Взаимодействие в зависимости от реакционноспособности заменяемого радикала проводят при О-250°С и при необходимости в присутствии связывающего кислоту средства и растворителя (диоксан, гликольдиметиловый эфир, диметилсульфоксид, этанол) или в избытке применяемого амина формул III или IV. Если Zj - атом галогена, замещенная алкильным, арильным или аралкильным радикалом сульфинильная или сульфонильная группа, то взаимодействие предпочтительно ведут при 100-150°С. Если Z - замещенная алкильным, арильным или аралкильным радикалом меркаптогруппа, то взаимодействие проводят при необходимости в автоклаве предпочтительно при 150-200°С. Если Zs - атом галогена, то взаимодействие осуществляют предпочтительно при О-40 С. Если Z2 - меркаптогруппа или замещенная алкильным, арильным или аралкильным радикалом меркапто-, сульфинильная или сульфонильная группа, то взаимодействие осуществляют предпочтительно при 100-200°С. При получении соединений общей формулы I, где RI и - одинаковые, можно также исходить из соединения общей формулы II, где радикалы Zj и Z2 представляют собой заменяемые радикалы. В данном случае взаимодействие осуществляют в несколько ступеней. При взаимодействии, например, 2,4-тиено 3,2-й пиримидина атом хлора в 4-ом положении заменяется уже при О-40°С, а атом хлора во 2-ом положении - только при повыщенных температурах. Для получения соединений общей формулы I, где RI и/или R2 означают свободную в 4-ом положении пиперазино- или 1,4-диазациклогептаногруппу, следует иминогруппу в соединении общей формулы II и/или иминогруппу в соответственно замещенном пиперазине или 1,4-диазациклогептане во время взаимодействия защищать обычной защитной группой, например ацильным радикалом, таким как карбэтокси-, формильный, ацетильный или бензоильный радикал. Защитный радикал можно затем отщеплять, например, гидролизом в присутствии кислоты или основания и при температурах, доходящих до точки кипения применяемого растворителя. Отщепление ацильного радикала при S-оксидных соединениях осуществляют предпочтительно гидролизом в присутствии основания, например гидроокиси калия. Исходные вещества формулы II получают известными методами. Так, взаимодействием 2,4-дихлортиено 3,2-(i пиримидина с соответствующим амином при низких температурах, например при О-40°С, получают соответствующее 2-хлор-4-аминосоединение общей формулы II. Посредством слабого гидролиза 2,4-дихлортиено 3,2-flf пиримидина с эквивалентом гидроокиси щелочного металла при низких температурах получают соответствующий 2-хлор4-окситиено 3,2-d пиримидина, который затем при более высоких температурах подвергают реакции взаимодействия с соответствующим амином. Получаемое 2-амино-4-оксисоединение затем переводят в соответствующее 2-амино4-галогеносоединение формулы П. Галогеносоединение формулы II с соответствующим меркапто- или оксисоединением в присутствии сильного основания можно переводить в соответствующее замещенное меркапто- или оксисоединение формулы II, полученное соответствующим образом замещенное меркаптосоединение формулы П можно посредством окисления превращать в соответствующее сульфинил- или сульфонилсоединение. Применяемые в качестве исходных веществ соединения формулы II, где Rs и/или R4 означают атомы галогена или нитрогруппы, получают нитрованием или галогенированием 2,4окситиено 3,2-flf пиримидина, переводом в соответствующее 2,4-дигалогенсоединени,е и последующим взаимодействием с соответствующим амином при низких температурах, например при О-40°С. Полученные соединения общей формулы I можно переводить в их соли с кислотами. Такими кислотами являются, например, соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, молочная, лимонная, винные или малеиновая. Получение исходных продуктов Пример А. 7- Бром-2,4 - дихлортиено 3,2-uf пиримидин. 90 г (0,54 моля) 2,4-диокситиено 3,2-d пиримидина (получен из метилового эфира 3амино-тиофен-2-карбоновой кислоты и мочевины) суспендируют в 2,5 л ледяной уксусной кислоты и нагревают до 80°С. К этой смеси при размешивании прикапывают 275 г (1,72 моля) брома и перемешивают в течение 2 час при 80°С. Реакционную смесь в вакууме сгущают до 500 мл и вливают нриблизительно в 2 л воды. Выпадающий в виде кристаллов 7-бром-2,4-диокситиено 3,2-d пиримидин отсасывают и сушат в вакууме при 100°С (выход сырого продукта 85 г). 70 г (0,282 моля) сырого 7-бром-2,4-диокситиено 3,2-d пиримидина вводят в смесь из 600 мл хлороокись фосфора и 80 мл пиридина. При нагревании приблизительно до 60°С вещество, окрашиваясь в темный оттенок, почти полностью растворяется. Для завершения реакции его нагревают еще в течение 2 час до кипения с обратным холодильником. Избыточную хлорокись фосфора отгоняют в вакууме и остаток осторожно примешивают к ледяной воде. Водную фазу экстрагируют хлоро.формом и сушат безводной содой. Растворитель удаляют в вакууме и остающийся кристаллический остаток дважды экстрагируют из этанола/диоксана при добавке активированного угля. Т. пл. 177,5-178,5°С. Выход продукта 40 г (50% от теоретического).
Вычислено, %: С 25,40; Н 0,36; Вг N 9,88; S 11,30.
CeHiBrCbNzS (мол. в. 284,0).
Найдено, %: С 25,80; Н 0,52; Вг N9,86; S 11,35.
Пример Б. 2,4,6-Трихлортиено 3,2-с пиримидин и 2,4,7-трихлортиено 3,2-d пиримидин.
200 г (1,19 моля) 2,4-диокситиено 3,2-d пиримидина суспендируют в 3 л ледяной уксусной кислоты и нагревают до кинения с обратным холодильником. В суснензию в течение 5 час вводят 120 г (1,7 моля) хлора, нричем вещество, окрашиваясь в коричневый цвет, растворяется. Реакционную смесь в вакууме сгущают до 1 000 мл и к ней добавляют 2 кг льда. Выпадающую в виде кристаллов смесь из 6-хлор-2,4-диокситиено 3,2-(i пиримидина и 7-хлор-2,4-диокситиено 3,2-d пиримидина отсасывают, промывают ацетоном и при 100°С сушат в вакууме (выход сырого продукта 160 г).
Полученный сырой продукт суспендируют в 1,4 л хлороокиси фосфора и в течение 8 час кипятят с обратным холодильником. Получают темный прозрачный раствор. Реакционную смесь в вакууме сгущают приблизительно до 400 мл и затем осторох но вливают в 2 л ледяной воды. Водную фазу пять раз экстрагируют каждый раз 500 мл хлороформа. Соединенные хлороформные фазы обесцвечивают обработкой активированным углем, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток (150 г) разделяют хроматографией на колонне (силикагель для хроматографии на колонне 0,05-0,2 мм; растворитель : гексан /хлористый метилен 1 : 3). После элюирования незначительного количества 2,4,6,7-тетрахлортиено 3,2-d пиримидина элюируют фракцию 2,4,6-трихлортиено 3,2-d пиримидина и затем фракцию 2,4,7-трихлортиено 3,2-d пиримидина. Однородные фракции сгущают досуха и перекристаллизовывают:
а)2,4,6,7-тетрахлортиено 3,2-d пиримидин. Выход 1,6 г; т. нл. 118-120°С.
Вычислено, %: С 26,32; Н 0,00; N 10,22.
CgCUNaS (мол. в. 273,94).
