/Предлагается усовершенствованный споооб получения 3pHTpo iU-( ti -Гидроксифеннл)-2 -(1 - 1етил-2 -феноксиэтиламино)-пропан-1«ола или его солей, которые обладают ценными фармакологическими свойствами. Лецарственные препараты, приготовленные на их основе, находят широкое применение прежде всего в ветеринарной медицине.
Известны различные способы получения эритро-1-(Т1 -гидроксифенил)-2-(1- 1етил-2 -ч})еноксиэтиламино) -лропан-1-ола или его солей каталитическим восстановлением различных соединений l - (Sj , Одним из наиболее ра пространенных способов является способ, эаключаюший я в каталитическом гидрироваНИИ,Ц -бензилокси-2-(1-метил-2-фенОксиэтиламино) пропиофенона в спиртовой среде в присутствии палладиевого катализато ра 4.
Молекула 1-(П нридроксифенил)--2-(1 ме- ,тил-2-феноксиэтиламино)- пропан- 1-ола содержит три центра асимметрии, еоответст Ьенно этому могут существовать восемь изомеров, т.й, четыре энантиомерные пары,, которые обозначаются как эритро, алпо
эритро, трео и аллотрео причем из четырех анатиомеров лишь эритросоединение об ладает фармацевтической активностью. Получение чистого эритроизомера иап-бенаил-окси-( 1-метил-2-феноксИэтиламино)пропиофенона практически невозможно, даже для случая 100%-ной стереорегулярности процесса должны получить смесА, состоящую в зависимости от условий проведения процесса из трео- и аллотреоформ в соотношении Itl или на эритро- и аллоэритрофор; также в соотношении1:1.Однако, хотя палладиевые катализаторы являются «аиболее пригодными катализаторами для получения эрит-. реформы, известный спосбб несмотря на различные варианты реакционных параметров (т&мпература, время, количество катализатора, различны палладиевые .катализаторы и носит& ли), позволяет получать целевой продукт с довольно низким выходом, не превыш ющнм в лучшем случае 24% 4, |кроме того, выделение целевого продукта j чрезвычайно затруднительной практически невозможно получение его в чистом виде, пригодном для фармакологических целей. 3 Цель изобретения - повышение выхода и качества палевого продукта. Поставленная ПОЛЬ достигается за счет того, что процесс проводят в замкнутой системе, ио ПОЛЬЗУЯ в качестве катализатора дакель -, д Ренея, преимущественно промотированныйжелезом при содержанки железа 3-5%. Способ получения эритро-1-(л -гидрокоифениЛ:)-2-(1 - 4етил-2Ц)еноксиэтиламино)-пропан-1-ола или его солей заключается в том, «гго/цо 1-(П-бензилоксифецш1)-.2-(1-метнл-2-4еноксиэтиламяно)-пропан-1-он или его соль подвергают одновременно дибензилированиюистерео, специфическому гидрированию в замкнутой герметичной системе в присутствии катали-, jg затора- никеля Ренея, преимущественно промотировашюго железом с одер канием железа 3-5%. Реакцию проводят в среде сшфта Ь 1-4 атомами углерода или в смеси такого спирта с водой при 15-10О°С. 20 Реакция при давлении 20-120 атм и температуре 15-100 С при использовании никепя Ренея длится 6 час, а хфи использоваНИИ никеля Ренея, содержащего железный промотор, час. Пщрирование проходит JB гладко, побочные продукты образуются в вершенно незначительных количествах, и из .эритро- и аллоэритроформ сразу же крио ташшзуется соль сырого эритро-изомера. .Иэ jэтого сырого продукта путем однофазо-, 30 вой перекристаллизации получают целевой продукт, который соотаетствует -ребовашям фармакологии и полностью свободен от аллоэритро-изомера. Целевой продукт по/ лучают.с выходом до 46%. ., /8 Пример 1. 25,0 г 1-(Я -бенаилок- сифенш1)-2-(1-метил-2Ц еноксиэтиламино) пропан-1-он-гйдрохпорида при 60°С растворяют в 44О мл 80%-ногр этилового спирта. Раствор смешивают с 1О г никеля40 Ренея и при давлении ЗО атм и темпррату-, ре 6ООС гидрируют. После поглощения вычисленнного количества водорода (примерно 6 час) .катализатор отфильтровы|Вают и дважды по 25 мл промывают дистил лчрованной водой. Фильтрат и промывную жидкость объединяют и упаривают в вакууме. Полученный продукт растворяют в 100мл горячей воды, раствор осветляют с ак- тивированным углем, фильтруют, и для крио таллизации оставляют стоять в течение 16 час. Выкристаллизовавшийся продукт отфильтровывакхг и сушат при 100°С. Получают 9,6 г (48,5%) сырого продукта, т.