Способ получения циклоалифатических кетоаминов или их солей Советский патент 1982 года по МПК C07C225/10 A61K31/137 A61P9/10 A61P9/12 A61P29/00 C07C215/60 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛОАЛИФАТИЧЕСКИХ КЕТОАМИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1 2 Изобретение относится к способу получения новых соединений, а именно циклоалифатических кетоаминов или их солей, которые обладают биологической активностью и могут найти .применение в медицине. Известно получениео -аминокетонов путем взаимодействия хлорзамещенных кетонов с аммиаком или соответствунадими аминами (l Целью изобретения является разработка способа получения новых циклоалифатических кетоаминов или их соле на основе известного метода, которые обладают биологической активностью. Поставленная цель достигается тем что согласно способу получения цикло алифатических кетоаминов общей форму лы (I) flpX-CH-CHjrBK-aKCHj)- CHWRV RZ где R. - остаток адамантила, либо насыщенный или ненасьвденный -циклоалкильный остаток , причем этот -цик. лоалкильный остаток может г. быть замещенТакже низшей алкильной группой или атомом галогена; X означает группу СО , R - ВОДОРОД;, или низший алкил 4-6 ,. R - водород или гидроксигруппу, заключающимся в том, что соединение общей формуль IV. -R-X-OH-Z где R , Rrj, X имеют указанное выше значение, а Z является галогенметилйной группой,. амйнометильной группой или формильной группой, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (V) ллг-снСон)где R имеет указанные значения, а W является галогенатильной группой, 1-аминоэтильной группой либо вместе с гидроксйгруппой образует эпоксидный цикл, причем Z и W каждый отличаются друг от друга, причем, если

Z-формилгруппа и W-аминоэтилгруппа, процесс ведут в присутствии водорода ,если RJ содержит двойную связь она мжет быть восстановлена и полученные соединения вццеляют в свободной форме или в-форме их солей. « Этот способ целесообразно осуществлять в растворителе или суспендирующем агенте, как, например, ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол), алифатические спирты (этанол, пропанол, бутанол),низшие алифатические амиды кислот (диметилформамид), тетраметилмочевина, диметилсульфоксид, алициклические и циклические насыщенные эфиры (диэтиловый эфир, диоксан) при темпера,турах. между 20 и 200°с, в частности 150-140 С. При этом рекомендуется работать в присутствии акцептора кислоты (поташа, соды, щелочных алкоголятов, третичных аминов), если, например, Z содержит .атом галогена, а W-аминогруппу ( или наоборот). Акцептором кислоты может служить также избыточный амин.

Способ осуществляют в присутствии водорода, если Z означает аминометиловую группу, а W-1-оксоэтиловую группу, или, если Z означает формильную группу, а W-1-аминоэтиловую .группу.

В качестве катализаторов тгри этом пригодны обычные катализаторы гидрогенизации , преимущественно металлические катализаторы гидрогенизации, например скелетный никель, платина, палладий, натрий боргидрид.

Если одновременно с гидрирующей конденсации нужно удалить бензильную защитную группу или другую отщепляемую с гидрированием защитную группу применяют палладиевые катализаторы.

Исходные вещества формулы R.J-Х-С/RjH-CH -Hall Hal-атому галогена) получают лутем обычного присоединения галогенводорода к ненасыщенному соединению R -Х-С/R /-C N.2. путем известного взаимодействия соединения R Н с |Ь-хлор-пропионилхлоридом в присутствии катализаторов по Фриделю-Крафтсу, либо также ацилированием этилена или CH,jR | .гСН. соединением RECOCT при условиях Фриделя.Крафтса, а в конкретном случае со следующим за этим восстановлением кетогруппы.

Имеющуюся двойную связь или СОгруппу X можно тогда в конкретном .случае восстановить обычным порядком.

