Способ получения производных пиридо (3,2- ) приримидина или их солей Советский патент 1975 года по МПК C07D57/20 

Если получают соединеггие общей форму.лЬ I, где R: H/K/IH R2 ПрбЛХТаВЛ Я ЮТ COllofl CliOбедные пипсразиновые радикал ;, Io при кслапии это соеднменпе может быт подворгпх-то последующе.му карбамоилированию с циапатом щелочного металла в слабокислом растгзоре.

Получаемые соединения общей формулы I можно при желании превращать в их соли с физиологически переносимыми кислотами. Особенно пригодными для этого кислотами оказались, например, соляная, бромисточодородная, серная, фосфорная, молочная, лимоиная, внимая :;лн малеиновая кислота.

П р и м ер 1. 2-Тиоморфолиио-4-ииперазинoпиpидo 3,2-d пиримидин.

9 г мелконорошковой гидроокиси калия растворяют в 120 мл изопропаиола при температуре кипения, добавляют 12,6 г 2-тиоморфолино-4 - N - кapбэтoкcииииepaзинoниpидo 3,2-dl пиримидина и кипятят в течение 8 ч с обратным холодильником, уиаривают, остаток смешинают с водой и экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт промывают, сушат и упйривают, остаток растворяют в горячем бензоле, отфильтровывают от иерастворилюй коричневой нримесн и фильтрат сиова упаривают. При перекристаллизации остатка из иебольшого количества метанола получают6,1 г (60% от теории) продукта ст.пл. 156-158°С, т. и.л. осажденного из этанола дигидрохлорида 283-285°С (из н-ироианола).

П р и Л1 с р 2. 2-Пиг еразино-4-тиол Орфолинониридо 3,2-с1 пиримидин.

Получают аналогично примеру 1 из 2-(карбэтокснпнперазнно) - 4 - тноморфо.чнноииридо 3,2-ё нирнмидина, т. н.п. 142--144°С. Выход 48% от теории.

Пример 3. 2-Пнперазиио-4-тиоморфолинопнридо 3,2-d пиримидин.

Получают аналогично примеру 1 из 2-(Nбензоилпиперазино) - 4 - тиоморфолинопиридo 3,2-d пнpи Iндинa (т. пл. 168-170°С); т. нл. 140-142°С. Выход 66% от теории.

Пример 4. 2-Пиперазино-4-тиоморфолиногпфпдо 3,2-d пиримидин.

Получают аналогично примеру 1 киняченнем в течение 18 ч 2-(К-/г-толуолеульфонилпинеразино) - 4 - тноморфолинониридо 3,2-d пиримидина (т. нл. 195--196°С) в 40%-ном водном растворе гидроокиси калия, т. пл. 144-145 С. Выход 20% от теории.

Пример 5. 2-Ппперазино-4-(1-оксидотиоморфолино) - пиридо 3,2-d ппрпмидин.

Получают аналогично примеру 1 из 2-формилпиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино)- пирндо 3,2-d пиримидина и гидроокиси калия в изопропаноле, т. пл. 200-202°С.

При м ер 6. 2-Пиперазнно-4-(l-oкcидoтиoмopфoлинo)-пиpидo 3,2-d пиpимидии.

Получают аналогично примеру 1 из 2-(Nбензоилпнперазнно) - 4 - (1 - оксидотиоморфолино) - пнрндо 3,2-d пиримидина и гидроокиси калия в изопропаноле, т. пл. 200-202°С.

Пример 7. 2-Пнпсра:) - 4 - (1 - oKciiдотиоморфо..) ) .,nH.

По.;учак)т ()гн11 о лр1;л;с) 1 и; 2-(Nкарбэтоксн111П ераз1н:о) - 4 (1 - оксидотиоморфолино) - ниpиa,..мидиьа (,. нл.

206 --207°С), т. нл. 197 . Выход ,

от теории.

П р и м ер 8. 2-Пинеразино-4-(1 -оксидо--2метилтиоморфолино) - иридо 3,2-d ниримидин.

Получают аналогичио примеру 1 2-(.ацетнлнинеразнио) - 4 - (-окснл,о--2-метилтиоморсЬолино) -ннpпдo 3,2-d ниримндниа, т. нл. 165-- (из беизола - никлогексаиа). Пример 9. 2-Пипераз Н о-4-мо)(}пирндо 3,2-d пиримидин.

Получают аналогично прил:еру 1 из 2-(Nформилпинеразино) - 4 - морфолинопиридо

3,2-d ниpимидинa, т. п... 167--168°С (из беизола), т. пл. гидрата диги,дрохлорида 28 -283°С (из этанола).

П р и м ер 0. 2-Ппиера; :П10-4-1 ниериди оГ ир идо 3,2- d н пр П м i л.ин.

Получают аиалогнчно примеру 1 из 2-(,бензоилниперазино) - 4 - 1ннсрндиноииридо 3,2-d пиримидина, т. ил. 113-I 14, (из и-1клогексана).

П р и мер 11. 2- (Х-Лми Юкарбонилппперазино) - 4 - (1 - оксндотноморфолино)-пнрнд.0 ,2-d пиримидин.

Раствор 8,0 г (20 ммолей) дигидрохлорида 2-иииеразино-4- (1-оксндотиоморфолиио) - пиридо 3,2-d пиримидина в 40 мл воды смеп1Ивают с 1,9 г (23 ммолял н) нлтаиата калия. После стояния в течение 15 ч ри комнатной темнерат ре смесь нагре 5ают ен:е в течение 30 мни до 40°С, затем иейтрализхют И1е. и отсасывают продукт реакиин.

