Мостиковые соединения кобальта с 1,3диаминоизопропанолом и диэтаноламином, проявляющие антидотно-лечебное свойство при отравлении фосфорорганическими пос] тицидами и способ их получения Советский патент 1977 года по МПК C07F15/06 C07C91/04 

полосы расположены при IGOOO и 1850Осм соотвегсгвенно. Дггя соноставтения nonyitMi кривые поглощения известных тогра эдоичрпких комплексов Со С 2 и Co(NC3) в растворах и биядерпого соединения {CoJWH(CjVI,0)jl- NH2CH2CH(( содержащего шестикоординациоитле кобальт ( J1 ) и кобальт Он) в соотноше1ши 1:1, Б твердом состоянии. При сравнении спектров комплексов :СоСЕ5иСо мН()2 НН2СН2СН(он)СН/Н2 СЕз-Н20 обращает на себя внимяние их сходство в обпасти 13500-17000 см . Аналогично Тсоответствие спектров на участке 150001750О см наблюдается у соединений Co(NCS)7nCojNK()jNH CH2CH(OH)cH2NH2(MCS)H Свегопоглощение веществ тина CojMH()2 NH2CH,jCH(OH)CH.,NHJX, Б коротковолновой части спектров, начиная с 17200 см для хлорида и с 18000 см для соответствующего родан1 дного комплекса, такое же, как у биядерного халата {Co,NH(C2H Oy{NH2CH2CH(0)CH2NH,l}(NO)j-6H,0 Полосы в этой области отвечают электроннo. перехо., кобальта (ш), Тшсим образом, электронньге спектры поликристаллов свидетельствуют о coBMecTiiobs присутствии в комплексах CojNH(C.,H oy{MHzCH2CH(OH)CH2NHjXj. .кобапыа ( III ) и тетраэдрического кобальта { II ). Это заключение находится в полном соогвегствии с результатами определения магнитной восприимчивости комппе сов и электронными спектрами в ближайше ИК-обпасти, Данные измерений температурной зависимости saгнитнoй восприимчивости соединений относительным методом Фарадея пре ставлены в табл. 1. Частоты отдельных no ДОС и отнесение полос кобальта (II) по эл тронным переходам приведены в табл. 2. Магнитные и спектральные данные сви детельствуют о том, что в комплексах CojNH(C,)J NH2CHzCH(OH)CH2N.427y И,.0 для иона кобальта ( Ц ) реализуется тетраэдрическое окружение с основным те мом А2 Температурная; зависимость /U ф объясняется расщеплением основного уровня в нулевом поле. На искажерше кубической симметрии указывает та1оке наличие комп нента расщепления термов Т, (F) и Tj(P) {см. табл.2). Предполагая лля окружения кобальта ( II ) симметрию С по данным спектральнглх и магнитных измерений,рас считали параме ры крист.упгглчоского поля и химической связи металл-пиганд. tleo6xoHHMO чТпметить, что диффуунопые спектры отражения 6 iiiae|)tioir.i хлорида {.юданида содержат при 11750 скГ слибо1ггенсивные : полось, которые отвечают переходу 1д - З в системе термов кобальта ( III ). На основании изложенного установле.