Найдено, %: С 26,25; Н 0,17; N 10,27;
б)2,4,6-трихлортиено 3,2-d пиримидин. Выход 70 г (24,6% от теоретического); т. нл. 144°С (этанол).
Вычислено, %: С 30,05; Н 0,42; N 11,72; S 13,40.
CsHiClsNaS (мол. в. 239,53).
Найдено, %: С 29,55; Н 0,32; N 12,14; S 13,61;
в)2,4,7 - трихлортиено 3,2-d пиримидин. Выход 40 г (14,1 % от теоретического), т. пл. 177,5-178,.
Вычислено, %: О 30,05; Н 0,42; N 11,72.
OeHiCUNsS (мол. в. 239,53).
Найдено, %: О 30,10; Н 0,39; N 11,94.
П р и м е р В. 2,4 - Дихлор - 6 - нитротиено 3,2-d пиримидин и 2,4-дихлор-7-нитротиено 3,2-d пиримидин. В смесь из 400 мл концентрированной серной кислоты и 400 мл дымящейся азотной кислоты, сильно перемешивая в течение часа, при температуре от -5 до -2°0, по порциям добавляют 142,5 г (0,85 моля) 2,4-диокситиено 3,2-d пиримидина. После образования прозрачного раствора реакционную смесь выливают на лед, отсасывают выпадающую в виде кристаллов смесь из 2,4-диокси-6-нитротиено 3,2-d пиримидина и 2,4-диокси-7-нитротиено 3,2-d пиримидина, промывают водой до нейтрального состояния и сушат в вакууме (выход сырого продукта 112 г).
Полученный сырой продукт с 500 г хлорокиси фосфора и 75 мл пиридина нагревают до кипения с обратным холодильником до образования прозрачного красно-коричневого раствора (приблизительно 4 часа). Избыточную хлорокись фосфора уд,аляют в вакууме и остаток осторожно выливают на лед. Выделившийся светло-коричневый сырой продукт отсасывают, промывают водой до нейтрального состояния, сушат в вакууме и разделяют посредством хроматографии на колонне (силикагель для хроматографии на колонне 0,2-0,5 мм, растворитель : гексан/уксусный эфир 5 : 1).
Элюируют одну за другой две однородные фракции, сгущают их досуха и перекристаллизовывают:
а)2,4-дихлор-6 - нитротиено 3,2-d пиримидин. Выход 21 г (16% от теоретического);
т. пл. 171°С (изонропанол).
Вычислено, %: О 28,80; Н 0,40; 01 28,37; N 16,80; S 12,82.
06H,Ol2Ns02S (мол. в. 250,08).
Найдено, %: С 29,00; Н 0,49; 01 28,70; N 16,57; S 12,70;
б)2,4-дихлор-7 - нитротиено 3,2-d пиримидин. Выход 19,5 г (14,8% от теоретического), т. пл. 205°0 (этанол/уксусный эфир).
Вычислено, %: О 28,80; Н 0,40; N 16,80; S 12,82.
OeHiObNsOaS (мол. в. 250,08). Найдено, %: О 28,90; Н 0,59; N 17,17; S 12,78.
Пример Г. 2-Хлор-4-морфолино-6-нитротиено 3,2-d пиримидин.
Омесь из 2,5 г (0,01 моля) 2,4-дихлор-6-нитротиено 3,2-d пиримидина, 2,6 г (0,03 моля) морфолина и 100 мл этанола в течение 5 час перемешивают при комнатной температуре и затем добавляют двойное количество воды. Желтые кристаллы отсасывают, промывают водой и нерекристаллизовывают из этанола/ диоксана.
Выход продукта 2,5 г (83,0% от теоретического); т. пл. 272°0.
Вычислено, %: О 39,95; Н 3,02; 01 11,78; N 18,63; S 10,66. OioHgOlNiOsS (мол. в. 300,74). Найдено, %: О 40,05; Н 2,94; 01 11,95; N 18,47; S 10,42.
Получение целевых продуктов
Пример 1. 7-бром-2-пиперазино - 4-(тиоморфолино-i-оксид) - тиено 3,2-i пиримидин.
К расплаву из 10 г безводного пиперазина при 140°С, размешивая, добавляют 6 г (0,016 моля) 7-бром-2-хлор-4-(тиоморфолино1-оксид)-тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. ) и смесь в течение 15 мин выдерживают при . После охлаждения реакционную смесь наливают на воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформную фазу сушат над сульфатом натрия, сгуш,ают досуха и остаток дважды перекристаллизовывают из изопропанола. Выход продукта 5 г (73,5% от теоретического), т. пл. 229°С.
Вычислено, %: С 40,40; Н 4,36; Вг 19,20; S 15,40.
GnHisBrNgOSa (мол. в. 416,37).
Найдено, %: С 40,45; Н 4,34; Вг 19,23; S 15,21.
Полученное основание растворяют в небольшом количестве этанола и смешивают с этанольной соляной кислотой. Гидрохлорид осаждают эфиром и перекристаллизовывают из изопропанола/воды. Т. пл. 256-258°С.
Вычислено, %: С 35,71; Н 4,50; S 14,87; С1 7,53; Вг 16,97.
CuHisBrNsOSa-HCI-HaO (мол. в. 470,86).
Найдено, %: С 36,02; Н 4,32; S 14,85; С1 7,55; Вг 17,20.
Аналогичным способом получают следующие соединения;
-7-бром-2 - пиперазино-4-морфолинотиено 3,2-й( пиримидин из 7-бром-2-хлор-4-морфолинотиено 3,2-с пиримидина (т. пл. ) и пиперазина. Т. пл. 184-185°С;
-7-бром-2 - диэтаноламино-4 - (тиоморфолино-1-оксид)-тиено 3,2-(i пиримидин (из 7бром-2-хлор-4-(тиоморфолино-1 - оксид)-тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. ) и диэтаноламина. Т. пл. 210-211°С (диоксан);
-7-бром-2-пиперазино - 4 - тиоморфолинотиено 3,2-й пиримидин из 7-бром-2-хлор-4тиоморфолинотиено 3,2-й пиримидина (т. пл. 189-190°С) и пиперазина. Т. пл. гидрохлорида (с 1 молем кристаллизационной воды) 296-297°С (изопропанол/вода);
-7-бром-2-пиперазино - 4-(тиоморфолино1,1-диоксид)-тиепо 3,2-af пиримидин (из 7бром-2-хлор-4-(тиоморфолино - 1,1-диоксил)тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 298°С) и пиперазина. Т. пл. гидрохлорида 299-ЗОГС (этанол/вода).
-7-хлор-4-морфолино - 2 - пиперазинотиено 3,2-d пиримидин из 2,7-дихлор-4-морфолинотиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 186-187°С)
и пиперазина. Т. пл. дигидрохлорида (с I молем кристаллизационной воды) 256°С с разложением (этанол/вода); -- 7-хлор-2-пиперазино-4 - (тиоморфолино-1оксид)-тиено 3,2-i пиримидин из 2,7-дихлор4-(тиоморфолино-1-оксид) - тиено 3,2-rf пиримидина (т. пл. 244-245°С) и пиперазина. Т. пл. 245-246,5°С (ксилол);
-7-хлор-2 - пиперазино - 4 - тиоморфолинотиено 3,2-u пиримидин из 2,7-дихлор-4-тиоморфолинотиено 3,2-d пиримидина (т. пл. ) и пиперазина. Т. пл. гидрохлорида (с 2 молями кристаллизационной воды) 288°С (разложение).