Получают 5,8 г вещества с т. ил. 230---231°С. Гидрохлорид нолучают с раствором соляной кислоты в этаноле и перекристаллнзовывают из смеси этанола и воды (9:1). Выход 6 г (73% от теории), т. пл. 190-192-С ()азложение).

Пример 12. 2-Тпоморфолино-4-ппперазино-6-метилпиридо 3,2-d пиримидин.

6,0 г 2-тиоморфолино-4-(М-карбэтоксининеразино) - 6 - мeтилииpидo 3,2-d ниpимидинa

нагревают с 6 г гидроокиси калия в 120 мл изоироианола в течение 20 ч с обратным холодильинком, упаривают и распределяют остаток между хлороформол: и водой. Масляпистый остаток, полученный носле упаривания,

растворяют в этаноле, осаждают дигидрохлорид с помощью раствора соляиой кислоты в пзопроианоле и перекристаллизовывают из смеси изопронапола и этанола (1:1). Выход 27% от теории, т. нл. дигидрохлорида: 295-

297°С (разложение).

Пример 13. 2-Пнперазино-4-тиоморфо тино-6-метилниридо 3,2-d пиримидин.

Получают аналогично примеру 12 из 2-(Nкарбэтокеиниперазино) - 4 - тноморфолино-6мeти; ииpндo 3,2-d пнpимндннa и гидроокиси 5 калия в пзопропанолс. Выход ol гсории. т. пл. гидрата дигидрохлормда 300 ,. Пример 14. 2-Пипераз 1,о-4-(ьоксидотио.юрфолино)-0-л1отплг иридо 3,2-ё пиримидин. Получают аналогично примеру 12 из 2-(N-5 бензои лпиперазино) - 4 - (1-оксидотиоморфолино) - 6 - метилпиридо 3,2-с иир1миди 1а 1-;агреванием в течение 18 ч с пгдроокисыо кал1Я в изопропаноле. Выход 18% от теорли. т ил. 190-192°С.1(1 Пример 15. 2-Г1нисразиио-4-{1.1-диокеидoтиoмopфoлинo)-ииpидo 3,2-d ииpимидин. Получают аналогично иримеру 1 из 2-(Хметансульфонилиииеразиио)-4-{1,1-лиоксидо тиоморфолино) - пиридо 3,2 - d ииримидииа,15 т. пл. 208-210°С (из зтапола), т. ил. диг дрохлорида 328-380°С (разло/ке п:о, и:. смеси этанола и воды 8 : 2). Пример 16. 2-(1-Оксидотиоморфоли1;о)4-IJИпepaзииoииpидo 3,2-d ииpимидин.20 Получают аналогично нримеру 1 из 2-{1оксидот1 оморфолино) - 4 - (N-anoTH.i iHiiepaзиио) л иpидoj3,2-d ииpимидинa, т. ил. 212 214°С (из бензола), т. ил. дигидрох.юрлд; 295---29G°(; (изэтаиола).l Формула изобретения Сиособ получения ироиз ЮД}И)1Х ииридо 3,2-d инримидтгна ()би1ей форму.ИЛ3i .j JI V f« Т.3.5 где один из радикалов Ri и R2 означает ийиеразинорадикал, а другой из радикалов Ri или R2 - замещенный, в случае необходимо-40 сти, ИИЗИ1ИМ алкилом морфолино-, тиоморфоЛИНО-, -оксидотиоморфолино-, 1,1-диоксидотиоморфолиио-, иииеридинорадикал; иинеразинорадикал, замеи1.енный, в случае исобходиимости, п -loriicproM iionoKciiJiu каропмоилом ми пj.-iii;:;:,: a. лиа.лкаполамино- li.iii алкилс ьикд-ппюгрх-пиа; R;, - - атом 1юдорода илп метил. или их солей, с т л и ч а ю и и и с я тем. что соедиислпю оГнцсй форл1ул1 . : I 1 Л, , - где имеет укаллпиые значения, один из радикалоп . и Rs -- .;амеи1ениый ацильным ра.икалол: к -iCiisepTOAi 11оло:-;;ели .разинорадикал, а п., рад 1кало1 R.; и ил1сет ; ка пи;;;;; е д.тя или R значения. под1 срг;дот К-де ацетилированию с иослсдующим . ислевого иродукта н еноболиол виде и.;и г виде соли нзвсч-тным приемг-д;. 2. (ixiecio но -i. i, .: т .; i; ч ;; к; HI.H и е я тем, чг;; i.poiiecc лрозодяг расгнортгге.чс, наиример поде или из;)М); п;;1;олс, лн)еоГ: ио lin. и 2. о i-. и ч а ю ип ii с я . процесс нро;и1Д5 т и ,риеутстпнн кис.юты или основания. 4. Гтюгоб но ни. 1 . ( r.-| н ч а ю иим с я гем. чп; iipoiieec lipoiurnir HIMI темнературе к:;ие:::м р;:е зори ге, ;;i. IljMKnjiriCT ио lipHjJiaKaAi: 10.04. нри Ri и R.J --- з;.1ен1,енный, в случае иеобход 1мости, ни,иим алкилом морфолиНО. ТИОМОрфоЛИНС -, 1-ОКС1 Д(; ТИОМОрфоЛИНО-, 1.1 -ДИОКСИДОТИОЛЮраЮ.ППЮ. HllHCpHДИHOp iДИкал; ии ;ера:-;ииорадикал. замеи1еииьп1, в с.чучае иеобхолимоет, в 4-ом ноложсиии аии.юм, иизишл п.-1килом; диалкпноламино- или а.1килеидиголиногруниа; -- атол 1и)дорода. 23.02.72 ири R;.; - метил. 04.04.72 ири Ri