Способ получения производных пиримидина или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D403/04 C07D413/04 C07D413/14 C07D417/04 C07D417/14 

r гае R| имеет вышеуказанные значения, a один из заместитепей X, У ипи Z - хпор, ЭТОКСИ-, фенокси-, метиптиогруппа, метипсульфйнил или этипсульфинил, а остальные замеогитепи имеют вышеуказанные для R, R. и R значения, подвергают взаимодейст вто с соеаинением общей формулы Н-А, где А имеет значения, указанные цля R. , R, и/или R., при О-15О°С с послеауюшим выделением целевого продукта в вице основания или сопи. Процесс предпочтительно проводят в раст ворителе и в присутствии неорганического о нования или третичного амина. В качестве растворителя обычно используют аиоксан, ацетон, гликольдиметилов и эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид, этанол, но можно проводить реакцию в избытке применяемого амина или без растворителя. Для получения соединений формулы 1. i в которой Rj, R и/или Rj - незамащенньгй в положении 4 пиперазинил, выгодно, если ими ногруппа в исходном производном пири1и(иаина и/или исходном амине предварительно защищена, например ацилом, таким, как карбэтоксигруппа, формил, ацетил или бензоил. Защиту Мижно удалить, например, гидрописэом в присутствии кислоты или основания в интервале температур от комнатной до тем пературы кипения используемого растворител Отщепление ацила в окисных S -соединениях проводят предпочтительно гидролизом в присутствии основания, например гидроокиси калия. Синтезируемые соединения формулы Г , содержащие тиоморфолиногруппу, путем окисления переводят в соответствующие окисные S-соединения ипи днокисные S « S -соединения. Если получают соединение формулы , в которой иминогруппа пиперазинипа замещена ацилом или аминокарбонилом, то его гидролизом можно переводить в соответствующее незамещенное в положении 4 пиперазяновое соединение. Последующее окисление целесообразно про водить с использованием таких окислителей, как перекись водорода, надуксусная кислота, перйодат натрия или перманганат калия, в растворителе, например в йёдяной уксусной кислоте, предпочтительно при 0-80 С. Если для окисления используют перекись водорода, надуксусную кислоту или перйодат натрия. Предпочтительно получают сжисное соединение формулы I , Если же для окисления применяют nepMaifганат калия, преимущественно получают диокисное 5 , S -соединение формулы .. Последующий гидролиз может быть проведен с использованием основания, например гидроокисей натрия ипи калия, или кисЛоты, такой, как соляная, предпочтительно в растворителе, например воде, этаноле, изопропаноле или смеси вода-этанол, при температуре кипения используемого растворителя, например при 8О-1ОО°С. Пример 1. 2-Карбэтоксипиперазино-4-хлор-6-аминопиримидин. 29,0 г 2,4-дихлор-6-аминопиримидина суспендируют в 15О мл диоксана, нагревают до 80 С, добавляют 60,2 г N -карбэто.:сипиперазина, выдерживают 4О мин при этой температуре, выливают в SCO мл воды и при перемешивании охлаждают в ледяной бане.. Полученный маслянистый продукт кристаллизуется через 15 мин. Его отсасывают И перекристаллнзовывают,; вз ЗОО мл метанола. Выход 28,8 .г (57,3%), т. пл. 163 166°С. Пример 2. 2-Карб8токсипипераз1н но-4,6-дихлорпиримидин. 79,О г 2-метилтиобарбитуровой кислоты и 94 г карбэтоксипиперазина нагревают 3 час в 1ОО мл диметилформамида при 120°С (выделяется метилмеркаптан), охлаждают, разбавляют водой и перемещивают до получения кристаллов. Выход 68,6 г (51,4%). 13,4 г полученных кристаллов и 92 мл хлорокиси фосфора кипятят 1,5 час, упаривают досуха, смещивают остаток со льдом, отсасывают, сушат, растворяют в спирте и кипятят 4 час с обратным холодильником для полного перевода образовавшегося 2-хлоркарбонйлпиперазино-4,6-пихлрршфимидина в 2-карб:этоксипиперазино-4,в-дихлорпиримидин (контроль - тонкослойная хроматография на снликагеле в системе н-пентанэтилацетат, 7:3). После упаривания спирто| вого.аствор а папуч ают ;37,9 г (49,9%) белых кристаллов, т. пл. 136-143°С. : Пример 3. 4-Тиоморфопиво-2,6-аихлорпнримииин. Раствор 275 г 2,4,6-трнхлорпиримидина. в 1,8 л ацетона при перемешивании медленно приливают к смеси 250,3 г тряэтиламина и 170,5 г тиоморфолина в 0,7 л ацетона, поддерживая температуру не выше 4О С, перемешивают 45 мин (температура снижается до 30 С), отсасывают гидрохлорид триэтиламина, промывают ацетоном и упаривают фильтрат в роторном иснарителе. Остаток перекристаллизовывают из 2,3 лэтанола и получают 222,7 г белых кристаллов целевого продукта, которь е еще рая перекристалпизовывают из 2,2 п этянола. Получают 196,5 белых кристаллов, После упаривания маточного раствора вьшеляют еще 17,9 г продукта. Вьусоц 214,4 г (57,1%), т. пл. 118 121,6 С. Из мат. -шого раствора после упаривания и хроматографирования остатка на колонне с силнгкагелем. (размер зерен О,2-О,5 мм, Woetni , растворитель толуол, отношение вещества к силикагепю 1:10) получают 79,0г :(21,0%) 2-тиоморфолино-4,6-дихлорпиримицина, т. пл. 79,5-81,5 С, Пример 4, 2-Формилпиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино)-5-нитро-6-хлорпиримидин. 10О г 2-формилпиперазино-4-тиоморфолино-6-хлорпиримидина (т. пл. 195-198 Г при перемешивании порциями вводят в концентрированной серной кислоты, поддержи вая температуру 20 С, разме- швают до полного растворения (30-40 мин), охлаждают по О С и прибавляют по каплям 115м дымящей азотной кислоты, поддерживая температуру у 5°С. Затем перемешивают 20 мин,при перемешивании к охлажденному желтому раствору добавляют 3 кг измельченного льда, экстрагируют желтый продукт 1,2 л и затем 0,7 л хло роформа, объединенные экстракты сушат суль фатом натрия и упаривают в роторном .испарителе. Желтый смолистый остаток растворяют в 1,1 л горячего этанола, медленно охлаждают до 25-30 С, добавляют затравку перемешивают 1 час при комнатной темпера туре и охлаждают ледяной водой. Через 20 мин отсасывают при 5°С, промывают холодным этанолом и сушат в эксикаторе над серной кислотой.. Выход 104 г (87,74%), т. пл. 17б-178°С. Подобным метопом при обработке 2-тиоморфо л ино-4-формилпиперазино-6-х лор пиримидина смесью азотной кислоты и концентрированной серной кислоты получают 2-(1-оксидотиоморфолино)-4-формилпиперазино-5-нигро-6-хлорпиримидин. Выход 89,4% т. пл. 129-133 с. Аналогичным образом, но с подшепачиванием до экстракции до рН 9 (гидроокись натрия) из 6-этокси-2-пиперазино-4-тиомор фолинопиримидина получают 6-этокси-5-нитро-4-( 1-оксидотиомор|}юлино)-2-пиперазинопиримиаин, т. пл. 223-224 С. Пример 5. 2-Метиг меркапто-4-тио морфолино-5-нитро-6-циклогексилгаминопиримидин. 14,0 г 2-метилмеркапто-4,6-дихлор-5-нитропиримидина растворяют в 2ОС) мп метанола, охлаждают до -60 С и смеишвают с 6,0 г триэтиламинг. В течение 1 час при перемешивании прябавляют по каплям 4,0 г пиклогексиламнна, поддерживая температуру не вьпие -60 С, отгоняют метанол, растворяют остаток в хлороформе и пять раз промывак т водой. После отгонки хлороформа перекристаллизовывают остаток из изопропанола и попучак-jT 11,2 г (62%) чистого 2-метилмеркапто-4-хлор-5-нитро-6-цик логе ксиламкнопири ми дина, т,пл. 98-104°С. К раствору 3,0 г 2-метипмеркапто-4-хлор-5-нитро-в-циклогексиламинопнримидина в 30 мл ацетона добавляют раствор 1,38 г карбоната калия э Is5 мл воды, смешивают с раствором 1,2 г тиоморфолина в 10 мл ацетона, тщательно размешивают при комнатной температуре. Через короткое время выпадает объемистый кристаллический осадок, количество которого при добавлении воды увеличивается. Отсасывают осадок и перекристаплизовывают из изопропанола. Выход 2,3 г (62%), т. пл. 145-14б с. Пример 6. 2-Тиомор(.юлино-4-хлорпиримицин и 4-тиомор4юлино-2-хлорпиримидин. К 8,0 г (0,054 моль) 2,4-цихлорпиримидина в 1330 мл ацетона при -35 С и перемешивании прибавляют по каплям раствор 6,1 г (0,059 моль) тиоморфолина в 15 мл воды и раствор 8,1 i: (0,059 моль) карбоната калия в 15 мл воды, перемешивают 2,5 час при комнатной температуре, упаривают ацетон в вакууме, сушат остаток и хроматографируют на 250 г силикагепя (I ст. акт., размер зерен 0,05-0,2 мм) в системе бензоп-этилацетат (5:1). Веществом с большой величиной Ki является 2-тиоморфолино-4-хлорпиримидин, т. пп. 64-65 С (изопропанол). Выход 0,7 г (6%). Веществом с малой величиной R является 4-тиоморфолино-2-хлорпнримидин, т.пл. 106-108 С (изопропанол). Выход 8,9 г (77%). . Аналогично получают: 5-Циано-2,6-дихлор-4-тиоморфолинопиримидин, т. пл. 180 С, выход 41,7%, и 5-циано-4,6-дихлор-2-тиоморфолинопиримидин, т. пл. 99°С, выход 4,5%, из 5-циано-2,4,6;-трихлорпиримидина и тиоморфояина 5-Циано-2,4-дихлор-6-метоксипиримиаин, т. пл.,117°С, выход 29,4%, и 5-ииан(-4,(з-дихлор-2-метоксипиримидин, т. пл. 15G С, выход 1О%, из 5-цивно-2,4,6-трихлорпиримиаина и метанола (время реакции 20 час, температура 65 С, без карбоната калия) Пр.и м е р 7. 6-Этокси-4-хлор-2-метилтис)-5-нитропиримидин. 24 г (0,1 моль) 4,6-дихлор-2-метилтио-5-нитропирнмидина суспендируют при О С в 200 мл этанола, при перемешивании и О С

в течение 20 мян добавпяют по каплям рас bop эгилата натрия, полученный из 2,35 г (0,102 г-атом) натрия и 80 мп этанопа, и перемешивают 45 мин при О С. Реакционную смесь выливают на 7ОО г измельченного льда, отсасывают желтые кристаллы, сушат и перекристалпизовывают из петропейпоino эфира (т. кип. 6О-100°С). Выход 20,8 (83,5%), т. пл. 83-85,5°С.