пл. 1972ОО С. Путем перекристаллизации сырого продукта из 7О мл воды получают 9,1 г (46%) фармакологически чистого эритро,- -1-(11.идроксифенил)-2-{11 етил-2Ц)е ноксиэтиламино)-пропан-1-ол-гидрохлорида, т. пл. 202-203°С.. ЭД 55584 5i 4 Пример2, 5, 1-( л-бензил оксифенил)-2-(1-,метил-2-4еноксиэтиламинс)) .пропан-1-он-гвдрохлорида при 60°С растворяют в 7 О мл 80%-ного этилового спир- та. После того, как вещество перешло в раствор, добавляют 1 г никеля Ренёя vC i гидрируют при комнатной текшературе и нормальком давлении. Исходное вещество при мерно в течение 6,5 час поглощает вычисленное количество водорода. Затем отфильт ровывают катализатор, дважды (по 10 мл) ;прс дывают водой и объединенный с промыв -sou. водой фильтрат упаривают в вакууме, Остаток растворяют в 20 мл горячей воды, раствор осветляют с активированным углекГ/затбм ршьтруют и оставлясют стоjj. р о,5°С в течение 16 час. Осаждающийся из водаого раствора продукт отфильтровывают и сушат (1,83 г, 46%; т.пл. 198-200°С) и затем перекристаллизовывают из 13 мл воды. Получают 1,65 г (42%) фармакологически чистого эритро.l«(t7 .идроксифенил)-2-{1-метил-2 фен9кси эгаламино)пропан-1-ол-гидрохпорида, тлхл. 202-203 0. П р и м е р 3. 205,9 г 1- (.ц-бензилок; сифенил)-2-( 11метил-2 -фекоксиэтиламино)пропан-1-он-гидрохлорида при 80 °С растворяют в 1020 мл 80%-ного этилового спирта. После добавления 21 г никеля Ренея, который содержит 5% железного промото ра раствор в автоклаве при давлении 30 атм и температуре 80-85°С. .После поглощения вычисленного количества водорода (примерно 3,5 час) катализатор отфильтровывают дважды (по 50 мл) промывают водой и объединенный с промывной водой фильтрат упаривают. Остаток раствора ют в 850 мл горячей воды,; раствор осветляют и затем фильтруют. Отфильтрованнь1й раствор оставляют ..стоять ..при 0,5°С в течение 16 час. Выкристаллизовавшийся продукт отфильтровывают, сушат (70,0 г.. 42%, т.пл. 198-200°С) и затем перекристаллизовывают из 500 мл воды. Получают 62,9 г (38%) фармакологически чистого apHTpo-l--{f)-гидроксифенш1)-2-( 1 - етил-2 -феноксиэтш1амино)-пропан-1-ол-гидрохлорида т. пл. 201-203°С. . : , Р f ;: ® Р ™ Г (p.OS3 моль) ; ®Р« Р --- -о«сифенил)-2-(1-метил-2-4е ксиэтнламино) пропан-1-о№-гидрохлорида .при б6°С растворяют в 220 мл водного 30%-. ного спирта и раствор доводят до щелочной реакции. концентрированным аммиаком. Осаждают маслянистое вещество, которое при перемешивании затвердевает. После фильт.роваыия, промывки водой и сушки над пяти ркисью фосфора получают 14,6 г (92%) 56эритро-г-С-П идроксифенил)-2 Г-метш1-21: сифенйл)-2-(1.метил-2:Ц)енокснэтиламино)-4)еноксиэггиламино}- ропан-г-ола,т,Ш1.102-j пропаа-1 на или его солей, о т л и ч а ю щийся тем, что, с целью повышения Jf Р « е Р 5, 11,9 г (Ot039 NjpnbJ выхода и качества целевого продукта, проэритро-1-{П 4идрокснфенш1)-2-( 6 цесс гфоводят в замкнутой системе, испольН)вноксиэтиламино)-пропан-1 олапри70 Сзуя в качестве катализатора никель Ренея, растворяют в 40 мл спирта. Ратворсмешй-2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и Йвают с 4,5 г {(5,05 моль) молочной кио-с я тем, что, в качестве катализатора jadлоты. После охлаждения реакционную смесь пользуют никель Ренея, промотированныйразмешивают с 100 мл эфира и оставляют W железом при содержании железа 3-5%. стоять затем в холодильнике. Выпавший3. Способ по п. 1,отличающиа. в осадок продукт отфильтровывают и сушат. с я тем, что i процесспроводят в среде Получают 14,3 г (92,5%) эритро-1-спирта с 1-4 атомами углерода или в сме-(tl нгвдроксифенил)-2-{1-метш1-2Ценокси-. си такого спирта с водой при 15-100 С 8тиламино)-пропан-1.юл актата. ;16 Источники информации, принятые во ъ Формула изобретения2(3)С, 03.09.75. -2. Патент Великобритании № 832286, 1,Способ получения эритро-1-(-Пнг-идроксн-. 3. Патент Великобритании № 832287, фенил)-2-(1-метил-2-феноксиэтиламино)-2(3)С, 06.04.60. пропан-.1-ола или его солей путем катали- 4. Патент Франции Jvfe 1324914, класс тического восстановления,Г 1-tЛ-бенаилок-i А 61 К; С 07 с, 18.03.63 -- - зв 5SS845мание при экспертизе:, 1, Патент Великобритании № 800728, 2«.2(3)С. 06.04.60.