Исходные вещества формулы Кц Х-С j RZ./Н-СНО можно получать путем взаимодействия соединения Гриньяра или щелочного производного соединения R Н с соединением На 1-С/Raf Н-СН/ОС Н;-/ аналогично 2J

Исходные вещества формулы R -Х-С/Ri/Н-С можно получать из соответствующих галогенных соединений и фталимидкалия в растворителе (толуоле, ксилоле) при температуре кипения и путем следующего за этим отщепления фталимидного остатка пост редством минеральной кислоты (25% НС1) в растворителе или суспендирующем агенте (ледяная уксусная кислота /HjLO, спирт/Н при температуре между 8 -200С.

В зависимости от условий осуществления способа и исходных веществ конечные вещества формулы (I) получаются в свободном виде или в виде их солей. Соли конечных веществ можно снова переводит,ь в основания известными способами, например, с помощью Щелочи или ионообменников. Из них .можно, путем взаимодействия с органическими или неорганическими кислотами, в частности пригодными для образования терапевтически применяемых солей, получить соли. В качестве таких кислот используют галогенводородные кислоты, серную кислоту, фосфорные кислоты, азотную кислоту, перхлорноватую кислоту, органические моно-, ди-или трикарбоновую кислоты алифатического, алициклического,ароматического или гетероциклического ряда, а также сульфокислоты. Восстановление двойной связи остатка R /прводят с помощью каталитического гидрирования. В качестве катализаторов используются обычные высокодисперсны металлические катализаторы, как катализаторы из благородных металлов, например скелетный никель, платина или, в .особенности, палладий. Способ можно осуществлять при нормальных или повышенных температурах. Целесообразно работать в интервале температур от 40 до , в конкретном случае при повышенном давлении. Если фенольная гидроксильная группа содержит бензиловую защитную группу, последняя при каталитическом гидрировании одновременно отщепляется, когда применяется, например, палладиевый. катализатор.