Аналогичным образом путем взаимодействия .4,6-дихлор-2-метилтио-5-нитропиримидина и соответствующих алкоголятов натрия получают следующие соединения:

4-Хпор-6-метокси-2-метиЬтио-5-нитропиримидин, т. пл. 77,5-79,5°С (петролейный эфир).

4-X op-2-мeтилтиo-5-ниFpo-в-н-пpoпoкcипиpимидин, маспо RI 0,4 (силикагель, бензол-петролейный эфир, 1:1)

4-Хлор-6-изопропокси-2-метилтио-5-нитропиримидин, т. пл. 55-57 С (петролейный эфир)

6-Аллилокси-4-хлоо-2-меРилтио-5-нитропиримидин, т. пл. 51-52 С, т. кип. 145 148°С/0,2 мм

6-н-Бутокси-4-хлор-2-метилтио-5-нитропиримидин, масло 0,45 {силикагель, бенлол-петрплейный эфир, 1:1)

6-втор-Бутокси-4-хлор-2-метилтио 5- нитропиримидин, масло, Rf 0,45 (снлика- гель, петролейный эфир-этилацетат, .1:1)

4-Хлор-2-метилтио-6-неопентилокси-5-нитропирим,, т. кип. 98-1ОЗ С/О,01мм

Пример 8. 6-Этокси-2-метилтио-4-( 1-оксидотиоморфолино)-5-нитропиримидин.

15 г (О,Об моль) 6-этокси-4-хлор-2-метилтио- 5-нитропиримидина и 5 г карбоната калия суспендируют в 15О мл этанопа, смешивают с 7,8 г (0,066 моль) растворенной в 1ОО мл этанола 1-окиси тиоморфо- лина и в течение 4 час нагревают с обратным холодильником при 6О С. Реакционную смесь выливают в ледяную, воду. Выпавшие желтые кристаллы отсасывают, сушат и перёкристаллизовывают из этипацетата с добавкой активированного угля. Выход 17,7 г (88,5%)., т. ил. 16О-162°С.

Аналогично получают следующие соединения:

6-Этокси-2-метилтио-4-тиоморфолино-5-нитрониримидин из 6-этокси-4-хлор-2-метилтио-5-ннтропиримидина и тиоморфолнна, т. пл, 117,5-119,5 С (этилацетат, петролейный эфир,)

6-Этокси-2-метилтио-5 нигр -4-( 1,1-дио1ссидогноморфолино)-тфимидин

из 6-эгокск-Ч-хл(Ч -2-метилтио-5-нитропиримидива и 1,1-двуокиси тиоморфопина. Т, пп. 16О-163 С (этилацетат)

6-Этокси-2-метилтио-4-морфолиж)-5-нитропиримидин

из 6-этокси-4-хлор-2-метилтио-5-нитропиримидина и морфолина. Т. пл. 114,5-11бС (этанол)

6 Метокси-2-метиптио-5-нитро-4-( 1-оксидотиоморфолино)-пиримидин из 4-хлор-6-метокси-2-метилтно-5-нитроп римидина и 1-окситиоморфолина (температур ра 2О С, время реакции 15 час). Т. пл. 175-177,5°С Л этанол)

6-Алпилокси-2-метйпт.ио-5-нитро-4-тиоморфолйиопиримйдин

из в-аппилокси-4-хлор-2(-метилтио-5-нитролгаримиднца и тиоморфолина (температура 20 С, время реакции 2 час). Т. пл. 899О,5 С (петролейный эфир, т. кип. 6О-80 С).

6-Аллилокси-4-(1,1-диоксидотиоморфг1лино)-2-метилтио-5-нитропирнмидин из 6-аллилокси-4-хпор-2-метклтио-5-нигропиримидина и 1,,1-двуокиси тиоморфолина (температура 20 С, время реакции 2 час)

т. пл. 147 - 149°С 4петролейный эфир, т. кип, бО-ВО С - этилацетат (2 : 3)J.

4-(1,1-Лиоксидотиоморфолино)-2-метилтио-5-нитро-6-н-пропоксипиримидиниз 4-хлор-2-метилтио-5-нитро-6-н-пропокснпиримидина и 1,1-двуокиси тиоморфолнна, т. пл. 16О-162 С (изопропанол)

2-Метиптио-5-нитро-4-( 1-оксидотиоморфолино )-6- -пропоксипирим иди н из 4-хлор-2-метилтио-5-нитро-в-н-пропок1 снпиримидина и 1-окиси тиоморфолина. Т.пл 146-148 С (язопропанол),

3 2-Метилтио-5-нитро-6-н-пропокси-4-тир морфолинопиримидин из 4-хлор-2-метилтио -5-нитро-6-н-пропоксипиримидина и тиоморфолина, Т. пл. 76-78,5 С (этанол).

2-Метилтио-4-мopфoлинo-5-нитpo-6-нfl

-пропоксипиримидин

из 4-хлор-2-метилтио-5-нитро-6-н- 1ропоксипиримидина и морфолина. Т. пл. 89-9О С (изопропанол).

4-( 1,.1-Диоксидотиоморфолино)-2-метилтио-5-нитро-6-изопропоксипиримидиниз 4-хлор-2-метилтио-5-нитро-6-изопропокт сипиримидина и 1,1-двуокиси тиоморфолин Т. пл. 16&-17О°С (изопропанол).

2-Метилтио-5-нитро-4-( 1-окс идо тиоморфо лино)-6-изопропоксипир11мидин на 4-хл«:ф-2-мегилтно-5-ннтрс -6-изопропок-. сипиримидина и 1-окси тиоморфолина. Т. пл, 127-129 С (изопропанол).

2-Метилтио-5-нитро-6-изопропокси-4-тиоморфолинопиримидин

из 4-хлор-2-метилтио-5-нитро-6-нзопропоксипиримиаина и тиоморфолина. Т. пл. 97 98,5°С (петролейный эфир)

2-Метиптио-4-морфолияо-5-нитро-в-иэоПрОПОКСИПИр ИМ ИД ИНI

9 из 4-хпор-2-метилтио-В-т1Тро-6-0зоггропоксипнримипина и морфолина. Т, пп. 80-8. (петропейный эфир). 6-н-Бутоксй-4-( 1,1-г1Иоксицотиоморфопино)-2-мегилтио-5-нйТропирнк1иппн из 6-н-бутокси-4-хпор-2-метиптио-5-11итропиримидина и 1,1-двуокиси тиомор4С)лина. Т. пп. 128-13О с (этанол) 6-н-Бутокси--2-меги71тио-5-нитра-4-( 1-оксидотиоморф1;элино)-пиримидин из 6-н-бутокси-4-хпор-2-метнптио-5-нигро- пиримидина и .1-окиси тиоморфопина. Т, пп. 129-130°С (этанол). 6-н-Бутокси-2-метипти()-5-нитро-4-тиоморфолинопиримидиниз 6-н-бутокси-4-хпор-2-метилтио-5-нитропиримидина и тиоморфолина. Т. пл. 1О7 1О9,5 С (циклогексан) 6-н-Бутокси-2-метиптио-4-морфолино-5-нитропиримидиниз 6-н-бугокси-4-хлор-2-метилтио-5-нитропиримидина и морфолина . Т. пл. 98-10О С (циклогексан) 6-вгор-Бутокси-4-( 1,1-циоксидотиоморфолино)-2-метиптио-5-нитропиримиаин из 6-Бтор-бутокси 4-хлор-2-метилтио-5-нит ропиримидина и 1,1-двуокиси тиоморфолина, Т. пл. 162,5-164,5.С (этанол) 6-втор-Бутокси-2-мегяятио-5-нитро-4-(1-оксидотиоморфолино)-пиримидин из 6-втор-бутокси-4-хлор-2-метиптио 5-нит ропиримидина и 1-окиси тиоморфопина. Т.пп. 121.5-123°С (этанол). 6-втор-Бутокси-2-мбтиптио-5-нитро-4-тиоморфопинопиримидиниз 6-втор-бутокси-4-хлор-2-метиПтио--5-ни ропиримидина и тиоморфолина/ Т. пл. 87,589,5 С (циклогексан) 2-Метилтио-6-неопентокси-5-нитро-4-( 1 -оксиаотиоморфолино)-пиримидин из 4-хлор-2-метилти о-6-неопэнтокси-5-нят ропиримидина и 1-окисн тиоморфолина, T.nh. 125-127 С (диизопропиповый эфир) 2-Метилтио-6-неопентокси-5-нитро-4-ти морфолинопиримидин из 4-хпор-2-метилтис -6-неопентокси-5-нитропиримидина и тиоморфолина. Т. пл, 1О2 104 С (этанол) Пример 9. 6-Хлор-2-метиптио-5-нитро-4-( 1-оксидотиоморфолино)- пиримидин 36 г (0,15 мопь) 4J6-диxпop-2-мeтилтиo-5-нитропиримидина раствортют в ЮОмп ацетона. После охлаждения до -50 С при перемешивании добавляют по каплям 35,7 г (0,3 моль) 1-окиси тиоморфолина. После перемешивания в течение 1 час реакционную смесь выливают на лед, отсасывают образующийся осадок, сушат и перекристаплизовывают из этилацетата. Выход 8О,4%, т. пл. 6O-162 C.

