Способ получения 2-имино-3-(2-окси -2-фенилэтил)тиазолидина или его солей Советский патент 1977 года по МПК C07D277/18 

В качестве кислоты при обработке водой Moryi ыть использованы такие сильные кисло Ь, как оляная, бромистоводородшя, сернаяа фосфоршя. адхлорная, п - толуолсульфоковая,

Из солей 2 - ИМИ1Ю 3 - (2 - окси - 2 енилэтш1)тиазолндинз предпочтительны соли п олуолсульфоновой, хлористоводородной, бромисоводородаой, серной, фосфорной, надхлорной кисот, алифатических кислот, шнример уксусной.

Пример. Перемеишваемую суспензию 25 г N (2 - оксиэтил) - N - (2 - окси - 2 фенклэтил) амина в 50 мл толуола при 45° С насыщают газообразным хлорич..ым водородом. Затем добавляют 21 мл тионнлхлорида и раствор перемешивают 3 час при 45° С. Образующаяся суспензия: содержит N - (2 - хлорэтил) - N - (2 - хлор - 2 фенилэтил)аммош1йхлорид. К ней добавляют 220 мл воды и кипятят ври перемешивании 3 час. Смесь разделяют, водную фазу подщелачивают до рН 2 едким натром. В полученном растворе содержится N - (2 - хлорэтил) - N - (2 окси 2 фенилэтнл)аммонийхлорид. Добавляют 11 гтиомочевинь и раствор кипятят в течение 24 час. Затем к перемешиваемому горячему раствору добавляют 27 г и - толуолсульфокислоты, раствор охлаждают и фильтруют. Осадок на фильтре промьтают 100 мл ацетона и сушат в вакууме при 70° С, получают 2 имино - 3 - (2 - окси - 2 - фенилэтил) - тиазолидиний - л - толуолсульфонат, т.Ш1. 242-244°С, выход 73%.

П р и м е р 2. Перемешиваемую суспензию 10,5г N (2 - оксиэтил) - N-. (2 - окси 1 фгнилэтил) амина в 70 мл толуола прн 45° С насыщают хлористым водородом. Затем добавляют 9,5 мл тионилхлорида и раствор перемещивают при 40° С 5 час. Образующаяся суспензия содержит N-(2- хлорэтил) - N - (2 - хлор - 1 - фенилэтил) аммонинхлорид. К суспензии добавляют 50 мл воды и смесь при перемеишвании нагревают при 70° С. Получают раствор, содержаидай N - (2 - хлорэтил) N - (2 - окси - 1 - фенилэтил) аммонийхлорид. Водную фазу доводят до рН 2 18 и. едоим натром и периодически при кипячении в течение 2 час для поддержания рН 2,0-2,5 добавляют 18н.едкий натр. Затем раствор охлаждают до 60°С , рН дово дят до 1,0 12н. соляной кислотой, вносят 6,6 г тиомочевины и раствор кипятят с обратным холодильником 10 час. Затем к горячему перемеишваемому раствору добавляют 11 г толуолсульфокислоты, раствор охлаждают и фильтруют. Твердый остаток промывают 20 мл ацетона и затем сушат в вакууме при 70° С. Получают 2 - имино - 3 - (2 -окси 2 - фенилэтил) тиазолидиний - п толуолсульфонат, т.пл. 242-244° с, выход 53%.

П р и м е р 3. К 460 г перемешиваемого эт71ноламина в течение 2 час при 60°С добавляют 50 I окиси стирола и раствор перемешивают при 60° С еще 1 час. Избыток этаноламина отгоняют 1UI Чваиием раствора до в вакууме (20 мм рт. CI). Получают расплав, состоящий из N(2 оксизтил) - N - (2 - окси - 2 - фенилзтил) аьдана (80 вес.%) и N - (2 - оксизтил) - N - (2 -окси - 1 - фенилзтил)амина (20вес.%). Затем приливают 400 мл толуола, раствор при перемешивании охлаждают до 40° С и насыщают хлористым водородом. Далее прибавляют 69 мл тионилхлорида и раствор перемешивают при 45° С 4 час. Получают раствор, содержащий N - (2 - хлорзтил) - N-(2 х.пор 2 - фенилзтнл) аммонийхлорид и N - (2 хлорэтал) - N (2 - хлор - 1 - фетлзтил

аммонийхлорид. К рас1ж ру приливают 380мл

воды и смесь при перемешивании нагревают до

70° С. Затем смесь разделяют, рН водной фазы

доводят до 2 18 н. едккм натром и кипятят 2 час.

В течеше этого времени рН реакционной смеси поддерживают 2,0-2,5, периодически (каждые 2 мин) добавляют 18н едкий натр. Затем раствор охлаждают до 60° С и рН доводят до 1,0 12н. соляной кислотой, после чего вносят 47 г тиомочевины и раствор кипятят 10 час. После этого к перемешиваемому горячему раствору добавляют 79 г и - толуолсульфокислоты, полученный раствор охлаждают и фильтруют. Твердый остаток промывают 350 мл ацетош, сушат в вакууме при 70° С и

получают 2 - имино - 3 - (2 - окси - 2 ч нилэтил) тиазолидин - и - толуолсульфонат, т.пл. 242-244° С, выход 70%.