Однако восстановление кетогруппы возможно точно также и другим образом, например, посредством комплексных гидридов металлов (например, лития-алюминия гидрата, натрия-бор гидрида и другие) или с помощью, алкоголятов алюминия по Меервййну и Пенидорфу (например, посредством, изопропилата алюминия) при температурах межцу О и 150с, в частности 20ЮО С. В качестве растворителей или суспендирующих агентов для этой реакции пригодны, например, низшие алифатические спирты, диоксан,. тетрагидрофуран, вода или ароматические углеводороды, бензол,- толуол и др. Предлагаемые соединения оказываю фармакодинамическое действие и вызывает, например, понижение кровяного давления, а также улучшение церебрального или периферического кровотока. Креме того, они обладают проти вовоспалительным свойством, и отличаются хорошей резорбцией. Например при интрадуоденальном применении (наркотизированная собака) уже чере 15 мин достигается максимум биологи.ческого эффекта (например, при улуч шении бедренного кровотока). Пример 1. 1- 3-гидрокси-3-фенилпропил-(2 |- 3-циклогексил-3-ок соп роп и л - ами н. „Маслянистый циклогексил-р -хлорэтилкетон, полученный из раствора 200 г (136 моль) хлорида циклогекса карбоновой кислоты в 500 мл высушенрого 1,2-дихлорэтана путем- добавления порциями-182 г (1,36 моль) AlClj при , с последующим четырехча1совым пропусканием этилена при темп ратуре ниже - и проводимого всл за этим гидролиза 500 мл воды при комнатной температуре и сгущения вы сушенной над органической фа зы IB вакууме добавляют к раствору 164 F (1,09 моль) 1-норэфедрина в, 1000 мл диоксана. Целевой продукт з ночь выкристаллизовывается, его фильтруют на нутче и перекристаллизовывают из смеси этанол-вода 1:1. Выход целевого продукта 67% (по отнсямению к хлориду циклогексанкарбоновой кислоты). Т.пл. гидрохлорида 1-Сз-гидрокси-3-фенилпропил-2 }- ЕЗ-циклогексил-3-оксопропилЗ-амина 219-221°С. П р и м е р 2. -Эритро-Ез-гидрокси-3- З-гидроксифенил)-пропИлт{ 2-) J- З-циклогексил-З-оксопропилЗ-амин. 10 г (0,057 моль) циклогексил р-хлорэтилкетона;, растворенного. в 30 мл ацетонитрила, добавляют .каплями при к смеси 18 г ((1,057 моль -эритро-т-гидроксинорэфедрин-гидро.гентартрата и 23,8 мл триэтиламина в 150 мл ацетонитрила. В течение часа смесь нагревают с обратным холодильником, растворитель отгоняют и остаток смешивают с 50 мл горячей . воды. После трехкратной экстракции путем встряхивания с помощью метилиэобутилкетона и сушки сульфатом нат- рия добавляют теоретически необходимое для образования соли -количество щавелевой кислоты, растворенное в 20 мл метилизобутилкетона. Выкристаллизовавшийся- при охлаждении оксалат очищают путем перекристаллизации из иэопропанола. Выход целевого продукта 22%. Т.пЛ оксалата 174-i750c. Пример 3, 1-Трео-Сз-тидрокси-З-фенилпропил-С 2 3- 3-циклогексил-3-окоопропил -амин. . - нУб-С{НгС Нг-МН- Н1 8,6 г (0,057 моль) I-Ч-норэфедрина и 15,8 г карбоната калия нагревают в 150 мл ксилола с перемешиванием до и смешивают каплями с раствором 10 г циклогексцл- 5-(хлорэтил)-кетона в 30 мл ксилола. По окончании добавления каплями нагревают еще в течение часа с обратным холодильником и проводят горячее фильтрование раствора. Выкристаллизовывающееся при охлаждении основание растворяют в метилэтилкетоне и сме1ш вают с 10 мл 5 N-изопропанольной соляной кислоты.Полученный гидрохлорид перекристаллизовывают из изопропанола. Выход целевого продукта 48%. Т.пл. гидрохлорида 172-17Эс. Аналогично примеру 2 получаются , RsСоединениям-J H-с н()-ен( примеры 4-15, (табл. 1) соответственно на 0,057 моль соответствующего хлорэтилкетона формулы V-Cl и 0,057 моль соответствующего указанного в табл. 1 компонента в присутствии 23,8 мл триэтиламина. . Пример 21. (Получение свободрого основания). 3 гЧ- З-гидрокси-З-фенилпропил 2)3-ЕЗ-адамантил-oкco-пpoпилJ-aмингидpoxлopидa суспендируют в разбавленном аммиаке. Суспензию неоднократно экстрагируют путем встряхивания спомощью хлороформа. После сушки и удаления растворителя в вакууме перекристаллизовываят остаток- из изопропанола. Выход целевого продукта 82%, г.пл. 119-121 С. . , Пример 22. 1- 3-Окси-3-фе- нилпропил-(2 - З-циклогексил-З-оксопропил -амин. Смесь 1,3 г (0,01 моль) 2-метил-3-фенилоксирана и 1,5 г (0,01 моль) Ji-аминоэтилциклогексилкетона рйстворяют в 50 мл изопропилового спирта, нагревают 8 ч до кипения. Затем растворитель концентрируют под разряжением и обрабатывают соляной кислотой . в изопропаноле. При этом соответствующий гидрохлорид и последний перекристаллизовывают из этанола, Т.пл. гидрохлорида 219-220С. Выход 1г.. Это же соединение можно получить следующим образом. 1,5 г (-0,01 моль, -аминоэтклцикогексилкетона нагревают 2 ч с деп- легмацией вместе с 1,7 г (0,01 моль) 2-хлор-2-метил 1-оксиэтилбензсла в

20 мл ацетонитрила в присутствии . 4,5 мл. триэтиламина. Отгоняют растворитель, остаток обрабатьшают 10 мл горячей воды, растворяют в метилизобутилкетоне и после высушивания над сульфатом натрия получают соответствующий гидрохлорид действием соляной кислоты и изопропаноле. Полученный таким образом гидрохлорид перекристаллизовывают из этанола.

Выход целевого продукта 0,9 г. Т.пл. .

П р и м е р 23. 1-ГЗ-Окси-З-фенилпропил-( 2) 3 - З-циклогексил-3-оксопропил -амин.