10 Аналогично получают: 6-Хл()р-2-метилтио-В-нитр(1-4-тиомор1юлинопиримициниз 4,6-дихпор-2-метилтиг5-5-нитрппиримипина и тиомор||1олина (температура -50 С, время реакции 8О мин). Т. пл. 138-140 С (петролейный эфир этипацетат, 2:3) 4-амино-6-хлор-2-метилт о-5-нитропир мидиниз 4,6-птслор-2-метиптио-5-нитроп1фпмипина и концентрированного раствора аммиака. Т. пл. 176-177,5 С (четыреххлористый yi-лероц). Пример 10. 6-Амин()-2-метилтио-5-нитрО4-( 1-оксиаотиоморфолино)-пиримидин. 3j08 г (О,О14 моль) 4-хлор-6-амино-2-метилтио-5-нитроииримипина растворяют в 5О мл ацетона и при перемешиванпи и комнатной температуре по каплям добавляют раствор 3,2 г (О,О27 моль) 1-окиси тиоморфолина в 20 мл ацетона. Г осле перемешивания в течение 1,5 час добавляют пед, отсасывают желтый осадок и перекристалпизовывают его из этанола. Выход 78,2%, т. пл. 239-242°С. Пример 11. 2-(N -Карбэтоксипиперазино)-4,6-диокси-5-нитропиримидин4 1ОО г (0,493 моль) 2,4-диокси-2-метилтио-5-нитропиримидина и 156 г (0,986 мопь) М -карбэтоксипиперазина при перемешиваниц в течение ЗО мин нагревают при 120 С. Затвердевшую реакционную смесь перекристаллизовывают из этанола без /юпопнитепьной обработки. Выход 140,5 г (91Д%), т, пл. 220-224°С. Аналогично получают. 4,6- иокси-5-нитро-2- иоморфолинопири- мидин из 45б-аиокси-2-метиптио-5-нитропиримидина и тиоморфолина. Т. пл. 22О-223 С. Пример 12. 4,6-Дихпор-5-нитро-2-тиоморфолннопиримидин. К смеси НОО МП хлорокиси фосфора и 19О МП диэтиланилина порциями добавляют 19О г (Oj735 мопь) 2,4-диокси-5-нитро-2-тиоморфопинопиримидина, причем температурю смеси повышается до 6О С. Нагревают в течение 3 час с обратным холодильником, затем отгоняют 600 мп хлорокиси фосфора и-остаток осторожно выливают на лед. Водную фазу экстрагируют хлороформом, хлороформную фазу сушат сульфатом натрия, обрабатывают активированным углем и упаривают досуха. Остаток два раза перекристаллизовывают из смеси бензол-петролейный эфир. Выход 44 г (20,4%), т. пл. 164165°С.

11 Аналогично получают 2-(N -Карбэт)ксипииеразино)-4,6-цихпор-5-нитропиримидиниз 2-{К -карбэтоксипиперазино)-4,6-пиокси-.5-нитропиримидина и хлорокяси фосфора Т. пл. 12О-121,5°С (петропейный эфир). Пример 1о. 6-Этокси-4-хпор-5-ни ро-2-тиоморфопинопйримидин. 14,8 г (О,О5 моль) 4,6-дихпор-5-нитро-2-тиоморфопинопиримиаина растворяют в смеси 20О мл ацетона и 2ОО мл диоксана, охлаждают ао - 2ОС, при перемешивании и прибавляют по каплям раствор этилага натрия, полученный кз 1,15 г (О,О5мол натрия и ЮО мл этанола, перемешивают 1 час при комнатной температуре, выливают на пед, отсасывают осадок и перенристаллизовывают из изопропанола. Выход 10,3 г (67,5%), т. пл. 149-150 С. . Пример 14. 2-( М-Карбэтоксипиперазино)-6-хлор-4-тиоморфолинопиримиаин 7,0 г (О,О2 моль) 2-{N -карбэтоксйпиперазино)-4,б-дихлор-5-нитропиримидина растворяют в ЮО мл ацетона, при - 40 С прибавляют 5 г корбоната калия, при перемешивании по каплям добавляют раствор 2,1 (0,02 моль) тиоморфолина в ЗО мл ацетона перемешивают 2 час при -40 С и 1,5 час при комнатной температуре. Затем добавляют лед, отсасывают осадок, сушат перекристал лизовывают из смеси петролейный эфир этилацетат. Выход 5,3 г (64,7%), т, пл. 134,5-136,Р°С. 15. 6-Этокси-2-пиперазиПримерно-4-тиоморфс)линопиримидин, 9 г (0,ОЗ моль) 6-хлор-2-( К-формилпи перазино)-4-тиоморфолинопиримидина (т,пл. 198-201 С) смешивают с раствором этилата натрия, полученным из 2,3 г (0,1 моль) натрия и 15О мл этанола, и нагревают смес в автоклаве в течение 2 час при 22О С. После охлаждения реакционную смесь вылива ют в воду, экстрагируют хлороформом, сушат хлороформную фазу сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на колонне с силикагелем (размер зерен 0,2-0,5 мм, ) в системе хлороформ-метанол (9;1). Однородные фракции объединяют и упаривают. Выход 6,8 г (72,7%). Пример 16, 5-Kapбaмoил-2 4,6-триоксипиримидин. Используя бфбитуровую кислоту и мочевину в течение 3 час при 16О°С получают целевой продукт, г, пл. , с выходом 87,7%, Аналогично получают 5-Карбамоил-4,6-диокси-2-тиопиримидкн на тиобарбитуровой кислоты и мочевины (3 час, 1700с), Т, пл. 35О°С.

12 Пример 17. 5-Карбамоил-4,6-пиокси-2-метиптиопиримидин. 5,6 г {О,03 моль) 5-карбамоил -4,6-ииокси-2-тиопиримидина добавляют к раствору 4,2 г (0,1О5 моль) гидроокиси натрия в 15О мл воды и при перемешивании и комнатной температуре добавляют 4,7 г {О,ОЗЗ моль) метилйодида. После трехчасового перемешивания реакционную- смесь подкисляют,) выделившийся продукт отсасывают и перекристаллизовывают из диоксана. Т. пл, 36О С, выход 1 г (16,6%). Пример ,18. 5-Шано-2,4,6-гтрихпорпиримидин. . Целевой продукт получают из 5-карбамоил-2,4,6-триоксипиркмндина, хлорокиси фосфора и диметиланилина в течение 18 час при . Т. пл. 123°С {петропейный эфир), т. кип. 100-14О°С), выход 65%. Аналогично получают 5-циано-4,6-дюсггор-2-метилтиопиримидин путем кипячения с обратным холодильником 5-карбамоил-4,6-диокси-2-метилтиопиримидина, хлорокиси фосфора и диэтиланилина в течение 4 час. Т,пл, 107 С (петролейный эфир), .П р и м е р 19. 4,6-Диокси-5-формип-2-матилтиопнрймидин, Получают из 4,6-ч1иокси-5-формил-2-ти пиримидина и метилйодида в водном щелочном растворе при перемешивании в течение 4 час при 0°С, Выход 97,8%, т, пл, 25О°С. Пример 20. 4,6-/ ихлор-5-дихлор метил-2-метилтиошфимидин. 121 г (0,58 моль) 4,6-диокси-5-формил-2-метиптиопиримидина осторожно смешива-ЮТ с 60О мл хлорокиси фосфора, в результате чего начинается бурная реакция, после окончания которой добавляют 8О мп диэтипанилина, В течение 6 час кипятят с обратным холодильником, отгоняют избыток хлорокиси фосфора в вакууме, остаток осторожно смешивают со льдом и экстрагируют хлороформом. Хлороформную фазу промывают, сушат и упаривают в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовывают из петропейного э4ира, добавляя активированный уголь. Т, пл, 66°С, выход 7О г (43,3%). П р и м е р 21, 6-Этокси-5-формил-2-метилтио-4-тиоморфолинопиримидин, В раствор 11,1 г (О,041 моль) 4,6-дихлор-5-дихлорметил-2-метилтиопиримидинав 100 МП этанола при перемешивании и охлаждении льдом по каплям добавляют раствор этилата натрия, полученный из 0,95 г (0,041 моль) натрия и 50 мл этанола. После перемешивания в течение 1 час реакционную смесь смешивают с водой и экстрагируют хлороформом. Лосле упаривания хлороформа остаток растворяют в диоксане, при перемешивании и охлаждении добавляют 31 г (0,3 моль) тиомор4 олина и оставляют на ночь при температуре 20 С. После разбавления водой смесь экстрагируют хлороформом хлороформную фазу промывают, сушат и отгоняют хлороформом. Остаток хроматографируют на колонне с силикагепем (размер зерен О,2-0,5 мм, Mttrcli ) в системе петролейный эфирэтилацетат (5:1). Одноролные фракции сгущают досуха и остаток перекристалпизовывают из петролейного эфира. Т.пл. 101°С, выход 5,6 г (45,6%). Вычислено,%: С 48,14;Н 5,72; N 14,03. 12 17 3 2 2Найдено,,%: С 48,45; Н 5,82; М 13,78, Аналогично получают 6-Этокси-5-формил-2-метилтио-4-( 1-оксидотиоморфолино)-пйримидин из 4,6-аихлор-5-дихлорметил-2-метилтиопиримидина, этилата натрия и 1-окиси тиоморфопина. Т, пл. 163 С (этилацетат - диокса Пример 22. 5-Карбэтокси-2,4-диоксипиримипин. Целевой продукт получают из этоксиме типенмапонового эфира и мочевины. Т. пп. 241-243°С. Аналогично синтезируют 5-Карбэтокси-4-окси-2-морфолинопирими дин из этоксиметипенмалонового эфира и морфо- линогуаниаина. Т. пп, 164-166 С (эганол) 5-Карбэтокси-4-окси-2-тиоморфолинопиримидиниз этоксиметипенмалонового эфира и тиомор фопиногуанидина. Т. пл. 163-165 С (этаПример 23. 5-Карбэтокси-2-хпор-4-тиоморфопинопиримидин. 4 г (О,О18 моль) 5-карбэтокси-2,4-дихлорпиримидина растворяют в 70 мл ледяно го этанопа и при перемешиваготи и О С добавпяют раствор 4,1 г (0,036 мопь) тиомо фопина. Образующуюся при этом смесь крис ,таплови маточного раствора после дополни тепьного перемешивания в течение 15 мин выпивают в 15О мп воды. Образующиеся кристаллы отсасывают и промывают водой. Т. пл. 7О-71°С, выход 4,8 г (92,3%). Вычиспено,%: С 45,91; Н 4,90; ft 14,6О. Найдено, %: С 46,1О; Н 5,06; К 14,66 Аналогично получают 5-Карбэтокси-2-хпор-4- (1,1-диоксидот и омо рфол ино)-пи рими дин из 5-карбэтокси-2,4-дихпорпиримидина и 1,1-двуокиси тиоморфопина. Т. пл, 143 147 С (петролейный эфир - этипацетат) 5-Карбэтокси-2-хлор-4-( 1-оксидотиомор фолино)-пиримидин из 5-карбэтоксн-2,4-пихлорг1иримнпнпя И I-окиси тиомо{ фолина. Т, пл. (бутаноя-цикпогексан) 5-КарбэтоКси-2-хлор-4-( 1 ,l-0и)кcиnoтиf мopфoлинo)-6- eтиппиp iмипин из 5-карбэтокси-2,4-аихпг)р-в-метиппирямидина и 1,1-пвуокиси тиомор юпинп. Т. пп. 145-148 с. Пример 24, 5-Кпрбэтокси-4-хлор-2-морфолинопиримипин. 14,4 г (0,057 мопь) 5-карбэтокси-4-окси-2-морфопйнопиримицина вносят в смесь 1ОО мл хлорокиси фосфора и 7 г пенгахлорида фосфора и в течение 2О мин кипятят с Обратным холодильником, причем получанзт прозрачный раствор. Избыток хлорокиси фосфора отгоняют, остаток осторожно разлагают педяной водой и добавпением гидрокарбоната натрия доводят до слабощелочной реакции. Образующиеся кристаллы отсасывают и перекристаппизовывают из этанола, Т. пл. 79 80,5°С. Аналогично получают 5-карбэтокси-4-хлор-2-тиоморфолинопиримидинКЗ 5-карбэтокси-4-окси-2-тиоморфопинопиримидина, .-хпорокиси фосфора и пентахпорида фосфора. Т, пл. 81-83 С (этанол). Пример25. 6-Метип-4-морфопино-5-нитро-2-пиперазинопиримидин. К охпажденгюму до 5 С раствору 19,4 г (0,1 мопь) гексагидрата пиперазина в 300мп смеси ацетон-диоксан (1:1) при перемешивании и охлаждении по каплям прибавпяют раствор 2,6 г (О,01 моль) 2-хпор-6-метип-4-морфолино-5-нитропиримипина (т, пп, 127129 С) в 1ОО мл смеси ацеюн - диоксан (1:1). Через 1 час растворители в вакууме отгоняют, остаток растворяют в 1ОО мл воды. Продукт отсасывают, промывают водой, сушат. Выход 3,0 г (97%), После однократного переосаждения из 0,2 н. соляной киспоты 2 н. раствором аммиака 6-метип-4-морфопино-5-нитро-2-пиперазинопиримидин плавится при 143-145°С, Вычиспено,%:С 5О,65; Н6,55, Н 27,21, 3Найдено, %: С 50,70; Н 6,74; N 27,55. Аналогично получают 6-Метип-5-нитро-2-пиперазино-4-тиоморфопинопиримидиниз 2-хпор-6-метил-5-нитр(: -4-тиомор1 юпниопиримицина (т. пл, 1О6-108°С) и пиперазина. Т. пл. 141-143°С (этипапетат) 6-Метип-5-нитро-2-пиперазино-4-( 1-окидогиоморфопино)-пиримидин из 2-хпор-6-метил-5-нктро-4-( 1-оксипотиг)ор4юпино)-пиримипина (г. пп, 147-.) пиперазина. Т. пп, 17в-178 с (дтнланегаг)

