууме. Перекристаллизацией остатка из смеси диэтиловый эфир - метиленхлорид (5:1) получают 6-N - изонрониламино - 1-изонропил - 4-фенил2(1П)-хиназолинон, т. пл. 222°С.
Пример 2. 6-Диизопрониламино-1-изопропил-4-фенил-2 (1 Н) -хиназолинон.
Это соединение нолучают по прнмеру 1, но реакцию обмена проводят в течение 48 час и реакционную смесь обрабатывают хлористым водородом. Перекристаллизацией из смеси ацетон-диэтиловый эфир (1:1) выделяют
гидрохлорид 6-диизопропиламино-1-изонропил4-фенил-2(1П)-хиназолииона в виде кристаллов, т. пл. 225°С (с разл.). Обработкой соли водным раствором карбоната натрия получают 6-диизопрониламино-1 -изонронил-4-фенил2 (1Н)-хиназолинон.
Пример 3. 6- (.Ы-Этил-Ы-изопропил) -амино-1-изопропил-4-фенил-2(1Н)-хиназолинон.
Смесь 2 г 6-амино-1-изопропил-4-фенил2(1Н)-хиназолинона и 5 г никеля Ренея V2 в 100 мл этанола кипятят с обратным холодильНИКОМ 2 час при перемешивании. Горячую смесь фильтруют через диатомовую землю (целлит) и фильтрат выпаривают в вакууме. Перекристаллизацией остатка из диэтилового эфира получают 6-Ы-этиламино-1-изопропил-4фенил-2(1Н)-хиназолинон, т. пл. 224°С.
Смесь 1 г полученного соединения и 1 г безводного карбоната натрия в 30 мл изопропилйодида кипятят с обратным холодильником 24 час при перемешивании, затем охлаждают и разбавляют 100 мл эфира. После фильтрования фильтрат выпаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из смеси диэтиловый эфир-метиленхлорид (10:1). Получают 6-(Ы-этил-М-изопропил)-амино-1-изопропил-4-фенил-2(1Н)-хиназолиноп, т. пл. 165°С.
Пример 4. 1-Изопропил-6-морфолино-4фенил-2 (1 И) -хипазолинон.
Смесь 15 г 5-нитро-2-хлорбензофенона, 700 мг порошка меди, 700 мг хлорида меди, 15 мл этанола и 15 мл жидкого изопропиламина кипятят с обратным холодильником 20 час. Полученный кристаллический продукт отфильтровывают, растворяют в 200 мл метиленхлорида, раствор обрабатывают древесным углем и фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха в вакууме и остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 5-нитро-2-изопропиламинобензофенон в виде желтых призм, т. пл. 155°С.
Смесь 20 г полученного соединения, 40 г уретана и 1,5 г хлорида цинка нагревают 4 час при 180-200°С (температура масляной бани), затем охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 200 мл метиленхлорида, фильтруют полученную смесь и фильтрат экстрагируют водой (2X100 мл). Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 6-нитро-1-изопропил-4-фенил-2(1П)-хнназолинон в виде желтых призм, т. пл. 190-192°С.
Раствор 12 г 6-нитро-1-изопропил-4-фепил2(1П)-хиназолинона в 240 мл горячего этанола нагревают до кипения, после чего прибавляют при перемешивании 80 мл воды и 16 г опилок железа, а затем при перемешивании в течение 40 мин прикапывают раствор, приготовленный из 80 мл этанола, 20 мл воды и 4 мл 2 н. соляной кислоты. Полученную смесь кипятят 3 час с обратным холодильником, затем к горячему раствору прибавляют 4 мл 2 н. гидроокиси натрия и после фильтрования испаряют в вакууме до почти полного удаления этанола. К полученному концентрату прибавляют 100 мл этилацетата, органическую фазу экстрагируют разбавленной соляной кислотой (3X50 мл), водные фазы объединяют, подш,елачивают едким натром и экстрагируют разбавленной соляной кислотой (2X50 лг.л). Органические фазы объединяют, сушат над
безводным сульфатом натрия, фильтруют и испаряют в вакууме досуха. Перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 6-амино-1 -изопропил-4-фенил-2 (1П) -хиназолинон в виде желтых кристаллов, т. пл. 210-215°С.
Смесь 4 г полученного соединения и 4 г безводного карбоната калия в 20 мл простого бис-(2-бромэтил)-эфира нагревают 1,5 час при 140°С и перемешивании. Избыточный эфир испаряют в вакууме и остаток растворяют в смеси метиленхлорид-охлажденный льдом 2 н. раствор едкого натра. Органическую фазу отделяют, промывают водой и сушат. После испарения растворителя получают сырой маслянистый продукт, который растворяют в этаноле. Через полученный раствор пропускают газообразный хлористый водород. Осажде1шый гидрохлорид отфильтровывают и растворяют в смеси метиленхлорид 2 н. раствор едкого натра. Органическую фазу отделяют, сушат и испаряют. Перекристаллизацией остатка из диэтилового эфира получают 1-изопроппл-6-морфолино-4-фенил-2(1Н)-хиназолинон, т. пл. 172-175°С.
Пример 5. 1-Изопропил-7-метил-6-морфолино-4-фенил-2(1П)-хиназолинон.
Смесь 7 г 4-метил-2-ампнобензофенона, 6,35 г карбоната натрия и 18,8 мл 2-йодпропана кипятят 3 дня с обратным холодильником при перемешивании, после чего реакционную смесь охлаждают, разбавляют 200 мл бензола и промывают два раза водой и водным раствором поваренной соли. Органическую фазу отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, чтобы удалить как можно больше бензола. Полученное желтое масло растворяют в 10 мл метиленхлорида и разделяют путем хроматографии па колопке, применяя окись алюминия ( 400 г) и метиленхлорид в качестве элюента. Для удаления метиленхлорида первую фракцию выпаривают в вакууме и получают 4-метил-2-изопропиламинобензофенон в виде желтого масла. .
Смесь 5,9 г полученного соединения, 13,9 г уретана и 500 мг хлорида цинка нагревают до 190°С в течение 1,5 час, затем прибавляют еще 7 г уретана и 250 мг хлорида цинка; при этом в течение следующих 2,5 час температуру поддерживают на уровне 190°С. Полученную смесь охлаждают до 100°С, разбавляют хлороформом, фильтруют и фильтрат промывают водой и водным раствором поваренной соли. Органическую фазу отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и для удаления хлороформа вьшаривают в вакууме. Получают маслянистый остаток, который растворяют в 20 мл метиленхлорнда. После разбавления раствора 40 мл этилацетата и выпаривания в вакууме кристаллизуют 1-изопропил-7-метил4-фепил-2(1П)-хиназолинон, т. пл. 137-138°С.
К охлажденному до О-5°С раствору 13,9 г 1-изопропил-7 - метнл-4-фенил - 2(1П)-хиназолинона в 50 мл концентрированной серной кислоты в течение 10 мин прпкапывают раст
