Способ получения производных феноксипропиламина или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07C93/06 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНОКСИЛРОПИЛАМИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

где R - водород или алкил С,-,,

R,- водород,-алкил , бензил .или фенил или R и R, вместе означают двухвалентный,в соответствующих случаях разветвленный углеводородный остаток с 4-7 атомами углерода,в основной цепи, причем один или два из этих атомов углерода могут быть замещены киспородом, серой или азотом.

RJ- алкил C -Cgфенил, ; разветвленный алкильный остаток Cj - Се, циклоалкил С или цианоалкил С,- Cg, или их солей.

Способ заключается в том, что щелочные соли фенолов общей формулы П

ч

NH-tO-NC I

т «1

О

где R, RI и R. имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы Ш

.

где X - группа

Hoi-ЙНг-йН- ИЛ .0.

I i

ОН ЛХ.г - tliHat- хлор, бром или йод, Вц - водород или остаток, способный отщепляться.гидролитически или со смесями этих соединений.

Процесс проводят при температуре от 50°С до температурыкипения реак-ционной смеси в присутствии низших алифатических спиртов, например метанола,-. Отщепление защитной группы осу ществляют при помощи каталитического гидрирования на таких катализаторах, как никель Ренея, окись платины и Щ). Отщепление защитной группы может производиться ..в присутствии минеральных кислот, например соляной. Соединения формулы I можно выделять из реакционной массы в виде оснований или солей, преимущественно с дикарбоновыми кислотами, например в виде Фумаратов, оксалатов или сукцинатйв.

Соединения формулы I имеют несимметричный атом углерода. Поэтому они могут существовать в виде рацемата и в виде оптически активных антиподов. Разделение рацемата на оптически-акти ные антиподы может производиться обычным образом,например,путем образовани диастереомерных солей с оптически-акти аными кислотами, например винной ки лотой, камфарносульфоновой кислотой и

т.п. . .

..И-о имер 1.КО,5г К-{3-ацетил-4-окси)-фенилмочевины добавляют 2О мл метанола, вводят раствор 0,68 г едкого калия (85%-ного) в 5 мл воды

добавляют 2,48 г 1-хлор-2, Зокси (N-бензил-N -изопропиламино)-пропана и 25 ч при размешивании нагревают до кипения,. Затем под вакуумом удаляют метанол, остаток подкисляют 1н.НСЕ,экстрагируют хлороформом и отбрасывают хлороформовую фазу. Кислый водный раствор подщелачивают и несколько раз экстрагируютпри встряхивании хлороформом.Хлороформовый раствор сушат и упа ривают. Остаток настаивают с горячим растворителем и отсасывают выпавший кристаллизат.

Выход Н-(3-ацетил-4-(3-Н -бензилизопропиламино-2-окси) -пропокси -фенилмочевины 0,6 г (58,3% от теории). После перекристаллизации из метилзтилкетона вещество имеет т.пл. i27-13ofc. 146 мг N- З-ацетил-4-(3-N- бензилпропиламино-2 -окси) «пропокси) -фенил0 -мочевины добавляют к предварительно згидрированной суспензии 15,6 мг палладиевого угля (10%-ного) в 7,0 мл уксусной кислоты и при комнатной температуре гидрируют до окончания поглощения водорода. Отделяют катализатор, фильтрат упаривают в вакууме, остаток растворяют в воде, алкализируют раствором едкого натрия (рН 10), экстрагируют хлороформом, хлороформовый раствор после сушки упаривают в вакуу1«ю, маслянистый остаток экстрагируют мйогократным смешиванием с растворителем затравливают кристаллом и отфильтровывают полученные кристаллы. Выход К-{З-

5 -ацетил-4-(.3 -изопропиламино-2 -юкси)-пропокси -фенилмочевины 72 мг (59,6% от теории). Т.ПЛ. 124-126 с. Использованная в качестве исходного продукта N -(3-ацетил-4-окси)-фенилмочевина моQ жет быть получена следующим образом.

50,0 г 3-ацетил-4-оксианилингидрохлорида и 43,2 г цианат,а калия 30 мин нагревают до кипения 1350 мл смеси эта нола с водой в соотношении 1:1, охлаждают и оставляют стоять йри -5°С в. течение 10-15 ч для кристаллизации.

Выход N-(3-ацетил-4-окси )-фенилмочевины 36,7 г (71,0% от теории). Т.пл. 218-220с.