15 5-Нитро-2-пиперазино-4-(l-oкcидoтиI мopфoлиIIo)-пиpимидин ип 2-хпор-5-ннтро-4-( 1-оксидотиоморфолино)-пиримидина (т. пп. 155-157 С) и пиперялина. Т. пп. 135-145 С. 6-Этип-4-морфопино-5-ни тро-2-пипераэинрпиримипиниз 6-этип-2-хпор-4-морфолино-5-нигропиримидина {т. пл. 87-88 С) и пиперазина. Т.пл. 107-109 С 6-Этип-5-нитро-2-пиперазино-4-тиоморфо пинопиримидин из 6-этип-2-хлор-5-нитро-4-тиоморфопинопиримидина (т. пл. 72-73 С) и пиперазина, Т. пл. 111-ИЗ°С. 6-Эгил-5-нитро-2-пиперазино-4-{ 1-оксидотиоморфопино)-пиримидин из 6-этип-2-хлор-5-нитро-4-( 1-оксидотиоморфолино)-пиримидина (т. пл. .137-138 С) и пиперазина. Т. пл. 176-178 С. 5-Нитро-2-пиперазино-6-пропип-4-тиомор фолинопиримидин из 2-хлор-5-нитро-6-пропнл-4-тиоморфолино пиримидина (смола) и пиперазина. Т, пл. 14О-142°С. 5-Нигро-2-пиперазино-6-пропил-4-( 1-оксидотиоморфопино)-пиримидин из 2-хлор-5-нитро-6-пропил-4-( 1-оксидогио морфолино)-пиримидина (т. пл. 1О8-111 С) и пиперазина. Т. пл. 2О8-21О°С (метанол) 6-Изопропил-5-нитро-2-пиперазино-4-( 1 оксидогиоморфопино)-пиримидин из 2-хпор-6-гзопропил-5-нитро-4-( 1-оксидо тиоморфолино}-пиримидина (г. пл. 14О-142 и пкперазина, Т. пл. 175-178 С (метанол) б-трет-Бутил-5-нитро-2-пиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино)-пиримидин на 6-трет-бутил-2-хлор-5-нитро-4-(1-оксидотиоморфопино)-пиримидина (т. пп. 155 157°С ) и пиперазика. Т. пл. 185-188°С (метанол). 2-( К -Карбэтоксипиперазино)-6-метип-5- ни тро-4- (1-окси до тиоморфолино) -пиримидин из 2-хпор-6-метил-5-нктро-4-( 1-оксидотиоморфолино)-пирнмиаина (т. пл. 147-150 С) и К -карбэтоксипйперазина, т. пл. 150 152 С (этилацётат) 2-(Н-Формилпиперазино)-6-метил-5-ни1 ро-4-( 1-оксидотиоморфолино)-пиримиаин из 2-хлор-6-метил-5-нитро-4( 1-оксидотиоморфолино) -пирнмвди19й,(т. пл. 147-15О С) и К -формилпиперазййа. Т, йл. 202-204 С (этилацетат) 4-(Л -Формилпиперазино)-6-метил-5-ни1 ро-4-( 1-оксидотиоморфолино)-пиримнднн из 2-хлор-4-( f -формилш1перазнно)-6-ме-тнл-5-нитропиримидина (т. пл. 163-165°С) и 1-окиси тиоморфолина. Т, пл. 155-153°С (вода)

