Способ получения пиридо (3,2- ) пиримидинов Советский патент 1975 года по МПК C07D51/36 

Получение исходных соединений Пример 1. 2-Л етилмеркапто-4-тиоморфолянспирпдо 3,2-с/ пиримидин.

В раствор из 1,3 г (0,0566 люля натрия в 50 мл метанола вводят 3,1 г ыетилмеркаптапа, добавляют 10 г (0,039 моля} 2-хлор-4-тиоморфолииоп11р11до 3,2- 11нримпди11а и кипятят в течение 8 час с обратным холодильником. После охлаждения смесь разводят водой, отделяют нродукт реакции, нро.мывают водой, небо.пьшнм количеством этанола и нерекристал.лизовывают из этилацетата. Выход продукта 7 г (64% от теории); т. ил. 107-109° С.

Пример 2. 2-Этилмеркапто-4-тиорлорфолкнопнр1 до 3,2-с/ пиримидин.

8,0 г 2,4-бггс-этилмеркаптопирндо 3,2-й пиримиднна (т. нл. 47° С) нагревают вместе с 3,5 г тиоморфолн.на в 28 час иа масляной бане до 150° С. После охлаждения разбавляют водой и экстрагируют эт; ланета о.1, органнческую фазу уиаривают и нолучаемый остаток нерекристаллнзовывают из метанола.

Выход нродукта 4,4 г (47,5% от теории); т. пл. 83-- 85° С.

Пример 3. 2-Метгксульфокил-4-( l,l-диoкcидoтиoмopфoл нo)-пиpидo 3,2-Ii пиpимидин.

К Суспензии из 2,5 г (9 ммолвй) 2-Метилмерканто-4-тиоморфолиноннридо 3,.мидииа в 15 мл 2и. соляиой кислоты и 100 мл воды ири О-5° С нриканывают раствор 2,9 г (18 молей) иерманганата калия в 10 мл 2ii. соляной кислоты и 100 мл воды. Смесь размешивают доиолиительно в течение часа н.ри ко.мнатиой те.мпературе, добавляют раствор бисульфита натрия до нолного растворения образовавшейся двуокиси марганца, оставшийся осадок отделяют, нромывают водой и этанолом.

Выход цродукта 2,0 г (65% от теории); т. пл. 268-270° С.

П р и м ер 4. 2-Фенокси-4-тиоморфолинопиридо 3,2-й(пиримидин.

В раствор 1,5 г (16 ммолей) феиола о 15 лл диметилформамида вводят 1,4 г (12,5 м-молей) трет-бутнлата калия и потом 2,5 г (10 ммолей) 2-хлор-4-тиоморфолино-пиридо 3,2-й пиримидииа. Смесь иагревают в течение 2 час до 150° С, охлаждают, добавляют 12 мл 2н. едкого натра, отсасывают кристаллический продукт реакции и иерекристаллизовывают из этилацетата. Выход цродукта 2,6 г (81% от теории); т. нл. 166,5-168°С.

Пример 5. 2-(N-Kap63TOKCHnHnepa3HHo)4-хлорпиридо 3,2-с/ пиримидин.

5 г 2-(N-Карбэтоксинцперазино)-пиридо 3,2-й(циримидиц-ЗН-4-она (т. пл. 237-238° С) кипятят в 35мл хлорокиси фосфора. Прозрачный раствор упаривают в вакууме. Получаемый остаток растворяют в хлороформе и промывают водой, содержащей бикарбонат. Отделяют органическую фазу, растворитель удаляют в вакууме, и получаемый остаток растворяют в 100 мл циклогексана, фильтруют и снова упаривают. Продукт реакции кристаллизуется из незначительного колнчест.ва циклогексана.

Выход продукта 3,2 г (30% от теорш-;); т. пл. 138-140°С.

При м ер 6. 2-Пиперазино-4-этнлмеркаптопиридо 3,2-й пиримидин.

А. 2-Хлор-4-этилмеркаптопиридо 3,2- 1пиримидин. 15 г (0,075 моля) 2,4-дихлор-ниридо 3,2-п ииримидииа суспендируют в 100 мл ацетона, смешивают при -40° С с раствором 3,2 г (0,08 моля) едкого натра н 4,9 г (5,8 мл) этилмеркаптана в 25 мл воды. После размешивания в течение 2 час при кo :нaтнoй температуре осаждают продукт реакции путем доба1вления 200 мл воды и перекристаллизовывают из иетролейного эфира. Выход продукта 11,0 г (65% от теории); т. ил. 101 - 103° С.

Б. 2-Пиперазино-4-этилмеркаптоп фпдо 3,2й(пиримидин. 5 г (0,022 моля) полученного но

примеру А соединення и 4,7 г (0,055 моля)

безводного ниперазина кипятят в течение

15 мин в 20 мл диоксаиа. Зате.: уиаривают,

остаток промывают 2и. уксусной кислотой и

ото)нльтровывают. Из фнльтрата осаждают

продукт реакции 2п. раствором едкого натра

И перекристаллпзовывают из бензола/циклогексана.

