Способ получения 1-арил-3н-1,4 -бензодиазепин-2,5-(1н,4н)-дионов Советский патент 1974 года по МПК C07D53/06 

(54) CIIOCOl.; ПОЛУЧЕНИЯ ЬАРИЛ-ЗП-1,4-ВЕП:Ю/ШАЗЕ11ИН-2,5-(1Н, 4П)-ДИОНОВ

Изобретение касается с;пособа получения новых соединений - -арил-ЗП-1,4-бензодиазепин-2,5-(1П, 4П)-дионов общей формулы О где RJ -- фенил, или заме|це 1Н1 1й в о-, м- или я-ноложении фтором, хлором, бромом, трифтор метильной или нитрогрунной фе)шл, или а-ниридиловый радикал; - водород, фтор, хлор, бром, трифторме тилышя, нитро-, амино-, циано- или оксигрунпа. Ирс длагаемый способ, основанный на известной реакции получения 1,4-бензодиазепин-2,5-Дио11ов циклизацией производных 2-аминоацетамидобеизойной ()ты, позволяет получать новые соединениз, обладающие денными фармакологическими свойствами. Соединения (1) цо предлагаемому способу получают циклизацией соединеш1Я общей формулыо II -С-Вэ N-C-CH2- NH2 RI О(II) где Я и 2 имеют указанные значения; йд - ОКСИ-, 0-ТОЗИЛ-, низшая ацилоксигруппа или атом галогена. Циклизацию осуществляют, используя обычные инертные растворители, например низший спирт, уксусный ифир, тетрагидрофуран, диметилацетамид, и при шгобходимости добавляют конденсирующее средство, например метилат натрия, бикарбонат натрия или триэтиламина, и нагревают. При этом можно подвергать циклизации как В1 1делен1юс соединение общей формулы (П), . так и образуюи1ееся по уравнению с R 5 N (Ho X I И Й1 о (Ш) где X - группа, легко заменяемая Л Я2-группой, например хлор, бром, йод, о-тозил-, низшая ацилоксигруппа, аминосоединение (И) без предварительного выделения. В последнем случае соединение формулы (Ш) или добавляют в жидкий аммиак или, растворяя в инертном растворителе, например тетрагидрофуране, диоксане, диметилформамиде или t метаноле, подвергают реакции обменного разложения с соединением, поставляющим аммиак например солью аммония или уротропином. Пример 1. 8-нитро-1-фенил-ЗН-1,4-бензодиазеш1К-2,5-(1Н, 4Н)-дион. A.9 г А/-хлорацетил-Л/-фенил-4-нитроантраниловой кислоты растворяют в 150 мл ацетона и смешивают с 8 г йодида калия. Перемешивают 20 час при комнатной температуре, раст: вор упаривают в вакууме, а остаток смешиI вают с водой. Экстрагируют полученное соеди нение уксусным эфиром, органическую фазу высушивают сульфатом магния и растворитель упаривают в вакууме. Остается масло, которое растворяют в 20 мл метанола. Этот раствор смешивают с 200мл жидкого аммиака, в течеьше одного часа оставляют стоять и исходную смесь затем выливают на лед. После .нейтрализации ледяной уксусной кислотой несколько раз экстрагируют уксусным эфиром, Раствор смешивают с активным углем, высушивают и отсасывают. Иос-ле выпаривания растворителя в вакууме остаток выкристаллизовывают из ацетонитрила. Получают 8-нитро- -фенил-ЗН-1,4-беизодиазепин-2,5-(1Н, 4Н)-дион; выход 4,9 г (64% от теории); т. пл. 222-223«С. Пеобходимую в качестве исходного соедине1ШЯ Л-хлорацетил-Л/-фенил-4-нитроантраниловую кислоту можно получить следующим образом. B.26 г 4-нитро-(-фенил)-антраниловой кислоты в 500 мл абсолютного бензола 1 час на;гревают с обратным холодильником с 36 г хлорацетангидрида. Затем несколько раз экстрагируют водой, органическую фазу высушивают сульфатом магния и отсасывают. Упаривают в вакууме и остаток выкристаллизовывают из смеси изопропилового эфира и циклогексана. Выход 30 г (98% теории); т. пл. 172З С. В, Получение метилового эфира Л-хлорацетил-Л-фенил-4-нитроантранилоБой кислоты. 10 г /У-хлорацетил-Л-фенил-4-нитроантраниловой кислоты растворяют в одном литре метанола и 100мл воды. В этот раствор, перемешивая, в течение 10 мин вливают с небольшим избытком эфирный диазометановый раствор.. Затем в вакууме упаривают досуха. Остаток выкристаллизовывается из {летанода .Выход 10 г {97% теории); т. пл. 126-127°. Пример 2. 8-трифторметил-1-фенил-ЗП-1,4бензодиаэепин-2,5-(1П, 4Н)-дион. 25 г /У-хлорацетил-Л-фенил-4-трифторметил- антраниловой кислоты, полученной по примеру 1 (Б), растворяют в 250 мл диметилацетамида и смешивают с 40 г йодистого метила и 30 г ацетата калия. Перемешивают 30 мин и разбавляют одним литром воды. Песколько раз экстрагируют метиленхлоридом, сушат и упаривают в вакууме. Маслянистый остаток смешивают с небольшим количеством ацетонитрила и отфильтровывают от кристаллического побочного продукта. Раствор ацетонитрила упаривают в вакууме, остаток растворяют в300мл ацетона и в ацетоновый раствор добавляют 10 г йодистого натрия, В течение 20 час размешивают при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме и остаток смешивают с водой. Экстрагируют уксусным эфи- ром, органическую фазу высушивают сульфатом магния и растворитель снова упаривают в вакууме. Остается масло, которое растворяют в 30 мл MeTaiiQjja; в раствор добавляют 250 мл жидкого аммиака, оставляют стоять в течение одного часа и затем ис;ход 1ую смесь выливают на лед, После нейгрализацни лелмной уксусной кислотой повторно эк(;т)аг11руют уксусным : фиром. Затем раствор С ле1ливают с активным углем, высушивают и отсасывают уголь, Пос;ле упаривания растворителя в вакууме остаток перекристаллизовывают из смеси метиленхлорида и изопронйлового эфира. Выход 9,3 г (41% теории); т. пл. 249 251°С. Примеры 3-8. Анаюгично примеру 1 получают конечные продукты, прбдставленнь е в таблице.

