Способ получения производных пиридо (3,2- )пиримидина Советский патент 1975 года по МПК C07D57/20 

3,0 г (0,0 моля) 2-(N-фopмvlлпипepaзиiio) -4-тиоморфолино -5- аминопиримидкна и 2,84 г (0,0109 моля).

ЗЛ52Оз5И2О нагревают при перемешивании с 10 мл 85%-ной фосфорной кислоты до 100°С, прикапывают 0,85 г (0,015 моля) акролеина. Через 30 мин смесь охлаждают, добавляют воду, нейтрализуют, затем экстрагируют с уксусным эфиром. Органический слой отделяют и упаривают. Остаток хроматографируют на 100 г силикагеля (размер зерен 0,05-0,2 мм) смесью метанол - концентрированный аммиак 20: 1. Фракции с R/ около 0,5 (растворитель: этанол/концентрированный аммиак :: 20/1) объединяют, унарнвают и остаток превращают в моногидрат дигидрохлорида и нерекрпсталлпзовывают из этанола.

Выход 80 мг (2% теории, т. нл. 222- 225°С (с разложением). Точка плавления тригндрата сульфата: 285-286 С (с разложением, спеканием при }10°С).

Т. пл. ацетата 163-165°С (из этаиола).

Т. пл. фумарата 197-198°С.

П р и м ер 2. 4-диперазино-тиоморфолпнониpидo 3,2-d пиримидин.

Получают из 4-пиперазино-2-тиоморфолино-5-аминопиримидина и акролеина аналогично примеру 1.

Т. пл. дигидрохлорида 278-280°С.

Пример 3. 4-пипepaзинo-2-(l-oкcпдoтнoмopфoлипo) ппридо 3,2-д пиримидин.

Получают аналогнчно нримеру 1 нз 5-пиперазино - 2- (1-оксидотпоморфолино) -5-аминоп1фимидина и акролеина.

Т. нл. дигидрохлорида 294-296°С.

П р п м е р 4. 2-пиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино) пир идо 3,2-d пиримидин.

Получают аналогнчно примеру 1 из 2-нпперазипо - 4- (1-оксндотиоморфолино) -5-амипопиримидина п акролеина.

Т. пл. 200-202°С.

Пример 5.2-(N - метилниперазино)-4тиоморфолино-ннридО 3,2-d пиримидин).

Получают из 2-(Н-метнлнинеразино)-4тиоморфолино-5-амнно-ниримндина и акролеина аналогично нримеру 1.

Т. нл. 133-135°С (нз уксусного эфира).

Т. нл. дигидрохлорида 272-274°С (разл., из этанола).

Пример 6. 2-(:М-метилниперазино)-4-(1оксидотиоморфолино)-пиридо 3,2-d пиримидин.

Получают из 2-(М-метилпиперазино)-4-(1оксидотиоморфолино) - 5 - амино-ниримидина и акролеина аналогично примеру 1.

Т. пл. 192-194°С (из бензола).

Т. нл. дигидрохлорида 260-261°С (разл., из этанола).

Пример 7. 2-(дипропаноламино)-4-(1оксидотиоморфолино) -пиpидo 3,2-d пиримидин.

Получают из 2-(дипропаноламино)-4-(1оксидотиоморфолино) -5-амннопиримидина и акролеина аналогично примеру 1.

Т. пл. 146-148°С (нз бензола).

Т. пл. гидрохлорида 202-20.3°С (из jTaкола/эфира).

Пример 8. 2-(этапол-гексаноламино)-4(1-океидотиоморфолнно) - пиридо 3,2-d пнримидин.

Получают из 2-(этанол-гексаноламнно)-4(1-оксидотиоморфолино)-5- аминопирпмндина и акролеина аналогично примеру 1. Т. пл. гидрохлорида 192-193°С (из этанола/эфира).

Пример 9. 2-пиперазино-4-(1-оксндо-2метнл-тиоморфолино) -ниридо 3,2-d пиримидин.