Выход продукта 3,6 г (59% от теории); т. нл. 98-101° С.

Получение целевых продуктов Пример 7. 2-Пиперазико-4-тиоморфолкнопиридо-3,2-пиримидин.

В кипягций раствор из 30,6 г (0,356 моля) безводного пиперазина в 150 мл диоксана прибавляют 18,0 г (0,0715 моля) 2-.хлор-4-тпоморфолиноп11ридо 3,.мидина (т. пл. 162 - 164° С) в течение примерно 5 час. Затем унаривают остаток, растворяют в бензоле и промывают водой. Получаемый при упаривании органической фазы остаток растворяют в 300 мл метанола, фильтруют и снова уиаривают. Остаток перекристаллизовывают из 600 мл циклогексаиа. Получают 17,3 г (76,3% от теории) продукта с т. пл. 144-145° С.

Точка плавления гидрата дигидробро.мпда 114-115°С (разложение); точка плавления малеината °С (из метанола).

То же соединение из тех же компонентов получают также в результате кипячения в течение часа в 1,2-дцметоксиэтане. Выход продукта 72% от теории; т. пл. 143-144° С.

Пример 8. 2-(N-Kap63TOKCHnHnepa3HHo)4-тиоморфолинопиридо 3,2-с пиримидин,

Получается аналогично примеру 7 пз 2-хлор-4-тиоморфолипопирпдо 3,2-о пиримидипа (т. пл. 162-164° С) и карбэтоксипиперазина. Т. пл. 153-154°С (из этанола), выход цродукта 83% от теории.

Пример 9. 2-(N-Бeнзoилпипepaзинo)-4тиоморфолинопиридо 3,2-с пиримидин.

Получается аналогично примеру 1 из 2-хлор-4-тиоморфолицопиридо 3,2-й пиримидина (т. пл. 162-164° С) и бензоилиццеразица.

Т. пл. 168-170С (из изспропанола), выход продукта 85% от теории.

Пример 10. 2-(N-n-Toлyoлcyльфoнилпиперазнно) - 4-ткоморфолинопиридо 3,2 - d nnрими.чин.

Получают лмалогичио примеру 7 из 2-хлор4 - т:;о орфол1111опиридо 3,2-с/ пиримидина (т. лл. 162-164° С) и п-толуолсульфонилииперазииа. Т. пл. 95-196° С (из беизола/петролейиогч) 3tji;ipa), выход 76% от теории.

Пример 11. 2-(-метилпипераз ;но) - 4тиоморфолииопиридо 3,2-с/ пиримидин.

Получается а ;алогичио примеру из 2-хлор4 - тиоморфол1 по1пфидо 3,2-с/ ииримидииа (т. пл. 162-164° С) и N-метилиииеразииа. Т. пл. 33-135° С (из укеуеного эфира).

Точка плавлеиия дигидрохлорида 272- 274° С (разложение, из этанола). Выход продукта 69% от теории.

И р и .м ер 12. 2-дипропаноламино-4-т 10морфолинопиридо 3,2-( пиримидин.

Получается апалогичио примеру 7 из 2хлор - 4 - тиоморфолипоиирпдо 3,2- пиримидина (т. пл. 162-164° С) и дипропанамипа. Т. ил. 115-1 6°С (из уксусиого эфира).

Точка илавления гидрохлорида 186-188°С (из н-иронапола). Выход продукта 50% от теории.

Пример 13. 2-Диэтаноламино-4-тиоморфолинопиридо 3,2-й пиримидин.

Получается аналогично примеру 1 из 2хлор - 4 - тио.морфолипог1иридо 3,2-с/ ииримидииа (т. ил. 162-164° С) и диэтаиоламина. Т. ил. 114-115° С (из уксусиого эфира). Точка илавлеиия гидрохлорида 212-213°С (разложение, из метанола), выход продукта 72% от теории.

Пример 14. 2-Пиперазино-4-(1-оксидотиoмopфoлинo)-пиpидo{3,2-d пиримидин.

В кипящий раствор из 36,6 г (0,425 моля) безводного пииеразина в 240 мл диоксана (или 1,2-диметоксиэтаиа) в течеиие часа вводят 24,0 г (0,085 моля} 2-хлор-4-(1-О:КСИдотиоморфолиио)-пиркдо 3,2-й пиримидина (т. пл. 198-200° С, разложение). Затем нагревают еще в течение 25 час с обратиьп; холод 1льником и потом упаривают. Получаемый остаток растворяют в 180 мл горячей воды и отфильтровывают от иебольшого количества нерастворимого осадка. Фильтрат извлекают восемь раз, по 50 мл смеси хлороформа и метаиола в соотнощении 4 ; 1. Потом дважды промывают каждый экстракт ио 50 мл воды. Органические фазы соедиияют, высушивают и упаривают. Остаток извлекают горячим беизолом, отсасывают и иерекристаллизовывают из этилаиетата. Выход продукта 23,8 г (84% от теории). Т. ил. 200-202° С.

Точка илавления дигидрохлорида 305- 307° С (разложение, из 80%-иого этаиола.