16 Пример 26. 6-Метил 5-нитро-4-пиперазино-2-( 1-окси дотиоморфолина)-пир лмидин . Получают из 4-(К-фopмилпипepaзинo)-6-мeтил-5-нитpo-2-( 1-оксидотиоморфолино)-пкримидина (т. пл. 155-158°С) путем многочасового кипячения с гидроокисью натрия в метаноле. Т. пп. 177-18О°С (вода). Аналогично примеру 25 получают:, Метиловый эфир 5-нитро-2-пиперааино-4-( 1-оксидотиоморфолино)-6-пиримидинкарбоновой кислоты из метилового эфиоа 2-хлор-5-нитро-4; - (1 оксидотиоморфолино )г6-пиркмидинкарбоновой кислоты (т. пл. 164-165 С) и пиперазина. Т. пл. 196-198°С (разя., метанол) Этиловый эфир 5-нитро-2-пиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино)-6-пиримидинкар5оновой кислоты из этилового эфира 2-хпор-5-нитро-4-(l-oкcидoтиoмopфo lинo)-6-пиpимидинкapбoнoвoй кислоты (т. пл. 128-13Ос) и пиперазина. Т. пл. 173-175°С. Пример 27. 5-Хгтар-2-пиперазино 4-( 1-оксидотиоморфолнно)-6-пиримидинкарбонитрил. К раствору 19,4 г (0,1 моль) гексагидрата пиперазина в ЮО мл диоксана медленно прибавляют 5,8 г (О,О2 моль) 2,5-дихлор-4-( 1-оксидотиоморфолино)-6-пиримидинкарбонитрила (т. пл. 145-147с). Легкое саморазогревание быстро приводит к образованию раствора. Реакционную смесь выдерживают в течение короткого времени, упаривают в вакууме почти досуха, растворяют остаток в 100 мл воды, слабожелтый остаток отсасывают, промывают водой и сушат. Т. пл. 2О3-205 С. Выход 6,4 г (94%), После однократного переосаждения из н. соляной кислоты аммиаком т, пл. 206 208°С.- : ;. / : :-;-:..:/; Вычислено,;С 45,81} Н 5,ОЗ; .9,41; се 10,4О. . 6 Найдено, %: С 45,50; Н 5,04; i 9,45; се 10,60,. Аналогично получают 5-хлор-2-пиперазино-4-тиоморфолино-6-пиримидинкарбо нитрил из 2,5-дихлор-4-тиоморфолино-6-пиримидин карбонитрила (т. пл. 126-127°С) и пиперазина. Т. пл. 137-14О°С. Перекрисгаплизацией основания из 0,1 н. соляной кислоты получают гидрохлорид, т. пл. 297-299°С (разл.), . П р г-ы 8 р 28. 5-Хлор-2-йвперазнно4 1,1«41иоксидотиоморфолино)в нпиримидин- карбонятркл, :.: ; V ; К раствору 2,6 г (О/ОЗ моль) пиперазина в 50 мл диоксанэ -медленно прибавляют 1,8 г (0,О05 моль) 2-этилсульфонил-517-хпор-4-( 1,1-циоксипогиоморфоли1ю)-6-пиримидинкарбонитрипа (т. пн. 234-237°С). После кратковременной выпержки реакционHiiifi раствор упаривают в вакууме почти досуха и остаток растворяют в 5О мп воаы. Продукт реакции отсасывают, промывают водой и сушат. Выход 1,4 г (78%). После перекристаллизации из смеси метанолдиоксан (9:1) т. пл. 235-237с. Вычислено,%:С 43,76; Н 4,80; К 23,55 Ct 9,94. .Найдено, %:С43,9О;Н 4,83; К 23,4О; се 1О,ОО, То же самое вещество получают из 2,5-дихлор-4-( 1,1-циоксидотиоморфолино)-6-пиримидинкарбонитрила (т. пл. 198-199 С) путем взаимодействия с пиперазином аналогично примеру 27. Пример 29. Гидрохлорид 5-хлор-2-пиперазино-4-тиоморфолино-6-пиримидинкарбонитрила. 1,0 г (О,ООЗ моль) 5-хлор-2-фенокси-4 -тиоморфолино-6-пиримидинкарбонитрила (т.пл Г12-114°С) и 1,3 г (О,015 моль) пипер зина в 5О мл диоксана в течение 4 час Л1ед ленно нагревают до 50 С. После упаривания полученного раствора в вакууме остаток раст врряют в 40 мл воды. Выделяющийся продук реакции отсасывают, промывают водой и сушат. Выход О,7 г (72%). После перекристал лизации из 0,1 н. соляной кислоты получают гидррхлорид, т. пл. 297-299°С (разп). Вычислено,%: il 23,26.. Найдено, %: М 23,62. То же самое вещество аналогичным образом получают из 2-этилтиo-5-xлop-4-тиoмopф6линo-6-пиpимиaинкapбoнитpилa (т. пл. 114-117 С) путем кипячения (8 час) с пиперазином в диоксане. Пример ЗО. 5-Хлор-2-пиперазино -4-( 1-оксидотиоморфолино)-б41Иримидинкарбонигрил. 0,3 г (OfOOl моль) 5-хлор-4-фенокси-2 -пиперазино-6-пиримидинкарбонитрила (т.пл, 126-128°С) и 2,4 г (О,О2 моль 1-окиси тиоморфолина в течение 90 мин нагревают ДО.14О С. Темнь1й расцлав растворяют в водо, выделяющийся продукт реакции хроматографируют на колонке с силикагелем в системе метанол-концентрированный раствор аммиака (8:1) и пере,осаждают из 0,2 н.соляной кислоты аммиаком, т. пл. 2Oe-208°C Пример 31, Гидрокпорид 5-бром-2-пнперазнно-4--тиоморфолнно-6-пнримндн ткарбонитрнпа. Получают аналогично примеру 27 из 5-бром-2-хлор-4-тноморфояино-6-пиримиди карбонвтрила Ст. пп. iS8-152.°C) и пипера18 , зина. Путем растворения основания в ацетоне и добявления спиртового растнора хлористого водорода получают гидрохпорид, т. п;т. 245-247 С (разл.). Аналогично примеру 27 получают: 5-Бром-2-пиперазино-4-(1.-оксндотиоморфо лино)-6-пиримидннк арбо нитр ил из 5-бром-2-хлор-4-( 1-оксидогиоморфолино)-6-пиримйдинкарбонитрила (х. пп. 180 182 С) и пиперазина, Т. пл. 18О-185 С (ацетон). Метиловый эфир 5-хлЬр-2-пиперазино-4-(1-оксидотиоморфопино)-6-пиримидинкарбоновой кислоты из метилового эфира 2,5-дихпор-4-( 1-оксидотиоморфолино) -6-пиримидинкарбоновой кислоты (т. пл. 14О-152 С) и пиперазина. Т. пл. 16О-161°С. Метиловый эфир 5-бром-2-пиперазино-4-( 1-оксидотиоморфопино)-6-пиримндинкарбоНовой кислоты из метилового эфира 5-бром-2-хлор-4-( 1-оксидотиоморфопино)-6-пиримидинкарбо новой кислоты (т. пл. 166-168 С) и пиперазина. Т. пл. 16О-163°С. Пример 32. 6-Метил-4-пииеразино-2-( 1-оксидотиоморфолино)-5-пиримидинкарбонитрил, 2,7 г {О,01 моль) 4-хлор-6-метил-2-(1т-оксидотиоморфолино)-5-пиримидинкарбо- . нитрила (т, пл. 251-253°С) и 8,6 г(О,1 моль) пиперазина в 80 мл диоксана в течение ЗО мин кипятят с обратным холодильником. Большую часть растворителя отгоняют в вакууме. При растворении остатка в 8Омл воды и добавлении небольшого количества 8 н. гидроокиси натрия выделяется масло, которое вскоре затвердевает. Его отсасывают, промывают водой и сущат. Выход 2,8 г (87%). После однократного переосаждения из О,2 и. соляной кислоты 2 н. гидроокисью; натрия и однократной перекристаллизации из . воды т. пл. 215-216 С, выход г(59%). Вычислено,%:С 52,48; Н 6,29; К 26,23; $iO,01, -;:;..-/ , ..;:v---:: -- Найдено, %: с 52,1Q;H 6,26; 26,О5; S 10,01. Аналогично получают: З-Хпор-б-гметил-2-пиперазино-4-(1-оксидогиоморфолино)-пиримидин из 2,5-дихлор-6-метил-4-( 1-оксидотиоморфЬлино)-пиримидина (т. пл. 125-13О- С) и пиперазина. Т. пп. 163-165°С (уксусный эфир). 5 Бром-6-метил-4-морфолино-2-пиперазинопиримидиниз 5-бром-2-хлор-6-метил-4-морфолинопиримидина (т. пл. 98-1ОО°С) и пиперазина. Т. пл. 86-9 0°С

19 5-Бром-в-метил-2-пипвразино-4-гиоморфолншпвримндин I из 5-бро11 -2-хлор-6-метил-4-тиоморфолинопвримиаина (т.пл, 125-126С) я пиперазина.1 ТГпп. 111-112с 5-Бром-6-метил-2-пиперазино-4- (1-окс дотиоморфопино)-пиримидин ИЗ 5-бром-2-хлор-6-метип-4-(1-оксидотиоморфолино)-пиримидина (т. пл. 128-13О С) и пиперазина. Т. пл. 158-16О С Пример 33. вгМетил-2-пиперазино-4-тиоморфолино-5-пиримиаинкарбо нитрил. 2,7 г (О,О1 моль) 4-хлор-2-(К-формил пипвразино)-6-метнл-5-пиримиаинкарбо нитрила (т. пл. 192-194°С) и 2,1 г (О,О2 моль) тиоморфоянна в 60 мл диоксана в течение 1 час;кипятят с обратным холопильни ком. Растворитель отгоняют в вакууме и ос таток в течение ЗО мин кипятят с обратным холодильником в 6О мл изопропанола в присутствии гидроокиси натрия. После упаривания растворителя в вакууме сырой продукт реакции однократно переосаждают из разбавленной соляной кислоты концентрированным раствором аммиака и перекристаллизовывают из смеси метанол-вода (1:1). Т. пл. 146-148°С, выход 1,6 г (53%). Вычислено,%: С 55,24; Н 6,62; К 27,6 S 1О,54. N 27,43 Найдено, %; С 55,35; Н 6,57; S 1О,50. Пример 34. 5-Ацетил-2-пиперазинр-4-(1-оксидотиаморфолино)-пиримидин. Получают аналогично примеру 25 из 5-ацетил-2-хлор-4-( 1-оксидотиоморфолино)-пиримидина (т. пл. 168-169 С, разл.) и пипер азина. Цля выделения сырой продукт р 4сгворяют в воде, отфильтровывают неболь шое количество осадка, добавляют гидроокис натрия, экстрагируют хлороформом, сушат экстракт, упаривают и остаток перекристалэтилацетата, т. пл. 143 лизовывают из . Пример 35. 2-Формилпиперазино-4-тиом6рфолино-6-хпорпиримидин. 125,1 г 4-тиоморфолино-2,6-дихлорпири мидина (т. пл. И8,5-125,5°С) растворяют в 1,2 п диоксана, смешивают с раствором 125,6 г N -моноформилпиперазина в 0,1 п диоксана и в течение 2,5 час кипятят с обратным хо71одильником. Выпадающий гидрохлорид К -моноформиппиперазина отсасывают, фильтрат разбавляют 2 л воды и охлаждают в ледяной бане. Выпадающие бе- пые кристаллы промывают небольшим коли- честном 5О%-ного диоксана и сушат при 100°С. Выход 146 г (90%), т. пп. 195 198°С.

20 Пример 36. Дигицрохлорид 2-пйперазино 4-7-иомор4юпино-5-нитро-6-иикпогексиламинопиримидина. 3,0 г 2-метилмеркапто-4-тиоморфолино-5-нитро-6-циклогексиламинопиримидина(т. пп. 145-146°С) и 8,О г безводного 1 час в расплаве напиперазина в течение гревают до 13О С. Затем разбавляют 5О мл воды, образуется смолистый продукт, который при растирании с ацетоном медленно закристаллизовывается. Это вещество растворяют в ацетоне, фильтруют с активированным углем и смещивают с эфирным раствором хлористого водорода (выпадает дигиарохлоряд). Выход 2,6 г (64,5%), т. пл. 173°С (разл.). Пример 37. Диэтиловый эфир 2-форми лпипер азино- 4- (1-окси до тиоморфо лино) - 5-нитропиримидил-б-малоновой кислоты. 1,44 г гидрида натрия Суспендируют в 2О мл абсолютного диоксана и при постоянном перемешивании добавляют по каплям раствор 1О,8 г диэтилового эфира малоновой кислоты в 12 мл диоксана и зау-ем прибавляют горячий раствор 5,84 г 2-формилпиперазино-4-( 1-оксидотиоморфолино)-5-нитро-6-хлорпиримидина в 95 мл диоксана. Сейчас же образуется оранжево-красный раствор натриевой соли диэтилового эфира 2-формилпиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино)-5-ни ропиримидил-6-малоновой кислоты. Разбавляют 1ОО мл петролейного эфира, оставляют осаждаться н осадок отсасывают. Су. хую соль рартворяют в. 50 МП воды, нейтрапиауют 2н. соляной -кислотой и экстрагируют смесью хлороформ-метайол (2:1). Из экстрактов.после упаривания получают желтый смолистый остаток. Выход 6,9 г (88,О%). По данным тонкослойной хроматографии на силикагеле бензол-этаноп-концент рированный раствор аммиака (75:25:1) вещество чистое, R 0,55. П р и м е р 38. Этиловый эфир 2-пиперазино-4-( 1-оксидотиоморфолино)-5-нигропиримидил-6-малоновой кислоты. В 100 мл абсолютного этанола растворяют 5,8 г натрия, добавляют 4,35 г диэтилового эфира 2-формилпиперазино-4-( 1-оксидотиоморфолино)-5-нитропиримидин-6-малоновой кислоты и тёмнокрасный раствор в течение 1,5 час кипятят с обратным холодильником. Затем отгоняют этанол, растворяют в ледяной воде и экстрагируют этиладетатом. Упаривают растворитель и получают смолистое вещество, которое по данным тонкослойной хроматографии (см. пример 37) является чистым, RI 0,4. Выход 1,2 г (34%). Пример 39. 2-Формилпиперазино-4-( 1-оксиаотиоморфолино)-5-нитро-6-метилт гопиримидин.