Предмет изобретения

Способ получения 1-арил-ЗН-1,4-бензодиазепин 2,5-(1Н, 4Н)-дионов общей формулы

О По предлагаемому способу можно получать следующие целевые продукты:15 8-хлор-1-фенил-ЗН-1,4-бензодиазепин-2,5-(1П, 4Н)-дион; 8-бром-1-фенил-ЗН-1,4-бензодиазепин-2,5-(1Н, 4Н)-дион8-бром-1-(л-бромфенил)-ЗН-1,4-бензодиазепин2,5-(1Н, 4Н)-дион; 8-хлор-1-(о-хлорфенил-)-ЗН-1,4-бензодиазепин2,5-(1Н, 4Н)-дион; 8-хлор-1-(о-фторфенил)-ЗН-1,4-бензодиазепин- jc 2,5-(1Н, 4П)-дион; 8-амино-1-фенил-ЗН-1,4-бензодиазепин-2,5-(1,П, 4П)-дион; 8-трифторметил-1-фенил-ЗП-1,4-бензодиазепин4,5-(1Н, 4П)-дион;30 8-циано-1-фенил-3 Н-1,4-бензодиазенин2,5-(1Н,4Н)-дион; 8-окси-1-фенил-ЗП-1,4-бепзодиазепин-2,5-{1П, 4П)-дион;gg 8-нитро-1-фенил-ЗП-1,4-бензодиазепин-2,5-(1П, 4Н)-дион. где RI - фенил, или замещенный в о-, м- или «-положении хлором, фтором, бромом, трифторметильной или нитрогруппой фешл, или а-пи, ридиловый радикал; «2 - водород, фтор, хлор, бром, трифторметильная, нитро-, амино-, циано- или оксигруппа, отличающийся тем, что соединение общей N - C-CHo-NH I И 1 О(П) где й и имеют указанные значения; Ло - окси, 0-ТОЗИЛ-, низшая ацилоксигруппа 3 или галоген, подвергают циклизации известными приемами.