Пример 15. 2-(N-Meтилпипepaзинo)-4(1-оксидотиоморфолино) - пиридо 3,2-с пиримидин.

Получают аналогично при.меру 7 из 2-хлор4-(1-оксидотиоморфолиио) - ииридо 3,2-ё -пирп.1:1ди;;а (т. пл. 198-200° С, разложение) и К-г,1етилии1 ерази;1а. Т. пл. .192-194° С (из бензола). Точка илавлемия дигидрохлорида 2 0-261° С (разложеиие, из этанола). Выход 5 продукта 82% от теории.

Пример 16. 2-Дипропаноламино-4-(1окс ;дотиоморфолнно) - пиридо 3.2-й пиримидин.

Получают аиалог1;чио / из 2-хлор 4-(Ьоксндотиоморфолино) - И11ридо 3,2-с/ ииримидииа (т. пл. 198-200° С, разложеиие) и дипроианоламина. Т. ил. 146-148°С (из бейзола). Выход иродукта 73% от теории.

Точка илавления гидрохлолида 202-203°С

сгi

(:з этанола/простого эфира).

Пример 17. 2-(Этанолгексанолам1;но)4-(1-оксидотиоморфолино) - пиридо 3,2-;; пирИИпДИН.

Получают аиалог 1Ч1Ю иримеру 7 из 2-хлор0 4-(1-окспдот110морфолино) - 1;придо 3.2-а ииримпдина (т. ил. 198-200° С, разложение) и этанолгексаноламина. Точка плавления гидрохлорида 192-193° С ( .з этанола/простого эфира). Выход продукта 71% от теории. 5 П р н М е р 18. 2-Д1орфолино-4 - (1-оксндогиоморфолино) - пиридо 3,2-й пиримидин.

Получают аналогично ирнмеру 7 нз 2-хлор4-(1-оксидотиоморфолино) - ииридо 3,2-й(инр)мидина (т. ил. 198-200° С, разложеиие) и 0 морсЬолина.

Y. пл. 218-220° С. Выход продукта 83% от георип.

Точка плавления гидрохлорида 262-263° С (разложеиие, из этанола).

5Пример 19. 2-Этилендиамино-4-(1-оксидитиоморфолинс) - пиридо 3.2-с пиримидин.

Получают апалогпчно примеру 14 н 2-хлор4 - (1-оксидотноморфолинс)-пнр;:до 3,2-|3 пирИ Миднна (т. ил. 198-200° С, разложение) и 0 этилеидиа..

Точка плавления дигидрохлорида 299- 300° С (разложеиие, из .метанола/воды 3:4). Выход продукта 17,5% от теории.

Пример 20. 2-Пиперазино-4-(1-оксидо-25 метилтиоморфолино) - п {рндо 3,2 - а пирямиДин.

Получают аиалогичио иримеру 14 из 2хлор-4-(1-оксидо - 2-метилт 10морфолино) - ииридо 3,2- иир1 мидина (т. ил. 196-199° С) и

0 пиперазина. Т. ил. 165-167° С (мз боизола/циклогексана).

Выход нродукта 48% от тео;1ии.

Пример 21. 2-Пиперазнно-4-морфсл яопиридо 3,2-й пиримидин.

5 Получают аналогично 7 из 2-хлор4-мopфoлинo-ннpндo 3,2-d пиримидина (т. пл. 174-175° С) н гекеагидрата иииеразина в диметилеигликоле. Т. ил. 167-168°С (нз беизо ла). Выход продукта 74% от теории. Точка

-

илавленмя гидрата дигндрохлорида

283° С {из этаиола).

Пример 22. 2-(N-мeтилпIlпepaзинo) - 4морфолино-пиридо 3,2-1 пиримидин.

4,5 г 2-хлор-4- орфолиноиирпдо 3.2- пп5 ри.мидииа (т. пл. 174-175° С) нагревают в течение 3,5 час в 15 мл К -метнлпнперазнпа до 110° С. После охлаждения разводят водой, отсасывают продукт реакции и извлекают его после сушки 200 Mfi цмклогексана. После упаривания }з отфильтрованного экстракта кристаллизуется 3,7 г (66% от теории) продукта с т. пл. 142-143С. Точка плавления дигидрохлорида 264-267° С (из этаиола).

II р и м е р 23. 2-Днэтанолам - но-4-г 10рфолинопиридо 3,2-й пиримидин.

Получают а 1алогичио примеру 22 из 2-хлор - 4-.1орфоли110п11ридо 3,2-й(пиримидина (т. пл. 174-175° С) и диэтаноламина. Т. пл. 143-145° С (из бензола или уксусного эфира). Выход продукта 38;6% от теорик.

При м е р 24. 2-Дипропаноламико-4-морфслинопиридо-4- 3,2-с пиримидин.

Получают аиалогнчпо примеру 1 из 2-хлор4-морфолииопиридо 3,2-й пиримидина (т. пл. 174-175° С) и дипропаноламииа. Т. нл. 112- 113° С (из четыреххлористого углерода).

П р и м е р 25. 2-Этанолгексаноламннс 4морфолино-п11ридо 3,2- пиримидин.