21 Oj27 г метаппического HatpwH растворяют в 15 МП этанола и насыщают метипмеркаптаном, в то время как одновременно в качестве защитного газа через реакционную смесь пропускают азот. Затем впивают нагр тый до ВО С раствор 2-формиппиперазино-4-{1 оксидотиоморфопино)-5-нитро-6-хпор- пиримидина в смеси 2О мл этанола и 2О мл диоксана. Сейчас же образуется осадок хлорида натрия. Для завершения реакции пере emsBasgf еще в течение 1 час,3атем растворитель отгоняют, перемешивают остаток с во дой и три раза эасстрагиругот хлороформом. Су шат сульфатом натрия упаривают хлороформ я перекристалпизовывают, вязкий желтый остаток из этилацетата. Выход 2,5 г (62,5%) т. пл. 238°С. Аналогично получают: 2-Формилпиперазино-4-{ 1-оксидотноморфопино)-5-нитро-6-этилтиопиримидин из 2-формилпиперазино-4-( 1-оксндотиомо| фолино)-5-нитро-6-хлорпиримиди1-а (т. пл. 176-178 С) и этипмеркаптана. Выход 63% т. пл. 168-173°С. 2-Формилпнперазино-4-( 1-оксидотиоморфолино)-5-нитро-6-меркаптопиридин из 2-формнлпиперазино-4-( l-oкcидoтиoмopфo пинo)-5-нитpo-6-xлopпиpимидинa (т. пп. 176 178 С) и сероводорода. Выход 87%, т. пл. 240°С.(разл.). Пример 40. 2-Формилпиперазино-4 -{1-оксидотиоморфолино)-5-ннтро-6-н-пропилтиопиримидин. 1,9 г 2-формилпиперазино-4-( 1-оксидотасморфолино)-5-нитро-6-меркаптопиримиди- на (т. пл. , разл.) растворяют в ЗОм метанола и добавляют 0,7 г метипата калия Затем добавляют 1,2 г н-пропилбромида и в течение 5 час перемешивают при комнатной температуре. Разбавляют 10О .мл воды, экстрагируют хлороформом, сушат экстракт сульфатом натрия, упаривают и получают 1,5 г (71%) вязкой смолы. Аналогично получают 2-Формслпипёразино-4-( 1-оксидотиоморфоляно)-5-нитро-6-алпилтиопиримидин из 2-формилпиперазино-4-( 1-оксилотиоморфолино)-5-нитро-6-меркаптопиримидина и аллилбромида, вязкая смола, выход 94%. П р е р 41. 2-Формилпиперазино- -4-(1-оксидотиоморфолино)-5-нитро-6-цикло гексиламинопиримидин. 7,78 г 2-формйлш1перазино-4-(1-оксидотиоморфолино)-5-нитро-6-хпорпиримидина (т. пл. 176-178 С) растворяют в 15О мл диоксана, добавляют 4,35 г циклогексилами на и кипятят в течение 1,5 час. После охпажценил разбавляют 2СО мл воды, экстрагируют мл хлороформа,сушат экстракт сульфатом натрия, фильтруют с активирован22ным углем, упаривают ч перекристпллиаовывают остаток из этатюпа. ВЬЕХОД 7,6 г (84,5%), т. пл. 254-257 С. Аналогично получают: 2-Формилпиг еразино-4-( l-oKCRaoTHOMop фолино) - 5-ни тро-6- аминопирим и пи и из 2-формиппиперазино-4-( 1-оксипотиоморфолино)-5-нитро-6-хпорпнримидина (т. пп. 176-17 8°С) и концентрированного раствора аммиака в диоксане. Выход 48,6%, т. пп. 256-259 0. 2-Формиппиперазино-4-( 1-оксндотиоморфолино)-5-нитро-6-метипаминопнримидин из 2-формилтп1пер.азино-4-(1-оксидотиоморфс ли го)-5-нитро-6-хлорпиримидина (т. пп. 176178 С) и метиламина в диоксале при комнатной температуре в течение 2О час Выход 54%, т. пл. 21О-214°С (разп.). 2-ФормиппиперазинО 4- (1-оксидотиоморфолино)-5-нитро-6--4енипамннопиримидин из 2-формилпиперазино-4-( 1-оксидотиоморфолино)-5-нйтро-6-хпорпиримндина (т. пл. 176-178°С) и анилина. Выход 73,2%, т.пп. 2ОО-204 С 2-Формиппиперааино-4-( 1-оксиаотиоморфолино)-5-нитро-6-(4-хлорфениламинопиримидиниз 2-формилпиперазино-4-( 1-оксидотйрморфолино |-5-нитро-6-хлорпиримидина (т. пл. 176178 С) и 4-хпоранилина. Выход 72,9%, т. пл. 248°С 2-Формиппиперазино-4-( 1-оксидотиоморфолино)-5-нитро-6-(2-карбоксифенилами- но)-пиримидин из 2-формилпиперазино-4-( 1-оксидотиоморфопино)-5-нитро-6-хлорпиримидина (т. пп, 176-178 С) и антраниповой кислоты, добавляя тройное молярное количество триэтиламина. Выход 63%, т. пп. 163-167°С (разп.). 2-Формилпиперазино-4- (1-оксидотиоморфолино)-5-нитро-6-(2-пиридиламино)-пиримидин .-:.; из 2-формиппиперазино-4-( 1-оксидотиоморфолино)-5-нитро-6-хлорпиримидина (т. пл. 176-178°С) и 2-аминопирнмидина. Выход 52%, т. пл. 24О-243 С 2-формилпиперазино-4-( 1-оксидотиоморфолино)-5-нитро-6-(4-пиридиламино)-пир мидиниз 2-формилпиперазино-4-( 1-оксидотиомор- . фолино)-5-нитро-6-хпорпиримидина и 4-аминопиридина. Выход 52,0%, т. пл. 240-243 С Пример 42. 5-Карбэтокси-4-( l,l-циoкcидoтиoмopфoпинo)-6-мeтил-2-пипep&зинdпиpимидин., В кипящий раствор 5,2 г (0,06моль) пиперазина в 70 мл диоксана порциями прибавляют 2,0 г (0,ОО6 моль) 5-карбэгокси-2--хлор-4-( 1,1-диоксидотиоморфопино)-6-метнппнрнмндина и кипятят еще в течение 2О мин с обратным хопоципьником. Реакционную смесь впивают в ISO мп воды и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат сульфатом натрия и растворитель отroHsnoT в вакууме. Остаток перекристаппизовывают из смеси этаноп-петролейный эфир. Выход 1,7 г (74%), т, пп. 154-159°С. Аналогично получают: 5-Карбэтокси-2-пиперазино-4-( 1-оксидогиоморк}юлнно)-пиримидин из 5-карбэтокси-2-хдор-4-( 1-оксидотиоморфолино)-пиримидина (т. пп, 123-126 С) и пиперазина в диоксане (2О мин, ЮО С), выход 11%, т. пл. основания. Моногидрата 126-1ЗО С (разл., этилацетат диэтиловый эфир) 5-Карбэтокси-4-пиперазино-2-тиоморфолинопиримидиниз 5-карбэтокси-4 хлор-2-тиоморфолинопиримидипа (т. пл. 81-83 С) и пиперазина в днокеане {2О мин, 1ОО°С). Выход 51%, т.пл. .94-97 С (петролейный эфир-этилацетат) 5-Карбэгокси-2-морфолино-4-пиперазино.пиримидин j оJ ИЗ 5-карбэтокси-4-хлор-2-морфолинопирими. „. .ч дин : (т. ПЛ. 79-80,5 С) и пиперазина в диоксане ( 1О час, 10О°С). Выход 33,4%, т. пл. 99-1О1,5 С (петролейный эфир-этилацетат) 5-карбэтокси-2-пиперазино-4-(1,1-диоксидотиоморс|юлино)-пиримидин из 2-хлор-5-карбэтокси-4-( 1,1-диоксидотиоморфолино)-пиримидина (т. пл. 143-147 С) И пиперазина в диоксане (2 час, 1ОО С). Выход 14,4%, т. пл. 160-164 С (вода). 5-Карбэтбкси-2-пиперазино-4-тиоморфолинопиримидиниз 2-хлор-5-карбэтокси-4-тиоморфолинопиримидина (т. пл. 70-71 С) и пиперазина в диоксане (2 час, 1ОО°С). Выход 17,5%, т.пл. .115 С (петролейнь:й эфир). 2-Пиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино) -5-фторпиримидин из 2-хлор-4-(1-оксидотиоморфолино)-5-фтор уJ О.,-- пиримидина (т. пл. 179-181 С) и пиперазина (2 час, кипячение в диоксане). Выход 64%, т. пл. дигидрохлорида, полугидрата .2ОЗ-2О5 С (этанол - вода). Пример 43. 6-Этокси-5-нитро-2-яш1ерааино-4-тиоморфолинопиримидин. К раствору 68 г (О,8 моль) пиперазина прибавляют 23 г (О,О7 моль) 6-этокси-2-метилтио-5-нитро-4-тиоморфолинопиримидина и в течение 1 час нагревают при 110 С. После охлаждения реакционную смесь смешивают с ледяной водой. Образующийся желтый осадок отсасывают, промывают водой и перекристаллизовывают из изопропанола. Выход 18 г (70%), т. пл. 166,5-168,5°С. Вычиспено,%:С 47,44; Н 6,26; § 9,О5. S. Найдено, %: С 47,5О| Н 6,23; g 9,О2. Аналогично получают: 6-Этокси-5-нитро-4-( 1-оксидотиоморфолино )-;2-пиперазинопиримидин из 6-этокси-2-метилтио-5-1штро-4-( 1-оксицогиоморфолино)-пиримидина и пипеоазина {время реакции 2О минХ Т. пл. 223-224°С (этанол) 6-Алпилокси-5-нигро-2-пиперазино-4-ти6морфолинопиримидиниз 6-аллИ71окси-2-метилтио-5-нитро-4-тиоморфолинопиримидина и пиперазина (15 мин; 120 С). Т, пл. основания полугидрата 132133 С (четыреххлористый углерод-петролей)ный эфир). 6-Аплипокси-4-( 1,1-диоксидотиоморфолино)-5-нитро-2-пиперазинопиримидин из 6-аллилокси-4-( 1,1-дибксицотиоморфолино)-2-метилтио-5-нитропиримидина и пиперазина (4 мин, 12О°С). Т. пл. 143-1470С (изопропанол) 6-н-Пропокси-4-( 1,1-диоксидотиоморфо л 1 tt-J t . цi -te-JL-i filJiXV fit. 1 rH-JlV f,n, лино)-5-нитро-2-пиперазинопиримидин из 6-н-пропокси-4-( 1,1-диоксидотиоморфолино)-2-метилтио-5-нитоопиримидина и пиперазина (2О мин, 12О С). Т. пл. 166 169 С (четыреххлористый углерод) 6-1.Пропокси-5-нитро-4-( 1-оксидотиоморфолино)-2-пиперазинопиримидин из 6-н-пропокси-2-метилтио-4-( 1-оксидоти6морфолино)-5-нитропиримидина и пиперазина (20 мин, 12О°С). Т. пл. 170,5-172,5°С (зтанол-вода) 4-( 1,1-Диоксидотиоморфолино)-5-нитро-2-пиперазино-6-изопропоксипиримидиниз 4-(l,l-диoкcидoтиoмopфoлинo)-2-мeтил- тиo-5-нигpo-6-изoпpoпoкcипиpимидинa и пиперазина (2О мин, ). Т. пл. 2О1 202,5°С (этанол) 6-н-Бутокси 5-нитро-4-( 1-оксидотиоморфолино )-2-пиперазинопиримидин из 6-н-бутокси-2-метиптио-5-нитро-4-( 1 оксидотиоморфолино)-пиримидина и пипера,.О. . зина (15 мин, 130°G). Т. пп. гидрохпорида 16О-162 С. (разл., эфир-ацетон) 6-Неопентнлокси-5-нитро-2-пиперазино-4-тиоморфолинопиримидиниз 2-метилтио-6-неопентилокси-5-нитро-4--тиоморфопинопиримидина и пиперазина (30 мин, 1300С). Т. пл. 141,5 - 1430с (этилацетат) 5-Нитро-2-пиперазино-6-изопропокси-4-тиоморфолинопиримидиниз 2-метилтио-5-нитро-6-изопропокси-4-тиоорфолинопиримидина и пиперазина (15 мин), 130°С). Т. пл. 137,5-140 С (изопр панол) 5-Нитро-4-(1-оксидотиоморфолино)-2-ш1перазино-б-изопропоксипиримидиниз 2-метиптио-5-нитро-4-( 1-оксидотиомор фоптто)-е-изопропоксипиримиаина и пнперазина (15 мин, 1ЗО С), Т. пл. 204,5-206 С Сизопропаноп) 6-№-Бутокси-4-(1,1-диоксицотноморфопн1ю)-5-иитро-2-пииеразинопиримидин из 6-н-бутокси-4-( 1,1-диоксидотиоморфолино)-2-метиптио-5-нитропиримидина и пиперазина (15 мин, 13О°С), Т, пп. 181-183°С (этаноп-вода) 6-в-Бу гокси- 5-ни т р(-2-гпипераз ино- 4 тиоморфопинопиримидиниз 6-н-бутокси-2-метиптио 5-нитро-4-тиоморфолинопиримиаина и пиперазина ( 15 мин, 12О°С). Т. пл, 98-1 QO,5°C(этанол-вода) 6-н-БутЬкси-4-мЬрфопино-5-нитро-2-пиперазино пиримидин из 6-н-бутокси-2-мегиптио-4-морфопино-5-нитропиримидина и пиперазина (1-5 мин, 12О С). Т. пл. 63-65°С (метаноп-вода) 4-Морфопино-5-нитро-2-пиперазино-6-изопропоксипиримидиниз 2-мегилтио-4-морфопино-5-нитро-6-изопропоксипиримидина и пиперазина (1О мин, 130°С). Т. пл. 117-119 С (изопропанол) 6-втор-Бутокси-5-нитро-2-пиперазинс -4-тиоморфопинопиримидиниз 6-втор-бутокси-2-метилтио-5-нитро-4-тиоморфолинопиримидина и пиперазина (2О мин, 13О°С). Т. пл. 123-126 С (бензин) 6-втор-Бутокси-5-нитро-4-( 1-оксидотиоморфопино)-2-пиперазинопиримидин из 6-втор-буРокси-2-метилтио-5-нитро-4 -( 1-оксидотисморфолино)-пиримидина и пиперазина (2О мин, 13О С). Т. пл. 156-158 (бензин-четыреххлористый углерод) 6-втор-Бутокси-4-( 1,1-диске идотиомор4)олино)-5-нитро-2-пиперазинопиримидин из 6-вгор-бутокси-4-( 1,1-диоксидотиоморфолино)-2-метилтио-5-нитропиримидина и пиперазина (2О мин, 13О С). Т. пл. С (четыреххпористый углерод) ;б-Этокси-4-(1,1-диоксидотиоморфо)1Ино)-г -5-нитро-2-пипвразйн6пиримидин из 6-этокеи-4-( 1,1-диоксидотиоморфолино);-2-метилтио-5-нитропиримидина и пиперазина (20 мин, 12О С). Т. пл. основания полугидрата 19О-193 С (четыреххлористый углерод) 4-Морфолино 5-нйтрр- 2-пкпёразино-в-н:-ПрОПОКСИПИрИМИДКНиз 2-метилтио-4-морфолино-5-нитро 6-н-про поксипиримидкна и пиперазнна (2О мин, 12О°С). Т. пл. 1О1-1О4°С (петролейный эфир) 5-Нитро-2-пиперазино-6-н-пропокси-4-тиоморфолинопиримидиниз 2-метилтио-5-нитро-6-н-проноксн-4-тиоморфопинопиримидина и пиперазнна (20 12О°С). Т. ш. 92-95 с (петролейный эфир) 6-Этоксн-5-циан1 4-( ХД-циоксидотноморфопино)-2-пиперазинопирнмидин из 6-этоксн-5-циано-2-мвтиптио-4-( 1,1-дйоксидотиоморфопино)-пиримидина (т. пл. 184°С)-н пиперазина (30 мин, 130°С).Т.пп. 235 С (этаноп) 6-Этокси-5-циано-4-морфолино-2-пиперазинЬпирнмидиниз 6-эгокси-5-циано-2-метилтио-4-морфопинопиримидина (г. пл. 1О4°С) и пиперазина (ЗО мин, 12О°С). Т. пл. гидрохлорида (этаноп) 6-Этокси-5 циано-2-пиперазнно-4-тиоморфолинопиримидиниз 6-этокси-5-циано-2-метилтио-4-тиоморфЬпннопиримидина (т. пл. 157-159 С) и пиперазина (ЗО мин, 13О°С). Т. пл, 119°С(пвт ролейный эфир) 5-Циано-6-метокси-4-( 1-оксиаотиоморфог ино)-2-пиперазинопиримидин из 5-циано-6-метокси-2-метилтио-4-(1-оксидотиоморфолино)-пиримидина (т. пл. 184 186°С) и пиперазина (ЗО мин, 130°С).Т.пп. 270 С (разп., вода) 5-Циано-4-( 1-оксидотиоморфолино)-2-пиперазино-6-н-пропоксипиримициниз 5-циано-2-метилтио-4(1-оксидотиоморфолино)-6-н-пропоксипиримидина (т. пл.19О192 С) и пиперазина (1,5 час, 13О°С). Т. пл. 177-179 С (вода) 5-Циано-4-морфолино-2-пипераэинс -6-н-пропоксипиримидиниз 5-циано-2-метилтио-4-морфолино-6-н-пр6поксипиримидина (т. пл. 1О7 С) и пиперазина (1,5 час, 13О С). Т. пл. гипрохпорида 230°С (разл.) 5-Циано-2-пиперазино-6-н-пропокси-4-тиоморфолинопиримидин«з 5-циано-2-метилтио-6-№-пропокси-4-тиоморфолинопиримидина (т. пп. 12О-122 С) и гагаеразина (1 час, 13О С). Т. пп. гидрохлорвда 248 С (этанол) 6-Этокси-5-циано-4-( 1-оксидотиомсффо лино )-2-пиперазинопиримнцин из 6-этокси-5-циано-2-метилтио-4-( 1-оксидотиоморфолино)-пиримидива (т. пл. 19О С) и пиперазина (1 час, 12О С). Т. пп. основания, полугидрата 2О5 С (вода) 6-Этокси-5-формил-2-1типеразино-4-тиоморфопинопиримидиниз 6-этокси-5-формип-2-метнлтно-4-тиоморфопинопиримидкна (т. пп. 1О1 С) и пиперазина (1 час, 13О°е). Т. пл. 11О-113°С (петропейный эфир) 6-Этоксн-5-формил-4-(1-оксидотяоморфолино)-2-пиперазинопирнмидин из 6-этокси-5-формил-2-гаетиптио-4-( 1-ок27сидотиоморфоливю)-пиримидина (т. пд.163 С в пиперазнна (1 час, 14О С). Т. пл. 180°С (этнлацегат) Пример 44. 6-Этокси-5-нитро-4-(1-оксидогиоморфолино)-2-пиперазинотгарнмидкв. 52 г (О,6 моль) ттеразина растворяют в 12О мл кипящего дноксана. К этому раствору в течение ЗО мин прибавляют 61,5 г (0,18 моль) 6-9Токси-2-метилтио-5-нитро-4-( 1-оксидотиоморфолнно)-пиримидина. Кипятят с o6parre.iM холодильником в течение 45 мин, реакционную смесь выливают в 1,5л ледяной воды, отсасывают желтый осадок, и перекристалпизовываюг из промывают его пн. 222-223°С, выход 45,1 г этанола. Т. (65,8%). Аналогично получают 5-Циано-6-метокси-2-пиперазиног-4-тиоморфолинопиримидиниз 5-циано-б-метокси-З-метилтио- 1-тирмор фолинопиримидина {т, пл. 134 С) н пипераэина в диоксине (8 час, 1ОО С). Т. пл. гид рохлорида 25l C (разл,, этанол). Прим ер 45. 6-Этокси-5-нитро-4-(1-оксидотиоморфолино)-2-пиперазкнопиримидин. 5О г (0,15 моль) 6-этокси-2-метилтио-5-нитро-4-(1-оксидогиоморфолино)-пиримидина и 64,8 г (О,15 моль) пиперазина paci воряют в 15О мл диоксана и перемешивают в течение 6 час при комнатной температуре Реакционную смесь выливают в ледяную воду, отсасывают оказывавшиеся кристаллы, промывают водой и перекристаппизовываюг из этанола. Т. пл. 222-223°С, выход 39,3 (70,7%). Смешением раствора основания в этаноле с эквивалент№1м количеством соответствующей кислоты получают малеат, С gH gNgOg пл. 18О-185 С (разл., этанол); фумарат т. пл. 222-224 С(гиг1в 26 б08. роскопичен); п-толуолеульфонат, о„- -, 133-137% и сукдинат, C,gHj3i4gO S, 194-196 С (разл., метанол). Аналогично получают 6-Метокси-5-нигро-4-( 1-оксидотиомор фолино)-2-пиперазинопиримидин из 6-метокси-2-метилтио-5-нитро-4-(1-оксидотиоморфолино)-пиримидина и пиперазина в диметилсульфоксиде (4 час, 2О°с), Т. пл 173-175°С (изопропанол). Пример 46. 6-Этокси-5-нитро-4-(1-оксидотиоморфолино)-2-пиперазинопиримидин. 12 г (О,037 моль) 6-этокси-2-хлор-5-ннтро-4-( 1-оксидотиоморфолино)-пиримидина и 22 г (0,28 моль) пиперазнна в течение 2 час перемешивают в этаноле при тем28пературе 4О С. Затем реакдионную смесь выливают в воду, отсасывают осадок и перекристаллизовывают из этанола. Выход 13 г (93,8%), т. пп. 223-224°С. Вычяслено,%:С 45,39;Н 5,99; И 8,66. .Найдено, %: С 45,30; Н 5,97; 8,56, Аналогично получают: 2,6-Ди-(1-оксидотиоморфоливо)-4-морфолино-5-нитропиримидин . , из 2,6-дихлор-4-морфолино-5-нитропиримидина (т. пл. 129-13О С) и 1-окиси тиоморфолина в этаноле (1 час, 2ОС). Т. пл. 250°С. 6-Этокси-5-нитро-4-пиперазино-2-гиоморфолинопиримидиниз 6-этокси-4-хлор-5-нитро-2-тиоморфолинопиримидина и пиперазина в этаноле (1 час, 78°С). Т. пл. 84-86°С (изопропанол-этилацетат) П р и м ер 47. 5-Циано-6-метокси-4-пиперазино-2-тиоморфолинопиримидин. 18 г (О,Об7 моль) 4-хлор-5-циано-6-мвт«кси-2-тиоморфониш пиримидина (т. пл. 218-219°С) смешивают с 60,3 г. (0,7 моль), пиперазина и в. течение 3 час нагревают при 1 ЗО С. После охлаждения добавляют воду и экстрагируют хлороформом; Хлороформную фазу сушат и хлороформ отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в горячем этаноле, выделяют гидрохлорид путем прибавления этанольного раствора хлористого водорода, отсасывают его и промывают этанолом. Выход 13 г (54,8%), т. пл. 261°С. Вычислено,%: С 47,18;Н 5,93; К 23,52; i 8,98. S HsiCENgOS. Найдено, %:С 47,90; Н 5,90; N 23,55; S 8,96. Пример 48. 6-Этокси-5-нитро-2-пиперазино-.4-( 1-оксидотиоморфолино)-пиримидин. 2 г (6 ммоль) 2,6-диэтокси-5-нитро-4-(1-оксидотиоморфолино)-пиримидина (т.пл. 130-132 С) и 8,6 г (100 ммоль) пиперазина в течение 4 час нагревают при 125°С. Реакционную смесь выливают на лед, образовавшиеся кристаллы отсасывают и перекристиллизовывают из этанола. Выход 0,53 г (23,69), т. пл. 221-222°С. Пример 49. 6-Этокси-5-нитро-4-(1-оксидотиоморфолино)-2-пиперазинопириг (2,9 ммоль) 6-этокси-2-метилсуль«чил 5-нитро-4-( 1-оксидотиоморфолино)паримидина (т.пл. 164-165°С) и 5 г (58 ммоль) пиперазина в 50 мл этанола в течепне 10 мин кипятят с обратным холодильником. Реакционную смесь выливают в воду н