Получают из 2-нинеразино-4-(1-оксидо-2метил-тноморфолино) -5-аминопиримидина и акролеина аналогнчно примеру 1.

Т. нл. 165-167°С (нз бензола/циклогексана).

Пример 10. 2-пиперазино-4-морфолинопиридо 3,2-d ннримидин.

Получают из 2-пиперазино-4-морфолино5-амино-пиримнднна и акролеина аналогично примеру 1. Т. пл. 167-168°С (из бензола).

Т. пл. гидрата дигидрохлорида 281- 283°С (из этанола).

Пример 11. 2-(Ы-метилпиперазино)-4мopфoлинo-пиpидo 3,2-d пиримидин.

Получают из 2-(Ы-метилпиперазнно)-4морфолпно-5-амипо-ниримидина и акролеина аналогично нримеру 1.

Т. пл. 142--143°С.

Т. пл. дигидрохлорида 264-267°С (из этанола).

Пример 12. 2-дипропаноламино-4-морфoлинo-пиpидo 3,2-d пиримидин.

Получают из 2-динронаноламипо-4-морфолино-5-амино-пиримидина и акролеина аналогично нримеру 1.

Т. пл. 112-ПЗ С (из четыреххлористого углерода).

Пример 13. 2-пиперазино-4-ниперидинониридо 3,2-d пиримидин.

Получают из 2-пиперазино-4-ниперидинониpидo 3,2-d ниpимидннa и акролеина аналогично нримеру 1. Т. пл. 113-114,5°С (из циклогекеана).

Пример 14. 2-дипропаноламино-4-шшеpидинo-пиpидo 3,2-d iпиpимидин.

Получают из 2-дипронаноламино-4-ннперидино-5-амино-пирнмидина и акролеина аналогично примеру 1.

Т. пл. 98-100°С (из уксусного эфира/ петролейного эфира 2/1).

Пример 15. 2-пиперазино-4-(1,1-диоксидотноморфолино) - пиридо 3,2-d пиримидин. Получают из 2-ниперазино-4-(1,1-диоксидотиоморфолнно)-5-амино - пиримидина и акролеина аналогично примеру 1. Т. пл. 208-210°С (из этанола). Т. пл. дигидрохлорида 328-330°С (разл., из этанола/воды 8/2).

Пример И). 2-пиперазино-4-(1-оксидотиоморфолипс)- 6- MeT -LT-nnpino 3,2-d ииримиднн.

Получают из 2-пиперазино-4-(1-оксндотиоморфолино)-5-амино-пиримидина и кротоиового альдегида аналогично примеру 1.

Т. пл. 192-194°С.

Т. пл. гидрата дигидрохлорида: 222- 224-С (разл.).

Пример 17. 2-тиоморфолино-4-пиперазино-6-метил-пиридо 3,2-ё ииримидин.

Получают из 2-тиоморфолино-4-пииеразино-5-амино-пиримидина и кретонового альдегида аналогично примеру 1.

Т. пл. дигидрохлорида: 295-297°С (разл.).

Пример 18. 2-(Ы-метилпииеразино)-4тиоморфолиио-пиридо 3,2-ё пирим1 дин.

6,3 г (20 ммолей) 2-пинеразиио-4-тиоморфолиио-ииридо 3,2-ё пиримидина, растворенного в 40 мл диоксана, емешпвают е 2,9 мл (30 ммолей) ангидрида укеусной кислоты и затем прикапывают 3,0 г (30 ммолей) триэтиламина. После перемеливания в течение 3 ч при комнатной температура растворяют в воде. Выпавший продукт реакции фильтруют и перекристаллизовывают из изоиропаиола.

Выход - 4,6 г (65% теории), т. пл. 158-159 С.

Пример 19. 2- (N-метансульфонплппигразиио)-4-тиоморфолино-пиридо 3,2-ё ппрпмидин.