Получают аналогично при.меру 7 из 2-хлор4-морфолииоппридо 3,2-й пирнмиди1 а (т. ил. 174-175° С) и этанолгексанола.мииа. Т. пл. 100-102° С (из этилацетата). Выход продукта 53% от теории.

Пример 26. ( + )-2-Пнперази о-4-(2-метилморфолино)-пиридо 3,2-й( пиримидин.

.Получают аналогично примеру 7 из ( + )2-хлор-4-(2-.метплморфол Н1о) - ниридо 3,2-( пири.мидпиа (т. пл. 96-98° С) и пиперазина. Т. пл. 135-137° С (из щпчлогексаиа). Выход продукта 70% от теории.

f)n

аЪ +43 (метанол, с 1,0). Точка плавления полугидрата дигидрохлорнда 172°С (из этанола).

аЬ° +42° (вода, с 0,91).

П р и м е р 27. (- )-2-Пиперазино-4-(2-гг1;етилморфолино)-пиридо 3,2-й пиримидин.

Получают аналогично примеру 7 из (-)2-хлор-4-(2-метилморфолино) - пиридо 3,2-й пиримиди и1 (т. пл. 99° С) и пиперазина. Т. пл. 134-136°С (из циклогексана).

a1° 43,5° (метанол, с 1,0).

Выход продукта 73% от теории.

Точка плавления полугидрата дигидрохлорида 170 172°С (из этаиола).

-39,5° (вода, с 0,75).

Пример 28. 2-П}1перазино-4-пиперидкнспиридо 3,2- пиримидин.

Получают аналогично примеру 7 из 2-хлор4-пиперидинопиридо 3,2-й пиримидина (т. пл. 115-118° С) и пиперазипа в диметилеьтликоле.

Т. пл. ИЗ-114,6° С (из циклогексапа). Выход продукта 72% от теории.

Пример 29. 2-Дипропаноламино-4-пиперидинопиридо 3,2-rf пиримидин.

Получают аналогично примеру 7 из 2-хлор4 - пиперидино-пиридо 3,2-с ппримиди,на (т. пл. 115-118° С) и дипропаноламина. Т. пл.

98-100° С (из этилацетата/петролейиого эфира, 2:1). Выход продукта 66% от теории.

Пример 30. 2-Пиперазнно-4-(1Л-диоксидотиоморфолино)-пиридо 3,2-d пиримидин.

ПолучаЕОт аналогпчно примеру 7 из 2-хлор4-(Х-карбэтоксипииеразино) - пиридо 3,2-й пиримидина (т. ил. 256-258° С) и пиперазина. Т. пл. 208-210° С (из этанола). Выход иродукта 75% от теории.

Точка плавления дигндрохлорида 328 - 330° С (разложение, из зтапола/волы 4:1).

Пример 31. 2-Тиоморфолияо-4-(Ы-карбзтоксипнперазинс-пиридо 3,2-6/ П1ФИМИДИН. Получают аналогично 7 из 2-хлор4-(Х-карбэтоксипииеразино) - ,2-dl пнримид1Н1а (т. пл. 120-123° С) и тиоморфолина.

Т. пл. 171,5-172,5° С (из этиланетата). Выходпродукта 80% от теории.

П р и м е р 32. 2-Пиперазино-4-тиоморфолинопиридо 3,2-й пиримидин.

2 г 2-метил1мер:капто-4-тиоморфолинопиридо 3,2-й пиримидииа (т. ил. 107-109° С) и 3,1 г безводного пнперазина нагреваЮТ в тугоплавкой трубке в тече1;ие 20 .сс до 200° С.

После охлаждения содержимое трубки экстрагируют хлороформом, хлороформный раствор промывают водой, cyuiaT н упаривают. Остаток растворяют в 20 л;л метанола и отфильтровывают. Получаемый озильтрат упаривают и осаждают основа1{ие в виде малеинокнслой соли с т. пл. 190-191° С. Выход продукта 2,0 г (64% от теории).

П р и м е р 33. 2-Пиперазино-4-тг10 .10рфолинопиридо 3,2-с пиримидин.

Получают аналогично примеру 32 из 2этилмеркапто-4 - т оморфолинопиридо 3,2-а пиршшдина (т. пл. 83-85° С) н пнперазина при 200° С. Т. пл. малеината 190-191° С. Выход продукта 63% от теории.

Пример 34. 2-Пиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино)-пиридо 3,2- пиримидин.

Получают аналогично примеру 14 из 2-метилсульфинил-4-(1 - оксидотиоморфолипо) ннрндо 3,2-й(пиримидина (т. пл. 218-221°С, разложение) и пиперазииа путем кипячения в дноксаие в течеиие 2 час.

Точка плавления дигидрохлорида 307- 309° С (разложение). Выход продукта 54% от теории.

Пример 35. 2-Пиперазино-4-(1,1-диоксидотиоморфолино)-пиридо 3,2-с/ пиримидин.