-7-хлор-2-пиперазнно - 4 - (тиоморфолино1,1-диоксид)-тиено 3,2-d пиримидин из 2,7дихлор-4 - (тиоморфолино-1,1 - диоксид)-тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 312-313°С) и пиперазина. Т. пл. гидрохлорида (с 3 молями кристаллизационной воды) 28ГС (разложение);
-7-хлор-2-диэтаноламино - 4-(тиоморфолино-1-оксид) - тиено 3,2-d пиримидин из 2,7дихлор - 4 - (тиоморфолино-1 - оксид)-тиено 3,2-й; пиримидина (т. пл. 244-245°С) и диэтаноламина. Т. пл. 179-180°С;
-6,7-дихлор-2-пиперазино-4 - (тиоморфолино-1-оксид)-тиено 3,2-rf пиримидина из 2,6,7трихлор-4 - (тиоморфолино - 1 - оксид) - тиено 3,2-uf пиримидина (т. пл. 207-209°С) и пиперазина. Т. пл. 230-232°С (изопропанол);
-7-хлор-2-(Ы-метилпиперазино) - 4 - (тиоморфолино-1 - оксид)-тиено 3,2-d пиримидин из 2,7-дихлор-4-(тиоморфолино-1-оксид) - тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. ) и N-метилпиперазина. Т. пл. 140°С (изопропанол). Пример 2. 4-морфолино-7-нитро-2-пиперазинотиено 3,2-d пиримидин.
Раствор из 2,26 г (0,0075 моля) 2-хлор-4морфолино-7 - нитротиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 208°С) и 6,5 г (0,075 моля) безводного пиперазина в 50 мл диоксана в течение 30 мин нагревают до кипения с обратным холодильником. После охлаждения темно-оранжевую реакционную смесь поглош,ают в хлористом метилене, трижды промывают водой, сушат над сульфатом иатрия и фильтруют над активным углем. Остаюшиеся после сгущения кристаллы перекристаллизовывают из изопропанола. Т. пл. 202-205°С. Выход продукта 2,0 г (76% от теоретического).
Вычислено, %: С 48,00; Н 5,17; N 24,00; S 9,14.
CnHisNeOaS (мол. в. 350,41). , Найдено, %: С 47,90; Н 5,14; N 23,70; S 9,22.
Аналогичным способом получают следующие соединения:
7-нитро-2-пиперазино - 4 - тиоморфолинотиено 3,2-d пиримидин из 2-хлор-7-нитро-4тиоморфолинотиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 217°С) и пиперазина (время реакции 3 часа). Т. пл. гидрохлорида 282°С (этанол/вода);
-7-нитро-2 - пиперазино-4-(тиоморфолино1-оксид)-тиено 3,2-d пиримидин из 2-хлор-7нитро-4-(тиоморфолино-1-оксид)- тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 216-218°С) и пиперазина (время реакции 3 часа). Т. пл. гидрохлорида (с 0,5 моля кристаллизационной воды) 245°С (разложение);
-7-нитро-2-пиперазино-4 - (тиоморфолино1,1-диоксид)-тиено 3,2-d пиримидин из 2хлор-7-нитро-4-(тиоморфолино - 1,1-диоксид)тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 267°С) и пиперазина (время реакции 2 часа). Т. пл. гидрохлорида (с 1 молем кристаллизационной воды 330°С (этанол/вода);
-4-морфолино-6-нитро - 2 - пиперазинотиено 3,2-d пиримидин из 2-хлор-4-морфоли 10-6нитро-тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 272°С) и пиперазина (70°С, 30 мин). Т. пл. 196°С (разложение);
-6-нитро-2-пиперазино - 4 - тиоморфолинотиено 3,2-d пиримидин из 2-хлор-6-нитро-4тиоморфолинотиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 222°С) и пиперазина (80°С, 30 мин). Т. пл. гидрохлорида (с 0,5 молем кристаллизационной воды) 330°С (этанол/вода);
-6-нитро-2-пиперазино-4 - (тиоморфолино1-оксид)-тиено 3,2-d пиримидин из 2-хлор-6нитро-4 -(тиоморфолино- -оксид)-тиено 3,2- пиримидина (т. пл. 293°С, разложение) и пиперазина (80°С, 1 час). Т. пл. гидрохлорида (с 1 молем кристаллизационной воды) 330°С (этанол/вода);
-6-иитро-2-пиперазино-4 - (тиоморфолино1,1-диоксид) -тиено 3,2-(i пиримидин из 2ХЛОр-6-НИТрО-4-(тиоморфолино - 1Л-ДИОКСИЛ)тиено 3,2-d пиримидина {т. пл. 269°С) и пиперазина (60°С, 30 мин). Т. пл. 300°С;
-6-хлор - 4-морфолино - 2-пиперазинотиено 3,2-ri пиримидин из 2,6-дихлор-4-морфолинотиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 169°С) и пиперазина (3 часа с обратным холодильником). Т. пл. дигидрохлорида (с 0,5 моля кристаллизационной воды) 195°С с разложением (этанол/вода);
-6-хлор-2-пиперазино - 4 - тиоморфолинотиено 3,2-d пиримидин из 2,6-дихлор-4-тиоморфолинотиено 3,2-rf пиримидина (т. пл. 165°С) и пиперазина (3 часа с обратным холодильником). Т. пл. дигидрохлорида (с 0,5 моля кристаллизационной воды) 265°С с разложением (этанол/вода);
-6-хлор-2-пиперазино - 4-(тиoмopфoлинol,l-диoкcид)-тиeнo 3,2-d пиримидин из 2,6дихлор-4- (тиоморфолино - 1,1 -диоксид) -тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 237-238°С) и пиперазина (2 часа с обратным холодильником). Т. пл. гидрохлорида (с 0,5 моля кристаллизационной воды) 280°С (разложение);
-6-хлор-2-пиперазино - 4 - (тиоморфолино1-оксид)-тиено 3,2-d пиримидин из 2,6-дихлор-4 - (тиоморфолино-1-оксид)-тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 263°С) и пиперазина (3 часа с обратным холодильником). Т. пл. дигидрохлорида (с 1 молем кристаллизационной воды) 208°С (разложение).
Пример 3. 2-Пиперазино - (тиоморфолино-1-оксид)-тиено 3,2-d пиримидин. Смесь из 10 г (0,035 моля) 2-хлор-4-(тиоморфолино-1оксид)-тиено 3,2-rf пиримидина (т. пл. 233°С) и 14 г (0.088 моля) 1-карбэтоксипиперазина в течение 20 мин нагревают до 150°С и после охлаждения вливают в ледяную воду. Выпавший 2-(4-карбэтоксипиперазино) - 4-(тиоморфолино-1-оксид)-тиено 3,2-d пиримидин отсасывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из толуола.
Выход продукта 10,2 г (73% от теоретического), т. пл. 197-198°С.
Вычислено, %: С 49,97; Н 5,65; N 17,10; S 15.63.
CirHoaNsOsSs (мол. в. 409,54). Найдено, %: С 50,25; Н 5,60; N 17,05; S 15,84.
Смесь из 10,2 г (0,025 моля) указанного карбэтокскпиперазино.
Смесь из 10,2 г (0,025 моля) указанного карбэтоксипиперазинового соединения, 12 г (0,214 моля) гидроокиси калия и 250 мл изопропанола в течение 10 час нагревают с обратным холодильником. Затем в вакууме удаляют почти весь растворитель, добавляют воду и экстрагируют хлористым метиленом. Фазу хлористого метилена промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Выход продукта 6,5 г (78% от теоретического), т. пл. 166-168°С.