1-ЗСлор-2-окси-3-( N-бензил-Л-изо0 прбпиламино)-пропан может быть получен следующим образом.

5,0 г К- бенэилизопропиламина размешивгиот 2 ч при в смеси из 12 мл метанола и 5 мл воды, метанол отгоняют

5 в вакууме при ЗОС, выпавшее основание экстрагируют эфиром, эфирный раствор сушат сульфатом натрия и упаривают. Остаток перегоняют в вакууме. Т. кип. (0,05 мм) 91-92 0. Выход 7,0 г (86,6%

0 от теории).

Пример2.К1,Ог К-(3-ацетил-4-окси)-фенилмочевины добавляют 50 мл этанола 5,27 г 1-хлор-2-окси-3-( N-бензил-К-трет-бутиламино)-пропана и

65 раствор 1,36 г щелочи (85%-ный КОН). Реакционную смесь 23 ч нагревают до кипения под азотом, спирт отгоняют в вакууме, к остатку добавляют воду,под кисляют HCt, экстрагируют хлороформом подщелачивают водный слой и снова экстрагируют встряхиванием с хлороформом. После сушки экстракта безводным сульфатом натрия растворитель отгоняют в вакууме, остаток экстрагируют горячим эфиром, затравливают кристаллом и через некоторое время отфильтровывают выпавший кристаллизат, Выход N - СЗ-ацетил-4- (З-Н-бензил-трет-бутиламино-2;-окси)-пропокси -фенилмочевины 1,15 г (54,0% от теории Т.пл. (из ацетона) 145-147С. Отщепление бензильной группы путем каталитического гидрирования производится как описано в примере 1. Получе ный И- 3-ацетил-4-(3-трет-бутиламино -2 -ОКОЙ) пропокси}-фенилмочевина-гидрохлорид имеет т.пл. 195-197с. Получение исходного продукта произ водится по аналогии с примером 1. 1-ХЛОР-2-ОКСИ-3-(N-бензил-.N-трвт- у тиламино)-пропан имеет т.кип. (0,05 м lOS-lOTC. Прим ерЗ. 0,5г И - (3-ацети 4-окси)фенил-N-метилмочевины растворяют в метаноле, добавляют раствор 0, калия в 25 мл метанола, затем 0,5 г . 1-хлор-2-окси-3-трет-бутиламино-пропа гидрохлорида и 45 ч нагревают до кипе ния . Растворитель отгоняют в вакууме,ос гаток растворяют в метиленхлориде, ор ганическую фазу экстрагируют,встряхив ют с раствором едкого натра и водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученная таким образом К- з-ацетил 4- (3 -трвт-бутиламино-2 -юкси) пропокси -фенил- Л-метйлмочвЕИна дристаллизуется после затравки и экстрагируется горячим эфиром. Т.пл. 132-134С, Пример 4, К 1,0 г N-(3-aueтил-4-окси)-фенил-N-пентаметнлен (1,5)-мочевикы добавляют 18 мп метанола, 0,8 г 1-хлор 2-окси-3-Т1 еТ-бутияаминопропан-гидрохлорида, 0,5 г едкого кали (85%-ного) и 2 мп водда и размешивают 27 ч при 50°С. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток принимаютэ iH.HCE и несколько раз щ омывают уксусным эфиром. Водный раствор подщелачивают 4н.едким натром, несколько раз экстрагируют встряхиванием с (.ютнленхлоридом, органическую фазу сушат суль фатом натрия и отгоняют в вакуумеt, „.Остаток, содержащий основание Jf З-ацетил-4- (3-трвт-бутиламино-2 )-пропокси фенил-N-пентаметклен (1,5)-мочевины, для получения фумарата растворяют в 5 мл ацетона, добавляют раствор 0,1 г фумаровой кислоты з 5 мл ацетона, затравливают кристаллизацию, выпавшиекристаллы отфильтровывают, промывают ацетоном и эфиром и сушат 7 Т.пл. 211-213 С. П р и м е р 5. Получение N - з-ацетил-4-(3-11-бензил-Н-изопропиламино-2окси)-пропокси -фенил-К-диэтилмочевины, т.