.Получают аналогично примеру 7 из 2-метансульфонил-4-(1,1-Диоксидотиоморфолино)пиридо 3,2-й пиримидина (т. пл. 263-270° С) и пиперазппа путем кипячения в диоксане в течение 6 час. Т. пл. 208-210° С. Точка плавления дигидрохлорида 328-330° С (разложение). Выход продукта 64% от теории.

П р и м е р 36. 2-Пиперазино-4-тиоморфолинопиридо 3,2-й( пиримидин. 2,5 г 2-фенокси-4-тиоморфолинопиридо 3,2-й пиримидина (т. пл. 166,5-168° С) и 4,4 г безвод ого пиперазпна нагревают в тугоплавкой трубке в течение 8 час до 200° С.

Содержимое трубки экстрагируют смесью этилацетата и воды, отфильтровывают от труднорастворкмых ко.миоиентов. Для выделения фенола промывают органическую фазу разведенным едким натром, высушивают и упаривают. При иерекристаллизаиии остатка из бензола/циклогексана получают 600 мг (25% от теории) кристаллов с т. пл. 137,5- 140° С.

Точка плавления малеината 190-191° С (из метанола).

Пример 37. 2-(N-Kap63TOKcnrinnepa3Mно)-4-тиоморфолинопиридо 3,2-й пиримидин.

100 мг (3,1 ммоля) 2-(Х-карбэтоксипиперазино) - 4 - хлорпиридо 3,2-й и 1р 1мидина (т. пл. 138-140° С) растворяют в 1 мл этанола и смешиваЕОт с 100 мг (10 ммолями тиоморфолино. Через 1 час осаждают продукт реакции добавлепиедМ воды и перекристаллизовывают из эта.нола. Выход продукта 100 мг ( от теории). Т. пл. 153-154°С.

Пример 38. 2-(N-Kap63TOKCHnHnepa3nно)-4-тиоморфолинопиридо 3,2-( пиримидин.

500 мг 2-(М-карбэтоксипиперазино)-4-этилмеркаптопиридо 3,2 - d пиримидина (т. ил. 101 -102° С) и 730 мг тиоморфолина нагревают на масляной бане в течение 7 .йс до 150° С. После распределения продукта реакции между водой и этилацетатом растворн л ю в этилацетате часть хроматографируют иа 20 г спликагеля этилацетатом и получают 120 мг (22% от теории) вещества с т. пл. 163-154° С.

Пример 39. 2-(N-Kap63TOKCHnMnepa3nно)-4-тиоморфолинопиридо 3,2-а пиримидин.

70 мг 2-(К-карбэтоксипиперазино)-4 - этансульфон ;лпиридо 3,2 - й пиримидина (т. нл. 156° С, разложение) и 100 мг тиоморфолинн нагревают в 100 мл диоксана в течение 5 час до 80° С. После упаривания и раснределения между водой и этилацетатом, растворимую в этилацетате часть хроматографируют на 15 г силикагеля с помощью этилацетата. Получают 20 г (30% от теории) продукта с т. пл. 153-154° С.

Пример 40. 2-Пиперазино-4-(-оксидотиоморфолико)-пиридо 3,2-й пиримидин.

Получают аналогично примеру 38 из 2-пиперазино-4-этилмеркапто пиридо 3,2-й пиримидина (т. пл. 98-101° С) и тноморфолин-1окиси в диоксапе путем нагревания до 150°С в течение 8 час. Т. пл. 200-202° С. Выход продукта 23% от теории.

Пример 41. 2-Тиоморфолино-4-пиперазинопиридо 3,2-d пиримидин.

.Получают аналогично npsiMepy 38 из 2-тноморфолино - 4-хлорпиридо 3,2- пнр1 м::Д1:г:а (т. пл. 138-150° С) и пиперг-зина в мета::оле при комнаткой телшературе. Т. пл. 155- 156° С (из метанола). Выход продукта 63% от теории.

Пример 42. 2-Тиоморфолино-4-пиперазинопиридо 3,2-d J пиримидин.

Получают аналогично прггмеру 32 из 2-тиоморфолино-4 - эт; лмеркантопиридо 3,2 - d пиримидина (т. нл. 119-120° С) и пиперазина прн 200°С.

Точка плавлення дпгндрохлорида 278-

280° С (из /-{-пропанола). Выход продукта 11% от теории.

П р п м е р 43. 2-(1-Оксидотиоморфолино)4-пиперазинопиридо 3,2-с/ пиримидин. Получают аналогично пример} 32 из 2-(1оксидотиоморфолино)-4 - этилмеркаитопиридо 3,2-й иирнмидина (т. пл. 199-200° С) и пиперлзипа при 200° С.

Точка плавления диг ;Дрохлорида 294- 296° С. Выход продукта 18% от теории.

Пример 44. 2-(N-Kapбэтoкcипипepaзино)-4-(1-оксидотиоморфолино)-пиридо 3.2-(/ пиримидин.

Полхчают аналогично примеру 7 нз 2-хлор4-(1-оксидотиоморфоли.но) - nnpiuo 3.2-d пиримидина (т. пл. 198-200° С) и Х-карбэтоксипиперазина. Т. пл. 206-207° С (из этанола).