на ормула предполагаемых соединений. Согласн6 формуле соединения представляют собой ненасыщенные комплексы, у которых хелат (CjH40)j tNHjCHjCH(OM)CHiNH2 K выполняет роль бидентатвого /шганда и и координирован у тетраэдрического кобальта ( Ц ) е помощью неподеленных элек ронных пар атомов кислорода депротониро- ванных оксигрунп ДЭА. Два других места в тетраэдре заняты ацидолигандами. По одному иону хпора и ivj CS размещаются во внешней сфере комплексов, что находится в соответствии с результатами определения электропроводности веществ в метанольных растворах. Молекулярная электропроводность растворов с конпентрацией 10 мопь/л при 20 С для хлорида составлят величину 120 ом см и для роданида 85 ом см, т. е. отвечает бинарным электролитам. Несколько повьниенные значения электропроводности можно отнести за счет сольволиза и депротонизации комплексов. Таким образом, смещанные комплексы C02ENH()J :NHiCH2CH(OK))(3-H20 являются представителями принципиально нового типа мостиковых соединений, у которых совместно содержатся разнородные по конфигурации тетраэдрический кобальт(11) и октаэдрический кобальт ( Щ). В литературе описаны полиядерные комплексы только с однородной октаэдрической конфигурацией двух- и трехвалентного кобальта. В прикладном отношении соединения ()2llNH2CH2CH(OH)CH,NHjyj-H,0 представляют интерес как реактиваторы фосфорилированной холинэстеразы и возможные антидотно-лечебные средства при отравлениях пестицидами тина ДДВФ. Для создания модели патологического процесса интоксикации был использован О, О-диметил-О, 2,2-дихлорвичилфосфат (ДДВФ). Это высокотоксичный, быстродействующий яд. Симптомы отравления появляются спустя 3-5 мин после введения препарата, клиническая картина протекает бурно. Методика работы быпа следующей. Исспедуемые вещества вводили белым крысам (по 6-10 животных в каждой группе) внут- римрлшечно спустя 1-3 мин после введения в желудок ДДВФ в различных дозах. Fi контрольных группах животные попучапи то ко ДДВФ. Затем устанавпивапи ЛД ДДВФ БО при печении отравпенных крыс препаратами кобапьта и выводили индекс терапевтической эффективности (ИТЭ) как отношение при печении без печения. Исспедование проводипи в сравнитепьном плане на ряду с комплексом (C2H40)Ji;NH2CH2CH(OM)CHzNH2 CP -HjO изучапи терапевтическую эффективность ана погичных монояаерных соединений трехвапентного кобапьта (C,),NH2CH.,CH(0)CH2NW27 -3H20 и двухвалентного кобапьта ,М(С,Н,ОН)Л(Се)., Последний представлен в фармкомитет МЗ СССР под названием диалкоб в качестве антидота фосфорорганических пестицидов. Для сравнения были изучены также терапе тические свойства полиядерных гетерохепатов, совместно содержащих однородные по конфигурации октаэдрические двух- и трехвалентный кобальт, формул {Co,fNH(c,)j lNH2CH2CH(0)CH,( (CjH40)J NH2CHjCH(o)CHjNH,lJ(cEV6HiO {Результаты эксперимента представлены в табл. 3. Из табл. 3 видно, что смешанное ннутрикомплексное соединение {ColNH(C2H40yENH,CH,CH(0)CH,NH,7 в условиях опыта лечебными свойствами не обладает. По терапевтической активнооти комплекс : Co2 NH{CjH|0)2 NH2CH2CH{OH)CH2 г значительно превосходит полиядерные ccip- динения :GOjlNH(c,H40),7 NH2CH2CH{o)CH2NHjCP2-6HiO (в 1,5 раза) и ;{CoJiyH(CjH 7i:NH2CH2CH(0)CH2NHjJCP2-6H70 (в 2 раза), а также препарат |corc,H,N(c,H,oH)jJ.