Вычислено, :%: С 49,80; Н 5,78; N 20,74. C,4Hi9N5OS2 (мол. в. 337,46). Найдено, %: С 49,60; Н 5,91; N 20,70. Аналогичным образом получают следующие соединения:
- 6-метил - 4-пиперазино - 2 - (тиоморфолино-1-оксид)-тиено 3,2-d пиримидин из 4-(4карбэтоксипиперазино)-2 - хлор-6 - метил-тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 167°С) и тиоморфолин-1-оксида и путем последующего омыления полученного 4-(4-карбэтоксипиперазино)-6-метил - 2-(тиоморфолино - 1-оксид)тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 230°С). Т. пл. 248°С (этанол/диоксан);
-4-пиперазино-2 - (тиоморфолино-1-оксид)тиено 3,2-d пиримидин из 4-(4-карбэтоксипиперазино) - 2-хлор - тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 145-146°С) и тиоморфолии-1-оксида и путем последующего омыления полученного 4(4-карбэтоксипиперазино)-2 - (тиоморфолино1-оксид) - тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 196 197С). Т. пл. 212-213°С (изопропанол);
-4 - пиперазино - 2 - тиоморфолино - тиено 3,2-d пиримидин из 4-(4-карбэтоксипиперазино) - 2 - хлор - тиено 3,2- пиримидина
(т. пл. 145-146°С) и тиоморфолина и путем последующего омыления полученного 4- (4карбэтоксипиперазино)-2 - тиоморфолино-тиеHo 3,2-d пиримидина (т. пл. 154-155°С). Т. пл. дигидрохлорида (содержит 1 моль кристаллизаиионной воды) 294°С с разложением (изопропанол/вода);
-4-пиперазино-2 - (тиоморфолино-1,1-диоксид)-тиено f3,2-(i пиримидин из 4 - (4-карбэтоксипиперазино) - 2-хлор-тиено 3.2-с пиримидина (т. пл. 145-146°С) и тиоморфолин-1,1диоксида и путем последующего омыления полученного 4- (4-карбэтоксипиперазино) -2- (тиоморфолино-1,1 -диоксид) - тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 230-231°С). Т. пл. дигидрохлорида 245°С с разложением (диоксан/вода);
11
-7-метил-4-пиперазино - 2 - (тиоморфолино-1-оксид) - тиено 3,2-( пиримидин из 4-(4карбэтоксипиперазино) - 2-хлор-7 - метил-тиено 3,2-cf пиримидина (т. пл. 117°С) и тиоморфолин-1-оксида и путем последующего омыления полученного 4-(4-карбэтоксипиперазино)-7-метил - 2-(тиоморфолино - 1-оксид)тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 203С). Т. пл. 204°С (уксусный эфир/изопропанол);
-7-метил-2-пиперазино - 4-(тиоморфолино1-оксид)-тиено 3,2-uf пиримидин из 2-хлор-7метил-4 -(тиоморфолино-1-оксид)-тиено 3,2-й пиримидина (т. нл. 239°С) и 1-формилниперазина или 1-ацетилпиперазина, или 1-бензоилпиперазина и путем последующего омыления полученного 2-(4-формилпиперазино) - 7-метил - 4-(тиоморфолино-1-оксид)-тиено 3,2-rf пиримидина (т. пл. 186°С) или 2-(4-ацетилниперазино)-7 - метил - 4-(тиоморфолино-1-оксид)-тиено 3,2-/i пиримидина (т. пл. 214- 217°С) или 2-(4-бензоилпиперазино)-7-метил4-(тиоморфолино - 1-оксид)-тиено 3,2-й пиримидина (т. пл. 211-213°С). Т. нл. дигидрохлорида (содержит 0,5 моля кристаллизационной воды) 240°С;
-б-метил-2-(2-метилмеркапто-этил) - метиламино - 4-пиперазино - тиено 3,2-d пиримидин из 4-(4-карбэтоксиниперазино)-2-хлор6-метил-тиеио 3,2-d пиримидина (т. пл. 167°С) и (2-метилмеркаптоэтил) - метиламина и путем последующего омыления полученного 4-(4-карбэтоксипиперазино) - 6-метил - 2- (2метилмеркаптоэтил) - метиламино -тиено 3, пиримидина (т. пл. 105-107°С). Т. пл. 122°С ( изопропанол);
-6-метил-2-(2-метилсульфинилэтил) - метиламино - 4 - пиперазино-тиено 3,2-d пиримидин из 4-(4-карбэтоксипиперазиио)-2-хлор6-метилтиено 3,2-rf пиримидина (т. пл. 167°С) и (2-метилсульфинилэтил) - метиламина и путем последующего омыления полученного 4-(4 - карбэтоксипиперазино) - 6-метил-2-(2метилсульфинилэтил) - метиламино) - тиено 3,2-rf пиримидина (т. пл. 124°С). Т. пл. дигидрохлорида 232°С с разложением (изопропанол) ;
-6-хлор-4 - пиперазино-2 - тиоморфолинотиено 3,2-rf пиримидин из 4-(4-карбэтоксипиперазино) - 2,6-дихлортиено 3,2-(i пиримидина (т. пл. 178°С) и тиоморфолина и путем последующего омыления полученного 4-(4-карбэтоксипиперазино) - 6-хлор-2 - тиоморфолинотиеио 3,2-d пиримидина (т. пл. 157°С). Т. пл. 194°С (изопропанол/бензил);
-б-хлор-2-морфолино - 4-пиперазинотиено 3,2-uf пиримидин из 4 - (4 - карбэтоксипиперазино) - 2,6 - дихлортиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 178°С) и морфолина и путем последующего омыления полученного 4- (4карбэтоксипиперазино) - 6-хлор-2-морфолинотиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 157°С). Т. пл. 178-179°С;
-б-хлор - 4-пиперазино-2-(тиоморфолино-1оксид) - тиено 3,2-(i пиримидин из 4- (4-карбэтокси.п-илеоазйно) - 2,6 - дихлортиено 3,2-d
12
пиримидина (т. пл. 178°С) и тиоморфолин-1оксида и путем последующего омыления полученного 4- (4-карбэтоксиниперазино) -6-хлор-2(тиоморфолино - 1-оксид)-тиено 3,2-dj пиримидина (т. пл. 242°С). Т. пл. 260°С (этанол/диоксан);
-6-хлор - 4-пиперазино-2-(тиоморфолино1,1-диоксид) - тиено 3,2-d пиримидин из 4(4-карбэтоксипиперазино) - 2,6 - дихлортиено
3,2-d пиримидина (т. пл. 178°С) и тноморфолин-1,1-диоксида и путем последующего омыления 4- (4-карбэтоксипиперазино)-6-хлор2-(тиоморфолино-1,1-диоксид) - тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 248-250°С). Т. пл. 255-
257°С;
-7-хлор-2-морфолино-4 - пиперазинотиено 3,2-d пиримидин из 4-(4-карбэтоксипиперазино) - 2,7 - дихлортиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 174-175°С) и морфолина и путем последующего омыления полученного 4- (4-карбэтоксипнперазино) - 7-хлор-2-морфолинотиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 193°С). Т. пл. 121 - 124°С (лигроин);
-7-хлор - 4-пиперазино - 2-тиоморфолинотиено 3,2-d пиримидин (т. пл. 174-175°С) и
тиоморфолина и путем последующего омыления полученного 4-(4-карбэтоксипиперазино)7-хлор-2 - тноморфолннотиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 171,6-172,5°С). Т. пл. 151,5- 152,5°С.