П р и м е р 45. 2,4-бис-Тиоморфолино-пиридио 3,2-й пиримидин.

Получают аналогично примеру 7 из 2хлор-4-тноморфолино - пиридо 3,2-й пиримидина и тиоморфолина.

Выход продукта 49% от теории. Т. пл. 134-135°С (из этанола).

Пример 46. 2,4-биc-(N-Kapбэтoкcипипeразино)-пиридо 3,2-с пиримидин.

2,0 г (10 ммолей 2,4-дихлорппридо 3,2-с( пиримидина в 10 мл диоксана смешивают с 7,1 г (45 ммолями) карбэтоксипиперазина. Эту исходную смесь размещивают в течение 30 мин при комнатюн температуре. Получаемый 2-хлор-4-(Х-карбэтоксипипераз1Н о)-нирндо 3,2-с пиримид 1Н не вь деляют. Затем нагревают в тече1Н1е 4 час с обратным холодильником. Упаривают и смешивают остаток с водой, причем продукт реакции медленно кристаллизуется. После отсасывания и сушки продукт кристаллизуют из большого объема петролейного эфира. Получают 2,2 г (50% от ) продукта с т. п.т. 120-122° С.

Пример 47. 2-(N-Aцeтилпипepaзинo)-4тиоморфолинопиридо 3,2-й пиримидин. 6,3 г (20 ммолей 2-ииперазино-4-тиоморфолииопнридо 3,2-й пиримидина, растворенного в 40 мл Д1 оксана, смешивают с 2,9 мл (30 ммолями) ангидрида уксусной кнслоты и прикапывают 3.0 г (30 ммолей) триэтиламина. После размешивания в течение 3 час прп комнатной температуре разводят водой, отсасывают выпавший продукт реакции и нерекристаллизовывают из изопропанола. Выход продукта 4,6 г (65% от теории); т. пл. 158-159° С.

Пример 48. 2-(N-м8тaнcyльфoкилпипeразико)-4-тиоморфсл; ноп}:рг1до 3,2-с пиримидин.

|По;;учают аналогично .примеру 47 из 2-пииераз:1г:о--г-тиоморфолинониридо 3,2 - rf пиримидина и метансульфоиилхлорнда в диоксане и в пр;.:утствни пиридина. Выход продукции

66% от теории, т. ил. 218-219°С (из беизола). П р и м е р 49. 2-(Ы-Формилпиперазино)-4тиоморфолинопиридо 3,2-(:/ пиримидин.

9.5г 2-ииперази11о-4-тиоморфолииопиридо 3,2-й пиримидина иагревают в течеиие 90 мин )ia водоотделителе вместе с 7,5 г муравыпюй кислоты в 120 мл толуола. Затем отгоияют толуол в вакууме и остаток иагревают с этилацетатом с обратиым холодильником. Отфильтровывают от перастворенного остатка и получаемый фильтрат смешивают с иетролейным эфиром. Выкристаллизоваииый продукт реакции очищают перекристаллизацией из изоиропанола. Выход продукта 7,3 г (71% от теории); т. пл. 129,5-13Г С.

Пример 50. 2-(N-Фopмилпипepaзинo)-4(1-оксидотиоморфолино) - пиридо 3,2-й пиримидин.

5.6г (20 млюлей 2-хлор-4-(1-оксидотиоморфолиио)-ииридо 3,2-й пиримидииа и 4,8 г (42 ммоля) N-форилпБиеразина нагревают в

течеиие 4 час с обратиым холодильииком в диоксаие. Растворитель отделяют в вакууме и получаемый остаток смешивают с водой. Водиую фазу извлекают с иомощью хлористого метилена, а органическую - иромывают водой, сушат, фильтруют и упаривают в вакууме. После перекристаллизации получеппого остатка из 35 мл этилацетата получают 5,6 г (77,8% от теории) иродукта с т. пл. 161 - 163° С. nOvTy4aeMoe после повторной перекристаллизации из изоцроианола вещество имеет т. пл. 165-166° С.

Пример 51. 2-(N-aминoкapбoнилиипeразино)-4 - (оксидотиоморфолино) - пиридо 3,2-й( пиримидин.

Раствор из 8,0 г (20 млюлей) дигидрохлор -гда 2-пиперазицо-4-(1-оксидотиоморфолиио)пиридо 3,2-а(пиримидина в 40 мл воды смещцвают в 1,9 г (23 ммолями) цианата калия. После стояния в течеиие 15 час при комиатной температуре смесь нагревают еще в течеиие 30 мин до 40° С. Затем ее подщелачивают едким иатром и отсасывают продукт реакции.

Получают 5,8 г продукта с т. пл. 230- 231° С. Гидрохлорид получают с этаиольной соляной кислотой и перекристаллизовывают из этанола/воды 9 : 1.

Выход .продукта 6 г (73% от теории), т. пл. 190-192° С (разложение).

П р и м е р 52. 2-Диэтаноламино-4-(1-оксидотиоморфолино) - пиридо 3,2 - пиримидин.