Получают аналогично примеру 18 из 2-пиперази1ю-4-тиоморфолино - пиридо 3,2-ё ииримидииа и метансульфоиилхлорида в диоксане и в присутствии пиридина.

Выход - 66% теории, т. пл. 218-219°С (из бензола).

Пример 20. 2-(Ы-фермилпиперазино)-4тиоморфолиио-пиридо 3,2-d ииримидип.

9,5 г 2-пиперазино-4-тиоморфолино-пиридо 3,2-d пиримидина нагревают в течение 90 мин на водоотделителе вместе с 7,5 г муравьиной кислоты в 120 мл толуола. Толуол уиаривают в вакууме, остаток растворяют в yкcyc Io г эфире и нагревают с обратиЕлм холод; лы1иком, фильтруют, к фильтрату добавляют петролейный эфпр, при этом продукт реакции выпадает в осадок.

Выход - 7,3 г (71% теории) т. пл. 129,5-13РС из изоироиаиола.

Пример 21. 2-(1М-амипокарбонилниперазино)-4-(1 - оксидотиоморфолипо)пиридо 3,2-d пиримидин.

Раствор 8,0 г (20 ммолей) дигидрохлорида 2-пиперазипо-4-(1-оксидотиоморфолино) пнpидo 3,2-d пиримидина в 40 мл воды смешивают с 1,9 г (23 ммоля) цианата калия. После стояния в течение 15 ч при комнатной темиературе смесь нагревают еще в течение 30 мин до 40°С. Смесь иейтра,1изуют щелочью и отсасывают продукт реакции.

Получают 5,8 г вещества, т. пл. 230- 23ГС. Гидрохлорид получают с этанольным раствором соляной кислоты и последующей иерекристаллизацисй из этанола/воды (9/1).

Выход - 6 г (73% теории), т. пл. 190- 192°С (разложение).

Предмет изобретения

1. Способ получения производных пиридо 3,2-d пиримидина общей формулы I

%к,

.N

где RI и R2 .могут быть одинаковыми или различными и озка.ать каждый морфолиИО-, 1-оксидотпоморфолино-, 1,1-Дноксидотиоморфолино-, пиперидинорадикал, замещенный в случае необходимоети низшим алкилом; пиперазинорадикал, замещенный, п случае необходимости в четвертом положеиии ацило.м, карбамоилом или низшим алкилом диалканоламино- или алкилендиаминогруииу, - атом водорода или метил, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы И

где RI и R2 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаи.модействию с кротоиовым альдегидом, или акролеииом, или глицерином в присутствии окислителя и кислого катализатора с последующим выделением целевого иродукта в свободном виде или в виде соли известным приемом.

2. Способ пои. I, отличающийся тем, что в качестве катализатора применяют сериую или фосфорную кислоту.

3. Сиособ но ни. 1 и 2, отличающийс я тем, что в качестве окислителя ирименяют ннтробсн.ю;, окись мышьяка (V); пикриновую кислоту, питробензолсульфоновую К1;слот , окись железа (И1) или хлорное

железо (HI).

4. Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что ироцесс проводят при нагревании до 100°С.

Приоритет по признакам:

19.01.72 при RI и R2 - могут быть одинаковыми или различными и означают каждый морфолино-, 1-оксидотиоморфолино-, 1,1 - диоксидотиоморфалино-, пиперидинорадикал, замещенный в случае необходимости низшим алкилом; пиперазинорадикал, замещенный в случае необходимости в четвертом положении ацилом или низшим алкилом; диалкаполамино- или алкилендиамииогруппа; Rs - атом водорода.

23.02.72 (Р 2208534.3) при Ra - метил. 7 23.02.72 (Р 2208535.4) при зинорадикал, замещенный в ложении карбамоилом. Ri - пипера-04.04.72 при Ra - пиперазинорадикал, зачетвертом по- мещенный в случае необходимости карба4846888 моилом.