Способ получения производных пиридо (3,2- )пиримидина Советский патент 1976 года по МПК C07D401/04 

калы, то при жела1ши это соеданение может быть подвергнуто последующему ацилированию, которое производится предпочтительно с применением соответствующего гелогенангидрида кислоты, ар гидрида кислоты или соответствующей кислоты в присутствии обезвоживающего средства, например N,N - дициклогексилкар& диимида. При этом карбамоильный радикал выгодно ввести взаимодействием с цианатом щелочного металла в слабокислом растворе.

Получаемые соединемшя общей формулы 1 можно превращать в rfx соли с физиологически переносимыми кислотами. Особенно пригодными для этого оказались, например, соляная, бролшстоводородная, винная кл .малеановая гсислоты.

П р и м е р 1. 2 - П5терззи1ю - 4 - июморфоли ю - пиридо - 3,2-d пиримидкп,

В КШ1Я1ДИК раствор нз 30,6 г (0,356 ) безводного пяперазина в 150 мл диоксана подают извлекаел5ые из гильзы 18,0 г (0,0715 моля) 2 -хлор - 4 - ТИОГ.1ОРФОЛННО - п.{рпдо 3,2-d П1цл4мидина (т.лл-162-164°С). В течеш;е 5 час раствор упаривают и остаток распреде.чяют между водой и , бензолом. После упариБаштя бензольного раствора остаток растворяют в 300 л-ш метанола, филы{)уют и снова упаривают. Получаем ьш остаток перекристаллизовывают из 600 ivu .(огекс; 1Ш. Путем разделения маточных растворов получают 17,3 г (76,5% от теории) продзкта с т.пл. 144-145°С. Т.пл. гидрата дигидрохлорида 220-22.5° С (р;азложение, из этанола). Т.пл. длгидробрсмща 114-115° С (разложе ше).. Т.пл. маг{г ната 190-191° С (из метанола). То соединение из тех же компонентов получают также в результате кипячения в течение часа в 1,2 - диметоксиэтаие. Выход .продукта 72 % от теории; т.пл. 143-144°С.

П р и м е р 2. 2 - Пшюразино - 4 (1 -оксидотиоморфолино) - ггаридо 3,2-d пиримидин.

К раствору из 5,3г (16,7 ммолей) 2 пиперазино - 4 - тиоморфолинопиридо 3, шфимгдаяа (т.пл. 144-145° С) в 20 мл ледяной ccycнoГi КИСЛОТЫ при .размешивании и охлаждении льдом в тече1ше 10 мин прикапывают 1,90 г 30%-ной перекиси водорода. Затем выдерживают эту смесь еще в течение 14 час при комнатной температуре. Остаток упаривают, подвергают хроматографии на 250 г сияикагеля, элюируют смесью метанол, концентрированный аммиак (10:1). После головного погона получают 4,5 г (80 % от теории) продукта с Т.ПЛ. 195-198°С. Т.пл. дигидрохдорид 301-303°С (из метанола)..

Пример 3. 2- (1- Оксидотиоморфолино) - 4-пиперазино - пиридо 3,2-d пиримидин.

Получают аналогичрю примеру 1 из 2 - тиоморфолино - 4 - нннеразинопнридо 3,3-d пиримидина и пергидрола в ледяной уксусной кислоте., Т.пл. 212-214°С (из бензола). Выход продукта 73% от теории. Т.лл. дигидрохлорида 295-296 С (из этанола).

П р и м е р 4. 2 - (N - метилнилеразино) - 4 - (1- оксидотиоморфолино) - пиридо 3,2-d пиримидин.

Получают аналогично примеру 1 из 2 - (N «метилпинеразино) - 4 - тиоморфолино - пиридо 3,2d пирилтдина и пергидрола в ледяной уксусной кислоте. Т.пл. 192-194 С (из бензола). Т.пл. дигидрохлорида 260-261°С (разложение из этанола).

Г р и м е р 5. 2 - (дипропаноламино) - 4 - (1 ) -пиридо (3, пиримидин.

Получают аналогично примеру 1 из 2 - (динропаноламино) - 4 - тиоморфолинопиридо 3,2-d пиримидина и пергидрола в ледяной уксусной кислоте. Т.пл. 146-148°С (из бензола). Т.пл. гидрохлорида 202-203°С (из этанола/эфира).

При мер 6. 2- (зтанол - гексаноламино) - 4 -(1 - оксидотиоморфолино) - пиридо 3,2-d пиримидин.

Получают а1 злогично из 2 - (этанол - гексаноламино) - 4 - тиоморфолнно - пиридо 3,2-d пиримидина и пергидрола в ледяной уксусной кислоте. Т.пл. гидрохлори.ча 192-193° С (из этанола/эфира) .

Пример 7. 2- Пинеразино - 4 - (1 - окси- 2 .метил - тноморфолино) - пиридо 3,2-d пиримидин.