ам. экстрагируют хлороформом.Хлороформную фа зу сушат, упаривают досуха и остаток перекристаппизовывают из этанола. Выход 0,9 г (84,7%), т. пп. 22О-222°С. Пример 50. Пщрохлорид 5-циано -6-метокси-2- (1-оксвдотиоморфолино) -4-гт перазинопиримнцина. К 2,04 г (0,01 моль) 5-циано-2,4-дихпор-6-метсксипиримидина в 5О мл диоксаиа добавляют раствор 2 г. карбоната калия-в ID мл воды и охлаждают до О С. При перемешивании и охлаждении прибавляют по каплям раствор 1,19 г (О,О1 моль) 1-окиси тиоморфолина в 20 мл диоксана. Образующийся 5-циано-4-хлор-6-метокси-2-( 1-оксидотиоморфолино)-пиримидин смешивают с 4,3 г (0,05 моль) пиперазина, перемешивают 3 час при комнатной температуре, выливают в воду и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат сульфатом натрия, упаривают и хроматографируют остаток на колонне с сяликагепем (размер зерен 0,2-0,5 мм, Merck ) в системе метанол-раствор аммиака (10:1). Однородные фракции объединяют, упаривают досуха, растворяют остаток в эт& ноле и прибавляют этанольный раствор хлористого водорода. Выход 2,2 г (59%),т.пл. 243°С (разл.). Вычислено,%:С 45,О9;Н, 5,67; N 22,53. . SНайдено, %: С 44,85; Н 5,57; N 22,45. Аналогично получают 5-циано-2-(1,1- дноксидотиоморфолино)-6-метокси-4-ш1пе разинопиримидин из 5-циано-2 4-дюслор-6-метоксипиримидина (т.пл. 112°С), 1,1-двуокиси тиоморфолина и пиперазина. Т. пл гидрохлорида 237 .С (разл.). При м 6 р 51. ;2,6-Диэтокси-5-нитро- -4-(1--оксидотиоморфолино)-пиримидин. 3,0 г {9,3 ммоль) ;6-хлор-2-метиптио-5-нитро-4-(.1-оксидогиоморф6лино)-пиримидина (т. пл. 128-131 С) при комнатной температуре смешивают с раствором этнлата натрия, полученным из 0,22 г натрия и ЗО мл этанола, кипятят 2 час с обратным холодильником, выдерживают 2О час при комнатйой температуре, выливают в воду, экстрагируют несколько раз смесью хлороформ-этанол, сушат объединенные экстракты, упаривают досуха и перекристаллизовывают остаток из смеси этил ацета1-петролейный эфир. Выход 2 г (65%). 4. пл. 13О 132°С. л Вычислен6,%:С 43,63; Н 5,49; М 16,96. 12 18 4°5 Найдено, %:С 43,7О; Н 5,38; .И 16,8О. Пример 52. 2-(Н-Кфбэтоксипиперазино)-6-метокси-5-нитро-4-тиоморфолинопиримидин.