5,6 г (20 ммолей) 2-хлор-4-(1-оксидотиоморфолнно)-ииридо 3,2-й(пиримидина н 5,2 г (50 ммолей) диэтаноламина нагревают в течеиие 6 час с обратным холодильииком в 40 мл диоксана. Затем упаривают в вакууме, остаток смешивают с водой и извлекают хлороформом продукт реакции. Гидрохлорид выкристаллизовывается из этаиола.

Выход продукта 5,8 г (75% от теории); г. пл. 232-233° С.

Пример 53. 2-Пиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино)-6 - метилпиридо 3,2-(з пиримидин.

С помощью кипящего с обратным холодильником раствора из 3,9 г (45 ммолей) безводного пииеразина в 30 мл диоксана прнблизительно Б течение 2 час 30 мин из гильзы извлекают 2,6 г (9,5 ммолей) 2-хлор-4-(1-оксидотиоморфолино)-6 - метилпиридо 3,2-d пиримидина (т. пл. 228-229° С). Затем упаривают, остаток смещивают с водой и отфильтровывают .выпавший .продукт. Фильтрат извлекают 10 раз ио 20 мл хлороформа/метанола (3 : 1), и каждый экстракт дважды иромывают 20 л1л воды. После сушки и упаривания Соединенных экстрактов получают 2,8 г (68% от теории) .продукта .с т. пл. 192-194° С.

Гидрат .дитид-рохлорида с т. пл. 222-224° С (разл.ожение) получают из изопропального раствора лутем добавления изопропалыюй

соляной (КИСЛОТЫ.

П р и м е р 54. 2-(N-Бeнзoилпипepaзинo)4-(1-оксидотиоморфолино) - 6 - метилпгфидо 3,2-а пиримидин.

2,96 г (10 ммолей) 2-хлор-4-(1-оксидотиоморфолино)-пиридо 3,2-й ииримидина и 5, 70 г (30 ммолей) Ы-бензоилннперазина нагревают в течение 3 час с обратиым холодильником в 20 мл диоксана. Затем разбавляют 40 мл воды, отсасывают продукт реакции и перекристаллизовывают из этанола.

Выход продукта 88% от теории, т. ил. 230-231° С.

П р и м е р 55. 2-Пиперазино-4-тиоморфолино-6-метилпиридо 3,2-й пиримидин.

Получают аналогично примеру 54 из 2-хлор-4-тиоморфолиио-6-метилпиридо 3,2-а пиримидина (т. пл. 150-151° С) и гексагидрата пиперазипа при 60-100°С. Выход продукта 26% от теории, точка плавления гидрата гидрохлорида 304-306°С (из метанола). При м е р 56. 2-(N-Kapбэтoкcипипepaзинo)4-тиоморфолино-б - метилпиридо 3.2-rf пиримидин.

Получают аналогичло .примеру 54 из 2-хлор-4-тиоморфолино-6-лгетилпиридо 3,2- иирим 1дмна (т. пл. 150-151° С) и N-карбэтоксипиперазииа в диоксане.

Выход иродукта 71% от теори; ; т. пл. 115-116°С (из циклогексана).

П р и м е р 57. 2-Пиперазино-4-(1-диоксидотиоморфолино)-6 - метилпиридо 3,2-й пиримидин.

Получают аналогично примеру 53 из 2-хлор-4-(1,1-диоксидотиоморфолино)-6-метилпиридо 3,2-|5 пиримидина (т. пл. 286-288° С) и пиперазииа в диметилленгликоле. Выход иродукта 75% от теории, т. пл. 190-192° С (из воды).

Точка плавления дигидрохлорида 235° С (разложение, из этанола воды 85;15).

П р и м е р 58. 2-Tиoмopфoлинo-4-(N-кapбэтоксипиперазино)- 6 - метилпиридо 3,2-d пиримидин.

получают аналогично .примеру 54 из 2-хлор-4-(N-карбэтоксипиперазино) - 6 - метилпиридо 3,2-rf пиримидина (т. пл. 172-173° С) и тиоморфолина в кипящем диокса1 е. Выход

13

продукта 90% от теория, т. пл. 157-158° С (из этилацетата).

При м е р 59. 2-Пиперазино-4-морфолино-6метилпиридо 3,2- пиримидин.

1Получают аналогично примеру 53 из 2-хлор-4-.морфоли1 о - 6 - метнлпиридо 3,2-й пиримидина (т. пл. 145-149° С) и пииеразииа в кипящем диоксаие.

Выход продукта 65,5% от теории, точка плавления дигидрохлорида 320-322° С (разложенне, из этанола).

Пример 60. 2-(N-мeтилпипepaзинo)-4морфолино-6-метилпиридо 3,2-d пиримидин.

Получают аналогично примеру 54 из 2-хлор-4-.морфолнно-6 - метнлииридо 3,2-б пиримидина (т. ил. 146-149° С) путем нагревания до 100°С в избытке Х-метилпнперазииа. Выход продукта 66% от теории; т. ил. 128- 130° С (из петролейпого эфира).

Точка плавления дигидрохлорида 202- 204° С (разложение, из изопронаиола).