-7-хлор - 4-пиперазино-2-(тиоморфолино-1оксид)-тиено 3,2-d пиримидин из 4-(4-карбэтоксипиперазино) - 2,7 - дихлортиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 174-175°С) тиоморфолин1-оксида и путем последующего омыления полученного 4- (4 - карбэтоксипиперазино) - 7хлор-2-(тиоморфолино - 1-оксид)-тиено 3,2-d ниримидина (т. пл. 197-199°С). Т. пл. 237- 238°С (толуол);
-7-хлор - 4-пиперазино-2-(тиоморфолиноIЛ-диоксид) - тиено 3,2-d пиримидин из 4(4-карбэтоксипиперазино) - 2,7 - дихлортиено 3,2-d ниримидина (т. пл. 174-175°С) и тиоморфолин-1,1-диоксида и путем последующего
омыления полученного 4-(4-карбэтоксипиперазино) - 7-хлор-2-(тиоморфолино-1,1-диоксид)тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 232°С). Т. пл. 231°С (этанол/диоксан);
-7-хлор-2-пиперазино - 4 - (тиоморфолино1-оксид)-тиено 3,2-d пиримидин из 2,7-дихлор-4 - (тиоморфолино-1-оксид)-тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 246°С) и 1-карбэтоксипиперазина и путем последующего оллыления полученного 2- (4-карбэтоксипиперазино) -7-хлор4-(тиоморфолино-1 - оксид) - тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 238°С). Т. пл. 245-246°С (ксилол);
-6-хлор-2-пиперазино - 4-(тиоморфолиноI-оксид) - тиено 3,2-d пиримидин из 2,6-дихлор-4-(тиоморфолино-1-оксид) - тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 263°С) и 1-карбэтоксипиперазина и путем последующего омыления полученного 2- (4-карбэтоксипиперазино) -6-хлор4-(тиоморфолино-1 - оксид)-тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 188°С), Т. пл. дигидрохлорида
13
(1 молем кристаллизационной воды) 208°С (разложение).
-7-бром-4 - пиперазино-2 - тиоморфолинотиено 3,2-d пиримидин из 7-бром-4-(4-карбэтоксипиперазино) - 2-хлортиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 216°С) и тиоморфолина и путем последующего омыления полученного 7бром-4 - (4-карбэтоксипинеразино) - 2-тиоморфолинотиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 177,5- ). Т. пл. гидрохлорида (разложение);
-7-бром - морфолипо - 4 - пиперазинотиено 3,2-(i пиримидина из 7-бром-4-(4-карбэтоксипиперазино) - 2 - хлортиено 3,2-d пиримидина (т. нл. 216°С) и люрфолина и путем последующего омыления полученного 7-бром-4(4-карбэтоксипиперазино)- 2 - морфолинотиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 192-193°С). Т. пл. гидрохлорида (с 0,5 молем кристаллизационной воды) 307°С (разложение);
-7-метил-4 - пиперазино-2 - тиоморфолинотиено 3,2-d пиримидин из 4-(4-карбэтоксипиперазино) - 2-хлор-7-метилтиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 117°С) и тиоморфолина и путем последующего омыления полученного 4-(4-карбэтоксипиперазино)-7 - метил - 2-тиоморфолино-тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 149°С). Т. пл. дигидрохлорида 305-310°С с разложением (изопропанол/вода).
Пример 4. 7-Метил-2-пиперазино-4-(тиоморфолино-1,1 - диоксид)-тиено 3,2-с/ пиримидин.
В расплав из 30 г (0,35 моля) безводного пиперазина при 140°С, размешивая, по порциям добавляют 10,6 г (0,033 моля) 2-хлор-7метил-4 - (тиоморфолино-1,1 - диоксид)-тиепо 3,2-й пиримидина (т. пл. 244°С) и выдерживают в течение 30 мин при 140°С.
После охлаждения добавляют воду и экстрагируют хлористым метиленом. Фазу хлористого метилена промывают водой, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель в вакууме. Остаток очищают посредством хроматографии на колонпе (силикагель для хроматографии па колонне 0,2-0,5 мм, растворитель : метанол/уксусный эфир/аммиак 20:20: 1). Однородные фракции соединяют и упаривают.
Остаток поглощают в этаноле, путем добавки этанольной соляной кислоты осаждают дигидрохлорид и перекристаллизовывают из этанола/воды.
Т. пл. дигидрохлорида (с 2 молями кристаллизационной воды), начиная с 200°С.
Выход продукта 12 г (76,3% от теоретического) .
Вычислено, %: С 37,80; Н 5,71; С1 14,87; N 14,69; S 13,45.
C,5H2)N5O2S2-2HC1-2H2O (мол. в. 476,47).
Найдено, %: С 37,75; Н 5,52; С1 14,79; N 14,45; S 13,34. .
Аналогичным способом получают следующие соединения:
- 6-метил - 2-пиперазино - 4-тиоморфолнно14
тиено 3,2-d пиримидин из 2-хлор-6-метил-4тиоморфолинотиепо 3,2-d пиримидина (т. пл. 158-160С) и пиперазина. Т. пл. дигидрохлорида (с 1 молем кристал.Пзационпой воды).. начиная с (этанол);
-4 - (гексагидро-1,4-тиазеппно)-2-пиперазииотиено 3,2-d пиримидип из 2-хлор-4-(гексагидро-1,4-тиазепино) - тиемо 3,2-о пиримидина (т. пл. ) и пиперазина. Т. пл. 142°С (лигроин);
-2 - (1,4-диазациклогептано) - 4 - тиоморфолинотиено 3,2-d пиримидин из 2-хлор-4тиоморфолипотиепо 3,2-d пиримидина (т. пл. 173-174 С) и 1,4-диазациклогептана. Т. пл. дигидрохлорида 265°С (этанол);
-2-(1,4 - диазапиклогептано) - 6-метил-4тиоморфолинотиено 3,2-d пиримидин из 2хлор-6-метил - 4 - тиоморфолииотиено 3,2-d пиримидина (т. пл. ) и 1,4-диазациклогептапа. Т. пл. 116-IIS C. Т. пл. дигидрохлорида 248-250°С;
-6-фенил - 2-пиперазино - 4-тиоморфолипотиено 3,2-d пиримидин из 2-хлор - 6-фенил-4тиоморфолинотиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 183-184°С) и пиперазина. Т. пл. дигидрохлорида (с 0,5 моля кристаллизационной воды) 260°С с разлож ением (метанол);
-4-(2-метилтиоморфолино - 1-оксид)-2-пиперазинотиено (3,2-d пиримидин из 2-хлор4- (2-метилтиоморфолиио-1-оксид) -тиеио 3,2-d пиримидина (т. ил. 229-230°С) и пиперазина. Т. пл. 124-126 С (ксплол/петролейный эфир);
-2-(2,5-диметилпиперазино) - 4-(тиоморфолино - 1-оксид)-тиено 3,2-d пиримидин из 2хлор-4 - (тиоморфолино-1-оксид)-тиено 3,2-d ниримидина (т. пл. 233°С) и 2,5-диметилпиперазина. Т. пл. дигидрохлорида (с 0,5 моля кристаллизационной воды) 300-304°С с разложением (метанол/ацетон);
-2-(1,4-диазациклогептано) - 4-(тиоморфолино-1 - оксид)-тиено 3,2-d пиримидин из 2хлор-4-(тиоморфолиио - 1-оксид)-тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. ) и 1.4-диазациклогептана. Т. пл. дигидрохлорида 315-318°С с разложением (этанол/вода);
-2-пиперазипо-4-(гексагидро - 1.4-тиазепино-1-оксид)-тиеио 3,2-d пиримидин из 2-хлор4-(гексагидро - 1,4-тиазенино-1-оксид) - тиено 3,2-d пиримидипа (т. пл. 190°С) и пнперазина. Т. пл. дигидрохлорида (с 1 молем кристаллизационной воды) 268-270°С с разложением (изопропанол/вода);
-6-метил-2-пиперазино - 4-(тиоморфолино1-оксид)-тиено 3,2-d пиримидип из 2-хлор-6метил-4-(тиоморфолино-1-оксид) - тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 228°С) и пиперазина. Т. пл. дигидрохлорида (с 2 молями кристаллизационной воды), начиная с 235°С (изонропанол/ /вода);
-6,7-диметил-2 - пиперазино-4-(тиоморфолино-1 - оксид)-тиено 3,2-d пиримидин из 2хлор-6,7-днметил-4-(тиоморфолино - 1-оксид)тиено 3,2-d пиримидина и пиперазина. Т. пл. дигидрохлорида (с 1 молем кристаллизационной воды) 270°С (разложение);
-4- (2-метилмеркаптоэтил) - метиламино-2пиперазинотиено (3,2-d пиримидин из 2-хлор4- (2-метилмеркаптоэтил) - метиламино-тиено 3,2-rf пиримидина (т. пл. 108--109°С) и пиперазина. Т. пл. дигидрохлорида (с 0,5 моля кристаллизационной воды) 265-266С (изопропанол/вода);
-4-{2-метилсульфинилэтил) - метиламино2-ниперазинотиено 3,2-г пиримидин из 2хлор-4-(2 - метилсульфинилэтил)-метиламинетиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 169°С) и пиперазина. Т. пл. дигидрохлорида (с 2 молями кристаллизационной воды) 246°С (разложение) ;
-7-метил-2 - пиперазино - 4-тиоморфолинотиено 3,2-й пиримидин из 2-хлор-7-метил-4тиоморфолинотиено 3,2-d пиримидина (т. пл.