(ce)., (в 1,37 раза). Сравнивая конфигураци и физико-химические свойства исследуе мых соединений, высокую терапевтическую эффективность комплекса CojNH(c H O NH2CH,)CH2NH27CP можно отнести за счет присутствия в мно ядерном веществе тетраэдрического атома кобальта ( И ), связанного с другим центратьным ионом кобальта ( Щ ) с по™ мощью депротонированных по оксигруп- пам молекул аминоспиртов. Известен способ получения двукъядер- ных соединений кобальта с диэтаноламином, заключающийся в том, что соответствующую соль двухвапентного кобальта обрабатывают комплексом 7рехвалентного кобальта в среде органического растворителя. Предлагаемый способ получения мостиковых соединений кобапьта с 1,3-диаминоизопропанолом и диэтанопамином заключается во взаимодействии солей кобальта { II ) с гетерохелатамй (CgH40)J NHjCH2CH(0)CH2KHj 3HjO,HnH ()2 NHгCK CHto)CH2NHJ XJ6HгO,:ИЛи {,со1ни1с и о 1ыа сн,си(о)си,щ1Т(},-6н,о в среде насыщенных водных растворов солей аммония. При этом для получения комплек,са (CzH40)J NH2CH,,CH(OH)CHjNH.j7C8yH20 берут соль CoCl2 6Н 2 О в насыщенном; спиртовом растворе в избытке для получения соединения ()JlNH2CHaCH(OH)CHzNHzt NC.SVHaO используют CoCl J, 6Н 2 о и насыщенный , водный раствор . Выделение целевого продукта производят известными приемами. Способ получения предлагаемых мостиковых комплексов существенно отличается от известного способа тем, что взаимодействие солей кобальта ( II ) с гетерохелатами проводят в среде насыщенных водных растворов солей аммония. В этих условиях благодаря эбразованпю координационных связей оксигрупп диэтаноламина комплекса ()JlNHjCHjCH(o)CH2NH27 с тетраэдрическим кобальтом ( 11 ) происходит протонизация кислорода диаминоизопропанола вопреки правилу о более низких значениях рК оксигрупп вторичных спиртов. В результате этого комплекс ;ColNH{C2H40)27 NH2CH2CH(OH) ведет себя как бидентатный лиганд и взаимодействует с тетраэдрическими анионами СоСб4. илиСз(МС$)4 образуя мостиковые соединения типа (CjH40)JlNH2CHjCH(OH)CH2KHj()()3- HjO Синтезированные предлагаемым способом соединения представляют собой мелко- кристаллические вещества синего цвета, устойчивые на воздухе. Комплексы, особенно хлорид, легко растворяются в воде, труднее - в метаноле. В ацетоне и эфире соединения практически не ратворяются. В растворах ионы кобальта {Ц ), хлораиЫСЗ могут быть определены количественно соответствующими реакциями. Пример 1. Соединение Co,M{C2 0} lHR C 2CHiOH CH2 U2 CS H-20 О,76 г 1О,ОО2о моль; комплекса {CorKH()2 lNHiCH2CH(0)CHjNHD|-HjO растворяют в 4 мл насыщенного водного раствора }ijHjCg,CMecb отфипьтровывают и по каппям прибавляют к б МП насыщенного спиртового раствора CoCf j 6 HjО. Вскоре появляется мепкокристаппическое сине-фиопето вое вещество, его выдепяют на ф11пьтре, промывают этанопом и эфиром, выход 75% т, пп. 205-208° С с разпожением. Найдено,%: Со ( 1 ) 13,48; 13,53; Со ( И ) + Со (Ш) 26,95; 27,01; К 9,48 9,70;СВ 24,44; 24,52. CojCT-HtgNjOjCgyHjO Вычисаено,%: Со ( П ) 13,53; Со ( 11 ) +Со ( Ш) 27,06;N 9, ,42.1 П р и м е р 2. Соединение попучают аналогично, используя двуъядерный нитрат CCo2lNH(CjH40yNH2CH2CH(o)CH2NH2 j(WOj) 0,55 г (О,О01 мопь) комплекса обрабагывают 2. мл насыщенного водного раст BOpaHHiCN затем прибавляют к 3 мл насы щенного спиртового раствора CoCfg6H О Через несколько минут появляются сине-ф олетовые кристаллы в виде мелких папочек. При добавлении к смеси этанола коли чество кристаллов увеличивается. Соедине ние промывают спиртом и эфиром, выход 75%. Найдено,%: Со { Л ) 13,46; 13,49; Со { И ) +Со (Ш) 26,92; 27,09; N 9,52; 9,64;СЕ24,42; 24,57. П р и м е р 3. Соединение получают также, используя трехъядерный комплекс CojNH(,0)JjNH2CH,CH(o)CH2NH2lJ(N03),,.6H 0,80 г (0,001 моль) нитрата растворяют в 3 мл насыщенного водного раство затем по каплям приливают к 5 насыщенного этанольного раствора CoCl ХбН,0. Сине-фиолетовое вещество промывают спиртом и эфиром, выход 70%. Найдено,%: Со ( Ц ) 13,47; 13,59; Со ( II ) +Со (Ш) 26,94; 27,О1; СЕ 24,42; 24,45. П р и м е р 4. Соединение ()J NH2CH CH(OH)CH2NHJ(NCS) H 0,7G г { 0,0025 моль) хепата ()j7 NH2CH2,CH(0 JCHjNH Jj-ЗН О прибавляют к 5 мп насыщенного водного раствораf/H / /C.S . Попученный раствор отфильтровывают и по каплям приливают к смеси О,60 г соли , 1,5 мл воды и 1 мл насыщенного раствора NH ,. В результате образуются пал очко обр ачтные синие кристаллы. Вещество выделяют на фильтре, промывают водой, спиртом и эфиром, выход 80%, т, пл. 178180-С с разложением. Найдено,%:Со(П) 11,44; 11,52; Со (П) +-Со (Ш) 23,13,23,27; N16,54; 16,63;NCS33.32; 33,33. СогС.оН.-М, 15, О Н О ВычисленоД: Со Г Ц ) 11,70; Со. { II ) + Со (Ш) 23,41; N 16,70; NCS 34,61. П р и м е р 5. Соединение попучают также при действии на 0,55 г (0,001 моль) комплекса {CojNH(C2H40)2 NK/HjCH(o)CH2KH2 {N03)2 2 мл насыщенного водного раствора Смесь отфипьтровывают и прибавляют к 2 мп насыщенного водного раствора NH4NCS, содержащего 0,60 г соли СоС г-6Н2.О. Сразу же образуется синее вещество, выход 75%. Найдено,%: Со ( Ц ) 11,76; 11,77; Со ( П ) +Со ( III ) 23,43; 23,60; N16,61; 16,85;NCS33,45; 33,47. П р и м е р 6. Соединение получают аналогично из трехьядерного нитрата. 0,80 г ( 0,ОО1 моль ) комплекса {C03tNH(qH40)J,,NH2CH2CH(,,J(NO)-6HjO растворяют в смеси 0,24 г (0,ОО1 моль) соли СоС12б и 4 МП насыщенного водного раствора Полученную смесь отфильтровывают и по каплям обрабагывают насыщенным растворомNH NC5. Сразу же образуется синее вещество, выход 7О%. Найлено,%: Со ( П ) 11,48; 11,5О; Со ( 11 ) + Со ( III ) 23,59; 23,60; MCS ,33,40.

со н ев е хо да

Н

558923

«Ч

ч а ы

V

о

« JТерапевтическая aflntjeKTHHiiocrb соединений кобальта на модели острой интоксикации белых крыс ДДВФ

Формупа изобретения

CojtNH(qH40)2 NH2CH/H(OH)CH2NH2(

где X - анион одноосновной неорганической кислоты,

проявляющие антидотно- лечебное свойство при отравлении фосфорорганическими пестицидами.

2, Способ попучения соединений по п, 1, отпичающнйся тем, что соль кабапьта ( П ) подвергают взаимодействию с гетерохелатом

со1т{СгЩО 1т сн си{о)с 1НН 1}-зн Оиаи {со1нн(с,),си{о)(4-бН,о,ш1и

cqJIчнic,н,o),cN(o)(н,нJJ(46H20

в среде насыщенного раствора соли аммония.