Пример 61. 2,4-быс-Тиоморфолина-6-метилпиридо 3,2-й пиримидин.

1 г (3,6 ммоля 2,4-дихлор-6-метилпиридо 3,2- пиримидииа (т. пл. 152-154° С; точка плавления, согласно литературе, 138° С) в 10 мл диоксана смешивают с 1,8 г (18 ммолями) тноморфолина, выдерживают в течение ночи при ко.мнатной температуре и потом нагревают еще в течение 5 мин с обратным холодильником. После разбавления водой извлекают этилацетатом, упарив-ают и остаток экстракта перекристаллизовывают сначала из петролейного эфира, а йотом из этанола. Выход продукта 700 мг (50% от теорни); т. пл. 112-114°С.

Пример 62. 2-Пиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино)- 6 - метилпиридо 3,2-а( пиримидин.

450 .иг (,2& ммоля 2-фенокси-4-(1-оксидотиоморфолиио)-6 - .метилпиридо 3,2- пирим дина (т. пл. С) и 430 мг (5 ммолей) безводного пиперазина нагревают в течение ночи до 200° С. Остаток распределяют между водой и хлористым метилено.м, органическую фазу промывают едким натром, сушат, упаривают и полученный продукт превращают в гидрат дигидрохлорида с точкой разложения 218-222° С. Выход продукта 42% от теории.

П р и м е р 63. 2-Пиперазино-4-тиоморфолино-6-метилпиридо 3,2-й пиримидин.

Получают аналогично примеру 62 путем нагревания в течение 26 час до 200° С 2-этилмеркапто - 4 - тиоморфолир.о - 6 - метилиириAo 3,2-d пиримидина (т. пл. 100-101° С) с 5 М избытком безводного пиперазина.

Выход продукта 48% от точка плавления гндрата гидрохлорида 302-304° С (из метанола).

Пример 64. 2-Пиперазино-4-(1,1-Диоксидотиоморфолино)- 6 - метилпиридо 3,2-с пиримидин.

Получают аналогично примеру 54 из 2-метаисульфонил-4-(l,l-диoкcидoт:loмopфoлинo)-6-мeтилпиpидo 3,2-d пиpимидинa (т. пл.

14

208-209° С) и безводного пиперазина путем нагревания в течение 5 час в диметнлформамнде. Выход продукта 61% от теорнн; т. пл. 191 -193° С (нз воды).

Предмет изобретения

Способ получения пнридо 3,2-й пиримидинов общей формулы

Р,

где RI и Ra могут быть одинаковые или различные и означают замешенные 1ли незамещенные иизщим алкилом морфолиновый, тиоморфолиновь Й. Ьоксндотиоморфолнновый, 1,1 -дноксидотиоморфолиновый, пиперндиновый радикалы; неза:.ещенны,е или замещенные в положении 4 ацнльным, карбамоильным илн ннзщнм алкильиым радикалом пнперазиновые радикалы. диалканолам1;но- или алкиленднамшюгруппы;

Нз-водород или метильная группа, или их солей, отличающийся тем, что соеднненне общей формулы

//

-А R

К N

,3

где Rs н.меет указанное значенне, и одни нз радикалов Zj и 2 нредставляет cp6oi атом галогена, замещенную алкильным, арильным или аралкильным радикалом окон-, мерканто-, сульфнннльную илн сульфонильиую группу, а из радикалов Zj н Zz имеет указаииые для Ri или Rj значення,

подвергают взаимодействию с амином общей формулы

HR, или HR.///

где RI и Ra имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном внде илн пepeвoдo его в соль известными способами.

2.Способ по п. К отличающийся тем, что реакцию проводят в среде растворителя.

3.Способ по пп. 1 и 2. отличаюшийся тем, что реакцию проводят в присутствии неорганического или третичного органического основання.

Приоритет по признакам; от 10.04.71 - RI н RE могут быть одннаковые или различные н означают замеще Н1ые или незамещенные низшим алкилом морфолиновый, тио.морфолииовый, Ьоксидотиоморфолиновый, 1,1-дноксидотно.морфолнновый, пиперидиновый радикалы; незамещенные или замещенные в положении 4 ацильным, карбамонльным или низшим алкнльным радикалом

15

пиперазииовые радикалы, дналкиламнрю- пли алкилеидиамииогруппь ;

от 23.02.72

RI и R2 могут быть одинаковые или различиые и означают замещенные или незамещер1ные низшим алкилом морфолиновый, тиоморфолиновый, 1-оксидотиоморфолиновый, 1,1диоксидотиоморфолиновый, пиперидиновый радикалы; незамещенные или замещенные в положении 4 ацильным, карбамоильным или цизщим алкильным радикалом,пиперазиновые

16

радикалы, диалканоламино- или алкилендиаминогруппы;

Кз - метил;

от 23.02.72

R - пиперазиновый остаток, замещенный в ноложении 4 формил-, ацетил-, карбамоил- или метилсульфогруппой; или диэтаноламиногруппа;

R2 - тиоморфол шовый, 1-оксидотиоморфолиновый остаток.