103-104°С) и пиперазина. Т. пл. 126-127°С
(петролейный эфир 50-70°С);
-4-(4-метилпиперазино) - 2-(тиоморфолино-1-оксид)-тиено 3,2-й пиримидин из 2-хлор4-(4-метилпинеразино) - тиено 3,2-uf пиримидина (т. пл. 117-118°С) и тиоморфолин-1-оксида. Т. пл. 177-179°С;
-6-метил - 2-(4-метилпиперазино)-4 - тиоморфолино-тиено 3,2-d пиримидин из 2-хлор6-метил-4 - тиоморфолинотиено 3,2-if пиримидина (т. нл. 158-160°С) и 1-метилпиперазина.
Т. пл. дигидрохлорида 300-302°С.
Пример 5. 2-Пиперазино-4-(тиоморфолигто-1,1-Дноксид) - тиено 3,2-d пиримидин.
Смесь из 9,1 г (0,03 моля) 2-хлор-4-(тиоморфолино-1,1-диоксид) - тиено 3,2-rf пиримидина (т. пл. 264°С) и 20 г (0,232 моля) безводюго пиперазина, размешивая, нагревают до 130-140°С до получения прозрачного расплава (приблизительно через 30 мин). После охлаждения реакционную смесь поглощают в хлористом метилене, несколько раз промывают водой, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель в вакууме. Остаток обрабатывают этанолом. Затем отфильтровывают нерастворившиеся части и из фильтрата добавкой этанольной соляной кислоты осаждают дигидрохлорид. Отсасывают и перекристаллизовывают из метанола/воды. Т. пл. дигидрохлорида 270С (разложение). Выход 11,8 г (92,3% от теоретического).
Вычислено, %: С 39,45; Н 4,96; С 16,62; S 15,03.
Ci4Hi9N5O2S2-2HCl (мол. в. 426,20).
Найдено, %: С 39,20; Н 5,23; С1 16,45; S 14,95.
Аналогично получают следующие соединепня:
-2-пинеразино - 4-(тиоморфолино-1-оксид)тиено 3,2-d пиримидин из 2-хлор-4- (тиоморфолино-1 - оксид) - тиено 3,2- пиримидина
(т. пл. 233°С) и пиперазина. Т. пл. дигидрохлорида (1 молем кристаллизационной воды) 303-305°С с разложением (этанол/вода). Т. пл. 166-168°С (изопропанол);
-2 - пиперазино - 4 - тиоморфолинотиено 3,2-d пиримидин из 2-хлор-4-тиоморфолинотиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 173-174°С) и пиперазина. Т. пл. основания 154-155°С (уксусный эфир/петролейный эфир 5 : 1);
-6,7-диметил - 2-пиперазино-4 - тиоморфолинотиено 3,2-d пиримидин из 2-хлор-6,7-диметил - 4 - тиоморфолинотиено 3,2-d пиримидина (т. нл. 128°С) и пиперазина. Т. пл. 123- (ацетон);
-4-(2-метилтиоморфолино)-2 - пиперазинотиено 3,2-d пиримидин из 2-хлор-4-(2-метилтиоморфолино) - тиено 3,2 - d пиримидина (т. пл. 157-158С°) и пиперазина. Т. пл. дигидрохлорида 263-266°С (этанол/ацетон);
-6-фенил - 2-пиперази1Ю - 4- (тиоморфолино - 1 - оксид) - тиено 3,2-d пиримидин из 2хлор-6-фенил - 4-(тиоморфолино-1-оксид)-тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 137-138,5°С) и пиперазина. Т. нл. 198-200°G (изопропанол);
-2,4-ди- (тиоморфолнно - 1 - оксид) - тиено 3,2-d пиримидин из 2-хлор-4-(тиоморфолино1-оксид)-тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 233°С) и тиоморфолин-1-оксида. Т. пл. основания 230-231°С (этанол/эфир);
-7-метил-2-пинеразино - 4-(тиоморфолнно1-оксид)-тиено 3,2-d пиримидин из 2-хлор-7метил-4 -(тиоморфолино-1-оксид)-тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 239°С) и пиперазина. Т. пл. дигидрохлорида (с 0,5 моля кристаллизационной воды) 243°С с разложением (этанол). Т. пл. основания 228-230°С (диоксан).
Смешением метанольного раствора указанного основания с эквивалентными количествами кислоты можно получать следуюш,ие соли:
сульфат -C|.-H2iN5OS2-H2SO4-2H2O (т. пл., начиная с 170°С, этанол/вода);
меленнат - Ci5H2i N50S2-C4H404 (т. пл. 188°С);
-2-(4-метилпиперазино) - 4-(тиоморфолино-1-оксид)-тиено 3,2-d пиримидин из 2-хлор4-(тиоморфолино-1 - оксид)-тиено 3,2-d пиримидина (т. нл. 233°С) и 1-метилпиперазнна. Т. пл. дигидрохлорида (с 1 молем кристаллизационной воды) 305°С (разложение);
-2-(4-бензилпиперазино)-7 - метил-4-(тиоморфолино-1-оксид) - тиено 3,2-d пиримидин из 2-хлор-7-метил-4- (тиоморфолино-1-оксид) тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 239°С) и 1беизилпинеразина. Т. пл. 179°С (изопропанол) ;
-2-(4-оксиэтилпиперазино) - 4-(тиоморфолино-1-оксид) - тиено 3,2-d пиримидин из 2хлор-4-(тиоморфолнно-1-оксид) - тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 233°С) и 1-оксиэтилпиперазина. Т. пл. 120-122°С (вода);
-2-диэтаноламино - 7-метил-4-(тиоморфолино-1-оксид) - тиено 3,2-d пиримидин из 2хлор-7-метил - 4-(тиоморфолино-1-оксид)-тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 239°С) и этиэтаноламипа. Т. пл. 148-150°С (уксусный эфир).