пл. фумарата ИО-112С, произ1водится аналогично примеру 1. Для отщепления N-бензилгруппы путем каталитического гидрирования 111мг N- З-ацетил-4-(З -К-бензил-Н-изопропиламино-2 -окси) -пропокси} -фенил-ц-диэтилмочевины добавляют в предварительно гидрированную суспензию никеля Ренея в 6,5 мл этанола и гидрируют при комнатной температуре до окончания поглощения водорода. Длительность реакции 5 ч. Кататаязатор отделяют, растворитель отгоняют в вакууме, маслянистый остаток растирают с эфиром, затравливают кристаллизацию и спустя несколько часов отфильтровывают выпавшие кристаллы. выход 1 - з-ацетил-4-.( 3-изопропиламино-2-окси)-пропокси -фенил-М-диэтилмочевины 65 мг (73% от теории). Пример 6. 0,06 г натрия растворяют в . 8р мл этанола, добавляют 0,5 г N- (3-ацетШ -4-гидрокси) -фeнил «)чeвины и после этого прибавляют 0,56 г 1,2-эгюкси-З-(Н-бензил-М-трет-бутил)ам8инопропана, Реакционную смесь ,нагревеиот при в закрытом сосуде в течение 5 ч, затем для достижения прозрачной рвак1у онной смеси добавляют 8 мл воды к реакцию продолжают еще 5 ч при 100«С. Растворитель отгоняют в вакууме,остаток поглсяцевэт хлороформом, непрореагировавший исходный продукт отделяют путем встразг вания с 1н.водным раствором едкого атра, органическую- фазу после сучвси отгоняют, остаток насьвдают эфиром и выпавший кристгшлизат отсасывают . Выход К - 3-ацётил-4)-3-№-бен зил-N рвТ-1йггш1амиио-2-гидроксн) -пропок- сифенилмочеьииы составляет 0,45 г , (42i2% от теории). Последу1еедве каталитическое дибенэилирование проводят аналогично примеру I . Пример 7.14,2мг паллгщневого угля предварительно гидрируют в 7мч атилового спирта, содержащего 8,1 мг солярой кислоты, добавляют 100,8 мг 13 - 3 аце1;ил 4 (з -Ы- ензил - Г-изопропиламино-2 -окси)пропокси -фенил- и-диэтилмочевкны, приготовленной аналогично примеру .1, и гидрируют до окон чання поглощения водорода. Длительность реакции 2ч. Катализатор отделяют, фильтрат упаривают в вакууме, остаток растворяют в воде, подщелачивают раствором едкого натра н полученное основание экстрагирукзт встряхиванием с этилацетатом, После сушки безводным сульфатом натрия, остаток обрабатьйзают горячим эфиром, затравливают кристаллизацию и спустя некоторое время отфильтровывают выпав шие кристаллы. Выход 62 мг (76,6% от теории). Аналогично примерам 1-5 могут быть получены: N- 3-ацетил 4-( 3-трет-бутиламино-2 -окон) пропо си -фенил-к-диэтилмочевина,т.пл.основания 110-112°С; N- з ацетил-4-(3 -трет-бутиламино -2-окон) пропокси -фенил-iJ-диметилмо чевина, т . пл . фумарата 205- 208°C; N -3- ацетил-4-( 3-трет- бутиламино- -2-окси) пропокси -фенил-N-этилмоча вина,т.пл. фумарата 196-198°С; N- 3-ацетил-4-(3 -трет-бутиламино -2-окси) -пропокси} -фенил- N-иэопропилмочевина, т.пл, основания 87-9О W- З-ацетил-4-(3-трет-бутиламино-2-окси)-пропокси -фенил-1{-бутилмо чевина,т.пл. фумарата 215-217°С; N- 3-аЦетил-4-(3-трет-бутиламино-2 -окси) -пропокси -фенил-N-втор, бутилмочевина,т.пл. фумарата 215- 2 1 7° С; М- З-ацетил 4-(3-трет-бутиламино- ) -пропокси -фенил- N-трет-бу тилмочевина, т.пл.фумарата 213-215 ° W- 3-ацетил-4-( 3 -изопропиламино-2 -окси)-пропокси -фенил-дкметилмочев на, т. пл. основания 103-107°С; К- (.3-ацетил-4-( З -циклопропиламино -2-окси) -пропокси -фенил-Jf-диметил мочевина, т , пл . основания 80-83С; N- 3-ацетил-4-( 3-трет-бутиламино 2-окси) пропо.:си -фенил-N-метил- -М-зтиломочсвина,т.