Получают аналогично примеру 1 из 2 - пилеразино - 4 - (2 - метил - тиоморфслино) - пиридо

3, пиримидиьш и пергидрола в ледяной уксусной кислоте. Т.пл. 65-167°С (из бензола/диклогексана).

П р и м е р 8. 2 - Пиперазино - 4 - (1,1 диоксидотноморфолино) - пирвдо 3,2-d пиримидин.

Получают аналогично примеру 1 из 2 - пинеразипо - 4 - тиоморфолино - пиридо 3,2-d пиримидина и перманганата калия в 0,1 н. соляной кислоте. Т.пл. 208-210°С (из этанола). Т.пл, дигидрохпорндд 328-330°с (разложение, из этанол/воды 8:2).

П р и м е р 9. 2 - Пиперазино - 4 - (1 оксидопюморфолино) - 6- метил- пиридо 3,2-d

ПНрИМИД11Н.

Получают аналогично примеру 1 из 2 - пипера31ШО - 4 - тиоморфолино - б - метил - пиридо

13,2-d пиримидина и метапериодата натрия в

метаноле. Т.пл. 192-194°С. Т.пл. дигидрохлорида

222г224°С (разложение).

П р и м е р 10. 2 - (N - формилпипераз М(о) - 4 (1 - оксидотаоморфолино) - пиридо 3,2гЯ пиримидин.

Получают аналогично примеру 1 из 2 - (N -формилпиперазино) - 4 - тноморфо.гшно - пиридо 3,2-d пиримидина и пергадрола в ледяной уксусной кислоте. Т.пл. 165-166° С (из изопропанола). Пример11.2- (N- Формилпиперазино) - 4 (1 - оксидотиоморфолино - пиридо 3,2-d пиримидин.

Получают из 2 - пиперазино - 4 - (I - окситиоморфолино) - пиридо 3,2-d пиридина посредстBOM Hai-рева с уксусной кислотой. Т.пл. 165-166 (ии изогфопаиола).

Г1 р и м е р 12. 2 - (N - амииокарбонилпиперазино) - 4 - (1 оксидотиоморфолино) - пиридо 3,2-d пиримидин.

Раствор 8,0 г (20 ммолей) дигидрохлорида 2 -пиперазиио - 4 - (1 - оксидотиоморфолино) -пиридо 3, пиримидина в 40 мл воды смешивают с 1.9 г (23 ммоля) цианата калия. Поел, стояния в течение 15 час при комнатной температуре смесь нагревают в течение 30 мин до 40° С, затем нейтрализуют едким натром и отсасывают продукт реакции. Получают 5,8 г продукта с Т.пл. 230-231°С- Гидрохлорид получают с HCI в этаноле и перекристаллизовывают из смеси этанол/воДа (9:1). Выход 6 г (13 7г рт теории) ; Т.пл. 190-192°С (разложение).

Формула изобретения

1. Способ получения производных пиридо 3,2-d пиримидина общей формулы

(1 )

где один из радикалов RI и Rj означает заме- шенный в случае необходимости низшим алкилом 1- оксидотиоморфолино- или 1,1 - диоксидотиоморфолиновьш радикал, а другой имеет указанные значения или при необходимости замещенный 1шзцшм алкилом морфолино-, пиперидино-радикал; замещенный в случае необходимости в четвертом положении ацилом, карбамоилом или низшим а;жилом пипоразино-радикал; диалканоламино - или лкилендиаминогруппу;

Пэ - атом водорода или,метил,

или их солей, отличаю щ-и йен тем, что соединение общей формулы:

где РЗ имеет указанные значения,

один из радикалов R4 и RS, замещенный при необходимости низшим алкилом-, тиомогхЬсшинорадикал, а другой из радикалов р4 и Rj имеет указаные для RI и Rj значения, подвергают окислению с пследующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.известным приемом.

2.Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс проводят в растворителе, например в воде, 0,1 н. соляной кислоте, метаноле или ледяной уксусной кислоте.

3.Способ по ПП.1 и 2, отличающийся тем, что процесс проводят в прис тствин окислителя, например перекиси водорода, надуксусной кислоты.

4.Способ по Ш1.1-3, отличающийся тем, что процесс проводят при О-50°С.

Приоритет по признакам: от 10.04.71. RI и R2 - один из них означает замещенный в

случае необходимости низцшм алкилом 1 - оксидотиоморфолино - или 1,1 - диоксидотиоморфолинорадикал, а другой имеет указанные значения, или замещенный в случае необходимости кизишм алкилом морфолинотшеридинопиперазино-радикал, замещенньш в Фом положении ацилом или низщим алкилом; диалканоламино - или апкилендиаминоrpynni;

.02.72.

R3 - метил; ; 0x23.02.72.

RI - пиперазино-радикал, замещенный при необходимости в 4-ом положении карбамоилом.