- 7-метил-2-(4-метилпиперазино) - 4-(тиоморфолино-1-оксид) - тиено 3,2-d пиримидин из 2-хлор-7-метил-4-(тноморфолино-1 - оксид)тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 239°С) и Nметилпиперазина. Т. пл. основания 213°С (изопропанол/вода); -7-метил-2-(4-метилпиперазино) - 4 - (тиоморфолино-1,1-диоксид) - тиено 3,2-d пиримидин из 2-хлор-7-метил-4 - (тиоморфолино1,1-диоксид) - тиено 3,2- пиримидииа (т. пл. 244°С) и N-метилпиперазина. Т. пл. основания 178°С (изопропанол); - 2,4-ди - тиоморфолинотиено 3,2-d пиримидин из 2-хлор-4-тиоморфолинотиено 3,2-ii пиримидина (т. пл. 173-174°С) и тиоморфолина. Т. пл. основания 137-139С (этанол). Пример 6. 2-Пиперазино-4-(тиоморфолино-1-оксид) - тиено 3,2-й пиримидин. 2-Бром-4 - (тиоморфолино - 1-оксид)-тиено 3,2-d пиримидин (т. пл. 247°С, разложение) и пиперазин аналогично примеру 5 подвергают взаимодействию 10-мин нагреванием приблизительно до 110°С. Т. пл. дигидрохлорида (с 1 молем кристаллизационной воды) 303- 305°С с разложением (этанол/вода). Аналогичным способом получают следующие соединения: -2-пиперазино-4-тиоморфолинотиено 3,2-cf пиримидин из 2-бром-4-тиоморфолинотиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 165°С) и пиперазина. Т. пл. 154-155°С (уксусный эфир/этанол 5 : 1); -2-пиперазино-4 - (тиоморфолино-1,1-диоксид)-тиено 3,2-d пиримидин из 2-бром-4-(тиоморфолино-1,1-диоксид)- тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 229-230 С) и пиперазина. Т. нл. дигидрохлорида 270°С с разложением (метанол/вода) . Пример 7. 2-Пиперазино-4-тиоморфолинотиено 3,2-d пиримидин. Смесь из 3 г (0,0106 моля) 2-метилмеркапто-4-тиоморфолино - тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 137°С) и 20 г (0,23 моля) безводного пиперазина в течение 20 час нагревают в автоклаве до 200°С, после охлаждения реакционную смесь поглощают в хлороформе, несколько раз промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают путем трехкратной перекристаллизации из уксусного эфира /петролейного эфира. Т. пл. 152- 153,5°С. Выход продукта 1,45 г (43% от теоретического). Аналогичным снособом получают следующие соединения: -2-пиперазино - 4-(тиоморфолино-1-оксид)тиено 3,2-d пиримидин из 2-метилмерканто4-(тиоморфолипо-1-оксид) - тиено 3,2-:d пиримидина (т. пл. 204-205°С) и пиперазина. Т. пл. 166-168°С (изопронанол); -7-метил-2-пиперазино - 4 - тиоморфолинотиено 3,2-d пиримидин из 7-метнл-2-метилмеркапто-4 - тноморфолинотиено 3,2-d пиримидина и ниперазина. Т. пл. 126-127°С (петролейный эфир, т. кип., 50-70°С); -7-метил-2-пиперазино - 4-(тиоморфолино1-оксид)-тиено 3,2-d пиримидин из 7-метил2-метилмеркапто-4 - (тиоморфолино-1-оксид)тиено 3,2-d пиримидина и пиперазина. Т. пл. 228-230°С (диоксан); -7-хлор-2-пиперазино-4-(тиоморфолино - 1оксид)-тиено 3,2-d пиримидин из 7-хлор-2метилмеркапто-4 - (тиоморфолино - 1-оксид)тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 224-226°С). I. пл. 245-246°С (ксилол); -6-хлор-2-пиперазино-4 - (тиоморфолино1-оксид)-тиено 3,2-d пиримидин из 6-хлор2-метилмеркапто-4-(тиоморфолино - 1-оксид)тпено 3,2-d пиримидина (т. пл. 253°С) и пиперазина. Т. пл. дигидрохлорида (с 1 молем кристаллизационной воды) 208°С с разложе нием (ксилол). Пример 8. 2-Пиперазино-4- (тиоморфолино-1-оксид) - тиено 3,2- пиримидин. В расплав из 5,2 г (0,06 моля) безводного пинеразина, размешивая, при 140°С по порциям добавляют 1,7 г (0,0054 моля) 2-метилсульфинил-4-(тиоморфолино-1-оксид) - тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 241°С). По окопчакии добавки нагревают еще в течение получаса до 140°С. Затем охлаждают, добавляют воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия н в вакууме удаляют растворитель. Остаток очищают хроматографией на колонне (силикагель для хроматографии на колонне 0,2-0,5 мм, растворитель : метанол/уксусный эфир/аммиак 10 : 10 : 1). Однородные фракции соединяют и упаривают. Остаток поглощают в этаноле, дигидрохлорид осаждают добавкой этанольной соляной кислоты и перекристаллизовывают из этанола/воды. Т. пл. дигидрохлорида (с 1 молем кристаллизационной воды) 303-305°С. Выход продукта 1,1 г (47,5% от теоретического). Аналогичным снособом нолучают следующие соединения: -7-метил-2-ннперазино-4 - (тиоморфолино1-оксид)-тиено 3,2-d пиримидин из 7-метил2-метилсульфинил-4 - (тиоморфолино-1-оксид)тиено 3,2-d ниримидина и пиперазина. Т. пл. 228-230°С (диоксан); -7-хлор - 2-пиперазино-4 - (тиоморфолино1-оксид)-тиено 3, пиримидин из 7-хлор-2метилсульфинил-4 - (тиоморфолино-1-оксид)тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 246-247°С) и пиперазина. Т. пл. 245-246,5°С (ксилол); -6-хлор-2 - пиперазино-4 - (тиоморфолино1-оксид) - тиено 3,2-d пиримидин из 6-хлор2-метилсульфинил - 4 - (тиоморфолино - 1-оксид) - тиено 3,2- пиримидина (т. пл. 288°С) и пинеразина. Т. пл. дигидрохлорида (с 1 молем кристаллизационной воды) 208°С (разложение). Пример 9. 2-Пинеразино-4 - (тиоморфолино - 1,1-диоксид) - тиено 3,2- пиримидин. Смесь из 1,73 г (0,005 моля) 2-метилсульфонил-4 - (тиоморфолино - 1,1-диоксид)-тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 286°С, разложение) и 4,3 г (0,05 моля) безводного пиперазина, размешивая, нагревают до 140°С до получения прозрачного коричневого расплава (приблизительно 30 мин). После охлаждения реакционную смесь поглощают в хлороформе, промывают водой и растворитель удаляют в
19
вакууме. Остаток поглощают в метаноле, дигидрохлорид осаждают добавкой метанольной соляной кнслоты и перекристаллизовывают из метанола/воды. Т. пл. дигидрохлорида (с 1 молем кристаллизационной воды) 270°С (разложение). Выход нродукта 1,5 г (70,3% от теоретического) .
Пример 10. 2 - Пипepaзинo-4-(тиoмopфoлинo-l-oкcид) - тиено 3,2-,й( пиримидин.