пл. фумарата 195 З-ацетил-4- ( 3-трет-бутиламино- -2 -окси) -пропокси -фенил- N-метил- Г-бутилмочевина,т. пл . фумарата 19 . 195°С; N - j 3-ацетил-4-{3-трет-бутиламино- -2 -окси)-пропокси -фенил-н-ди-н- бутилмочевина, т.пл. фумарата 184- . 187°C; J- З-ацетил-4- ( 3-трет-бутиламино- -2 -окси)-пропокси -фенил-Н-ДИ-нм1ропилмрчевина, т . пл. фумарата . 164-167 С; . N - {3-ацетил-4-{З -трет-бутиламино2 -окси) пропокси -фенил-К Фенилмо чевина,т. пл. основания 159 164С; N- З-ацетил-4- ( 3-трет-бутиламино2-окси) пропокси -фенил-N-тетраметилен (1,4)-мочевина,т.пл. .фумарата 218-220°С; N- З-пропионил-4-(З -трет-бутилами но-2 -окси)-пропокси -фенилмочевина, т.пл. фумарата 204-207°С; N- з-пропионил-4-{з -трет-бутилами но-2-окси)пропокси}-фенил-К MSтилмочевина, т.пл. фумарата 134Об С;N- 3-пропионил-4-(3 -трет-бутилами но-2 -о -:си1 поопокси -ф шил- Г-ДИэтилмочевина,т.пл. основания 107- 4Р9°С; if- З-пропионил-4- (з-трет- бутиламино-2 -окси) пропокси -фенил-if-диметил- мочевина,т.пл. фумарата 199-202 С; N- з-пропионил- -СЗ-трет-бутиламино- -2-окси) пропокси -фенил-N-тетраметилен (1,4)-мочевина, т.пл. фумарата 208-211°С; . N- З-пропионил-4-(з -трет-бутилами- но-2-окси) пропокси -фенил-ы-З-оксапентаметилен(1,5)-мочевина,т,пл. фумарата 193-195 С; N- 3-бутил-4- ( з-трет-бутиламино-2окси)пропокси -фенил-N-пентаметилен (1,5)-мочевина, т.пл, фумарата 167-170°С; N- 3-фенйлацетил-4-(З -трет-бутиламино-2-окси) пропокси -фенил -N- пентаметилен (1,5)-мочевина; т,пл. основания 117-118°С; N-13-бензоил-4-(3-трет-бутиламино2 -окси) -пропокси -фенил-N-пентаметилен (1,5)-мочевина, т.пл. основания 120-123°С; N- 3 ацетил-4-(3-трет-бутиламино- 2-окси) -пропокси -фенил- N-метил- N-изопропилмочевина;т.. пл. основания 105-107 С; ; N- З-ацетил-4-(З -трет-бутиламино- 2 -окси) -пропокси -фенил-N-метил- -N-н-пропилмочевина,т.пл. фумарата 1.76-178°С; Ы- з-бутирил-4-(з -трет-бутиламино-2 -окси)-пропокси -фенил-N-ДИэтилмочевина, т. пл. основания 56- 58 °С; N- 3-ацетил-4-(3 трет-бутиламино- 2-окси) -пропокси -фенил-N-метил- N-бензилмочевина, т.пл. фумарата 211-2 4°С. Формула изобретения 1. Способ получения производных феноксипропиламина общей формулы Г г/ I . NH-CO-ЬГС (Г о . 0-С/Нг-СН(ОН) где R--. вОдород или алкил,,-Cj , водордДу алкил Cj-Ci,, бенил или фенил или В и R,, вместе ознаают двухвалентный,в соответствующих лучаях разветвленный углеводородный статок с 4-7 атомами углерода в осовной цепи, причем .один или два из тих атомов углерода могут бытьзамет ены кислородом, серой или азотом, R -алкил C.x-Cg, фенил, R -разветвленный алкильный остаток j - Cg, циклоалкил или циано- . лкил С - Cg, или их солей, о т л ичающийся тем/ что {целочные со ли фенолов общей формулы IT ын-йо-ыС V где R, RI и RI имеют указанные знача ния, подвергают взаимодействию с сое динением формулы III X-CHz-NJ «10 15 где X.- /групп Hal-CHf-ен(iHj- СНHttt - хлор, бром, или йод, В водород или остаток, способньй) отщепляться гидролитически или со смбсями этих соединений, при температуре от до температуры кипения реакционной смеси в присутствии низ Е11Их алифатических спиртов с посяедуямцим вьлделением целевого продукта в виде свободного соединения или соли.