30 Получакут аналогично примеру 25 из 2-{N -карбэтоксипиперазино)-0-хлор-5-нитро-4-тиомор4юлинопиримияино (т. пл, 134,5136,,5 С) и метипата натрия в метаноле, добавляя немного диметипсульф(зксида и йодида капия (12 час, 5О С). Т. пл. 158 150 С метанол). Пример 53. 6-Этокси-5-нитро-4- -(1-оксидотиоморфопино)-2-пиперазино1шримидин. 3 мл концентрированной серной кислоты смешивают с 1 г 6-этокси-2-пиперазино-4- -тиоморфолинопиримидина, наблюдая повышение температуры до 50 С, охлаждают до ОС, при перемешивании добавляют по каплям 2 МП концентрированной азотной кислоты, перемешивают 1 час при комнатной температуре, фильтруют через стеклянный фильтр и при перемешивании выливают фильтрат в ледяную воду. Осторожно прибавляют 4О%щгю гидроокись натрия по рН 9 и экстрагируют хлороформом. Хлороформную фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия, растворитель отгоняют в вакуу у(е и остаток перекристаллизовывают :из этанола. Выход 0,8 г (66,9%), т. пл. 223-224 С. Пример 54. 2-(К-Карбэгоксипиперазино)-4-( l-oкcидoтиoмopфoлинo)-5-нитpo-6-мегилтиопиримидин. 4,0 г 2-(№-карбэтоксипиперазино)-4-( 1-оксидотиоморфолино1-5-нитро-6-хлорпиримидина (т. пл. 176-178 С) растворяют в 10 мл метанола и прибавляют по каплям к раствору 0,7 г метилата калия, 4О мл метанола и 1,5 мл жидкого метилмеркаптана. Перемешивают в течение 2 час, разбавляют 100 мл воды и продукт реакции экстрагируют хлороформом. сульфатом натрия, упаривают к остатокперекристаллизовывают из ацетона. Выход 3,3 г (69,1%), т. пл. 191-196°С. П р и мер 55. 5-Карбэтокси-4-(М-формилпиперазино)-6-метил-2-тиоморфолинопиримидин. .. к раствору 6,24 г (0,О2 моль) 5-карбэтокси-2-хлор-4-( R -фopмилпипepaзинo)-6-мeтилпйpймидинa в 25 мл диметЕпсульфоксида добавляют 4,55 г (0,О44 моль) тиоморфолина и 0,5 г йодида калия и оставляют стоять в течение 3 дней при комнатной температуре. Затем в реакционную смесь добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат, упаривают, остаток перекристаллизовывают из смеси циклогексан - этилацетат (4 : 1). Выход 5,8 г (76,3%), т. пл. 118,5-119,50С. Аналогично получают: 4-(М -Ацетоацетилпипе(эазино)-5-карбэтокси-2-тиоморфолинопиримидиниз 5-карбэтокси-4-хлор-2-тиоморфолинопи