А. 3,26 г (0,01 моля) 2-(4-карбэтоксипиперазнно) - 4 - хлортиено 3,2-ii пиримидина (т. пл. 168-170 С, разложение) и 6г (0,05 моля) трюморфолин-1-оксида вместе в течение 2 час нагревают до 140°С. После охлаждения к реакционной смеси добавляют воду, отсасывают осадок и промывают его водой. Полученный таки.м образом 2-(4-карбэтоксипиперазино)-4 - (тиоморфолино-1-оксид) - тиено 3,2-d пиримидин сушат и церекристаллизовывают из толуола. Т. пл. 197-198°С. Выход продукта 2,78 г (68% от теоретического).
Б. Смесь из 1,02 г (0,0025 моля) 2-(4-карбэтоксипиперазино) - 4 - (тиоморфолино - 1-оксид)-тиено 3,2-rf пиримидина, 1,2 г (0,02 моля) гидроокиси калия и 25 мл изопропанола в течение 10 час нагревают с обратным холодильником. Затем большую часть растворителя удаляют в вакууме, добавляют воду и экстрагируют хлористым метиленом. Фазу хлористого метилена промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Т. пл. 166-168°С. Выход продукта 0,55 г (66% от теоретического).
Пример И. 2-Пиперазино-4-(тиоморфолино-1-оксид) - тиено 3,2-.uf пиримидин.
А. 3,2 г (0,01 моля) 2-(4-карбэтоксипиперазино) - 4 - меркаптотиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 202-204°С) и 1,2 г (0,01 моля) тиоморфолин-1-оксида растворяют в 20 мл диметилсульфоксида и в течение 5 час нагревают до 150°С. После охлаждения реакционную смесь вливают в воду и экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, упаривают в вакууме и оставшийся 2 - (4 - карбэтоксипиперазино)-4(тиоморфолино-1-оксид) - тиено 3,2-d пиримидин перекрнсталлизовывают из толуола. Т. пл. 197-198°С. Выход продукта 0,89 г (21,7% от теоретического).
Б. Последующий гидролиз в 2-пиперазино4-(тиоморфолино-1-оксид) - тиено 3,2-1 пиримидин проводят аналогично примеру 10 Б, Т. пл. 166--168°С.
Пример 12. 2-Пиперазино-4-(тиоморфолино-1 - оксид)-тиено 3,2-d пиримидин.
А. 3,4 г (0,01 моля) 2-(4-карбэтоксипиперазино) - 4 - метилмеркаптотиено 3, пиримидина (т. пл. 110-11 ГС) и 1,2 г (0,01 моля) тиоморфолин-1-оксида растворяют в 20мл диметилсульфоксида и в течение 3 час нагревают до 150°С. Реакционный раствор охлаж20
дают, вливают его в воду и экстрагируют хлористым метиленом. Ограническую фазу сушат над сульфатом натрия, сгущают в вакууме и остаюш,ийся 2 - (4 - карбэтоксипиперазино)-4(тиоморфолино - 1-оксид) - тиено 3,2-d ниримидин перекристаллизовывают из толуола. Т. пл. 197-198°С. Выход продукта 2,66 г (65% от теоретического).
Б. Последуюш,ий гидролиз в 2-пиперазино4-(тиоморфолино-1 - оксид) - тиено 3,2-(i пиримидин проводят аналогично примеру 10Б. Т. пл. .
Пример 13. 2-Пиперазино-4- (тиоморфолино-1-оксид) - тиеио 3,2-d пиримидин.
А. 3,7 г (0,01 моля) 2-(4-карбэтоксипиперазино)-4 - метилсульфонил - тиено 3,2-d пиримидина (т. пл. 142-144°С) и 6 г (0,05 моля) тиоморфолин 1-оксида в течение часа нагревают до 100°С. Реакционную смесь выливают на ледяную воду, причем выпадает 2-(4карбэтоксипиперазино) - 4 - (тиоморфолино-1оксид) - тиено 3,2-d пиримидин, который фильтруют на путче, промывают водой, сушат
и перекристаллизовывают из толуола. Т. пл. 197-198 С. Выход продукта 1,8 г (44% от теоретического).
Б. Последуюш;ий гидролиз в 2-пиперазино4-(тиоморфолино-1-оксид) - тиено 3,2-d пиримидин проводят аналогично примеру 10Б. Т. пл. 166-168°С.
Предмет изобретения
1. Способ получения тиено 3,2-d пиримидинов формулы
-Y
N. (1)
вЛ
где RI и R2, одинаковые или различные, - незамещенная или замещенная в 4-ом положении бензильным, низшим алкильным или оксиалкильным радикалом пиперазиногруппа, 1,4диазациклогептано-, морфолино-, тиоморфолино-, тиоморфолино-1-оксид, тиоморфолино-1,1ДИОКСИД-, гексагидро-1,4-тиазепино- или гексагидро-1,4-тиазепино-1-оксигруппа, причем гетероциклические радикалы в углеродной части могут быть замещены 1 или 2 низщими алкильными радикалами, или диалканоламино-, метилмеркаптоэтилметиламино- или метилсульфинилэтилметиламиногруппа;
R.3 и R4, одинаковые или различные, - атом водорода или галогена, низшая алкильная
группа, фенил или нитрогруппа; причем R2 не
означает морфолинорадикал, если Rs - атом
водорода, метильная группа или фенильный
радикал и R4 - атом водорода или метил,
или их солей, отличающийся тем, что
соединение формулы
1.
Y
Y
(ni
где Rs и R4 имеют указанные значения;
один из радикалов Zi или Z2 - атом галогена, меркаптогруппа, замещенная алкильным, арильным или аралкильным радикалом-, меркапто-, сульфинил- или сульфонилгруппа и другой из радикалов Zi или Za имеет указанное значение для Ri или Rs соответственно,
подвергают взаимодействию с амином формул
H-R, (III) или ,(IV)
где R) и R2 имеют указанные значения,
нри О-250°С, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или в виде соли известным способом.
2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в растворителе.
3.Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в присутствии неорганического или третичного органического основания.
4.Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что в случае, если Zj означает атом галогена или замещенную алкильным, арильным или аралкильным радикалом сульфинильную или сульфонильную группу, взаимодействие проводят при 100-150°С.
5.Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что в случае, если Zi означает замещенную алкильным, арильным или аралкильным радикалом меркаптогруппу, взаимодействие проводят при 150-200°С.
6.Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что в случае, если Zz означает атом галогена, взаимодействие проводят при О-40°С.
7.Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что в случае, если Zg означает меркаптогруппу или замещенную алкильным, арильным или аралкильпым радикалом меркапто-, сульфинильную или сульфонильную группу, взаимодействие проводят при 100-200°С.
Приоритет по признакам:
от 04.05.71-:Ri и R2, одинаковые или различные,- незамещенная или замещенная в 4-ом положении бензильным, низгним алкильным или оксиалкильным радикалом пиперазиногруппа, 1,4-диазоциклогептан-, тиоморфолиНО-, тиоморфолино-1-оксид-, тиоморфолино-1,1ДИОКСИД-, гексагидро-1,4-тиазепино- или гексагидро-1,4-тиазепино-1-оксигруппа, причем гетероциклические радикалы в углеродной части могут быть замещены 1 или 2 низшими алкильными радикалами; или диалканоламином, метилмеркаптоэтилметиламино- или метилсульфинилэтилметиламиногруппа;
Rs и R4, одинаковые или различные, - атом водорода, низшая алкильная группа или фенил, причем R2 не означает морфолинорадикал, если Rs - атом водорода, метильная группа или фенильный радикал, и R4 - атом водорода или метил;
от 26.07.71 - RI и R2 - морфолиногруппа;
RS и R4 - атом галогена или нитрогруппа.