К суспензии 2,2 г (0,06 моль) 21А1Н4 в 30 мл абсолютного эфира прибавляют по каплям смесь 3 г (0,02 моль) 3-оксо-З-циклогексилпропаналя и 3 г (0,02 моль) 1-норэфеДрина, растворенного в 70 мл абсолютного эфира. После окончания прибавления реакционную смесь нагревают 2 ч с дефлегмацией и затем обрабатьшают последовательно 10 мл этилацетата.

10 мл метанола и 10 млводы. Отделяют от образующегося осадка, эфирную фазу высушивают над сульфатом, нат|рия и получают гидрохлорид действием изопропанольного раствора соляной кислоты.

Т.пл. 219-220 0. Выход 75%. Пример 24. 1- 3-окси-3-фенилпропил- (.2) - D-циклогексил-З-оксопропил -амин.

25 г 1 - 3-окси-З-фенилпропил-( 2)(l-цИклoгeкceн-l-ил)-3-oкdoпpoпил -амина нее растворяют в 250 мл метанол/вода (2:1), обрабатывают 2,5 г Pd-C (10%) и гидрируют

при 50С и 5 атм до завершения поглощен.ия водорода.. Затем отфильтровывают катализаторов, отгоняют под вакуумом растворитель и продукт пере- / кристаллизовывают из этанола. Выход

85%.

Т.пл. гидрохлорида 219-221. Другие примеры стадии восстановления приведены в табл. 2.

Таблица 1

2-метил-1(р-хлорпропионил)1-циклогексен (Jo-lCHel Н 192 (изоп панол) ()2 6 1Н 217-219 (этанол/Н (с1Нг)Н 199-200 этанол/Н Q-dO-dH-(iH,. 211-213 ,ЙНз 1 - (jb-хлор- 56 -NE пропионил)-1-циклогептенг-(р-хлор- 39 -пропионил)-NE-l-циклoгeптен-1-(р-хлор- 35. -пропионил) -NE-1-циклооктен1-(с(.-метил- 40 -р-хлор-этил)-1-циклогекNE-норэфедрин, (примечание в подлиннике),

. . t 200 25 2-метил- Н циклогексил26 Циклопен- Н 194 тил

27 Циклогек- СН Н СО

. 211 сил

28 Цикле- Н 4-ОН СО

160-161 59 гексил

29 Цикло209-211 85

гептил Н

СО

Таблица .2

1-циклоАналогичЧ

гексенил,8 ро примеру 24

Аналогично примеру 24 из dI-р-0 Н-норэфедрина

АналогичR

циклогеп- нопримеру тенил, 24,8 24 67 ( 2-метил- Аналогич-.1-циклогек- но присенил, 4 меру 24 62 R ;1-цикло- Аналогичпентил, но при6,5меру 24 Формула изобретения Способ получения циклоалифа- ;Ri-x-c H-dHz-NH- н( где R. - остаток ещамантила, насыщенный или ненасыщенный С-5-С б -цйклоалкильный оста -ток, причем этот С,,-С -цйклоалкильный остаток может быть замещен также низшей алкильной группой или атомом галогена; X - означает группу 7 СО; Rj, - водород или низший алкил., .R 3 водород или гидроксигруппа . или их солей, отличающийся :тем, что соединение общей формулы Ki-x-ciH-Ti Кг где R , имеют указанные значения; X означает галогенметильную группу, аминометильную труппу или формильную группу, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Продолжение табл. 2 40 .с 50 тических кетоаминов общей формулы. з) - (он.; .W- (он) где Ri имеет указанные значения и W-1-аминоэтильная граппа,,1-галогенэтильная группа или вместе с соседней гидроксиль кой группой образует эпоксидный цикл, причем 1 и WB каждом случае отличаются друг от друга, причем,если Z - формилгруппа и W - аминоэтилгруппа, процесс ведут в присутствии водорода, если R содержит двойную связь, она по желанию может быть восстановлена, 1И полученные соединения выделяют в свободном виде или в виде их солей. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.Несмеянов А.Н,Несмеянов Н.А. ГНачала органической химии. М., 1969, с. 509. 2.Патент ФРГ 1212542, кл. 12р710, 1966.