П. р и м е р 4. Повторяют процесс, описанный в примере 1, но вместо тионилхлорида применяют

13,2 г треххлористого фосфора, 12,1 т пятихлористого фосфора или 19,5 г хлористого сульфурила.

Получают 2 - имино - 3 - (2 - окси - 2 -фенилэтал) тиазолидиний - п - толуолсульфонат

т.пл. 242-244° С, выходь 40 и 46% соответственно.

Пример 5. К перемешиваемой суспензии 25 г

N - (2 - оксиэтил) - N - (2 - окси - 2 - фенилэтил) амина в 100 мл толуола при 25° С добавляют в течение 10 мин 6,98 г концентрированной серной кислоты. Затем прибавляют сраэу 22 мл тионилхлорида, раствор нагревают до 45° С и перемешивают 4 час. После добавления 220 мл воды процесс проводят аналогично примеру 1 и получают 2 -41МИНО - 3 - (2 - окси - 2 - фенилэтил) тиазолидиний-п - толуолсульфонат, т.Ш1. 242-244° С, выход 20%. Эти процессы повторяют, заменив серную кислоту 6,96 г уксусной, и получают тот же продукт, т.пл. 242-244 ° С, выход 5%.

Пример 6. К перемешиваемой суспензии 25 г N - (2 - оксиэтил) - N - (2 - окси - 2 -фенилэтил)амина в 250 мл толуола добавляют в течение 15 мин при 25° С 19,45 г надхлорной кислоты (d 1,70). Затем раствор кипятят с гасадкой Дина-Старка до полной отгонки воды. Раствор обрабатывают при 45° С 21 мл хлористого тионила,

далее поступают аналогично примеру 1. Получают 2

-имино - 3 - (2 - окси - 2 - фенилэтил тиаэолидиний - п - толуолсульфонат, т.пл.

242-244°С, выход 15%.

Эти процессы повторяют, но вместо надхлорной кислоты применяют 23,3 г бромистоводородной

кислоты (48-509 ной, d 1,51). Получают тот же продукт, тлл. 242-244С, выход 10%.

Пример. К раствору 2,0 г N - (2 хлорэтил) N - (2 - хлор - 2 - фенилэтил) аммонийхлорида в 25 мл -ВОДЫ прибавляют 25 мл хлороформа. Смесь перемеишвают и одновременно доводят 2н. раствором едкого натра (2,5 мл)до рН If). Перемешивание при комнатной температуре продолжают 30 мин, после чего смесь разделяют, органичекую фазу промывают водой ( мл), сушат сернокислым магнием, упаривают в вакууме при 50 ° С и получают N - (2 - хлорэтил) - 2 - фенилазиридин в виде бледно-желтого масла, выход 94%. Строение подтверждено спектром ПМР.

К 30 мл перемешиваемого раствора 0,1 н. соляной кислоты добавляют по каплям в течение 30 мин раствор 0,5 г N - 2 - хлорэтил - 2 - фенилазиридина в 5 мл этанола при 60° С. Водный раствор после 10-минутного перемешивания охлаждают до комнатной температуры, доводят рН до 11 18 н. едким натром и экстрагируют хлороформом (2x15 мл). Органический раствор сушат сернокислым магнием, насыщают, газообразным хлористым водородом и получают N - (2 - хлорэтил) - N - (2 - окси - 2- фенилэтил)аммонийхлорид, т.пл, 158-159° С, выход 65%.

Пример 8. К перемешиваемому раствору 20 г N-(2 - оксиэтил) - N - (2 - окси - 2 фенилэтнл) амина в 120 мл толуола при 45° С добавляют 21 г « - толуолсульфокислоты. Затем к перемешиваемому раствору в течение 5 мин прибавляют 34,2 г трехбромистого фосфора и раствор перемешивают при 45° С еще 8 час. Далее смесь разделяют, нижний . слой растворяют в 40 мл метанола при кипячении. Раствор охлаждают до 0° С и фильтруют, отфильтрованное вещество сушат в вакууме и получают N - (2 - бромэтил) - N - (2 - бром - 2 -фенилэтил) аммоний - п - толуолсульфонат, т.пл. 142-143° С, выход 28%.

К перемешиваемому раствору 0,7 г N - (2 -бромэтил) - N- (2 - бромфенилэтил)аммоний - п -толуолсульфоната в 20 мл этанола добавляют в течение 10 мин 13 мл 0,25 н. едкого натра и раствор

перемешивают при комнатной температуре 2 час. Затем раствор разбавляют 50 мл воды и экстрагируют хлороформом (2x15 мл). Органическую фазу rtpoмывают водой, сушат сернокислым магнием и упаривают в вакууме при 50 С. Получают N- (2-бромэтил) - 2 - N - фенилаэиридин в виде бледножелтого масла, выход 91%. Строение подтверждено спектром ПМР.

К перемешиваемому раствору 4,0 г п - толуолсульфокислоты в смеси 10 мл изопропанола и 30 мл воды при 40 С в течение 30 мин по каплям прибавляют N - (2 - бромэтил) - 2 - фенилазиридии. После перемешива1шя в тече1ше 2 час При 40 С раствор охлаждают до О С и фильтруют. Осадок на фильтре последовательно промывают 10 мл воды и 20 мл ацетона и сушат в вакууме при 50° С. Получают N - (2 - бромэтил) - N - (2 -окси - 2 - фенилметил) аммоний п - толуолсульфонат, Т.Ш1. 145-148° С , выход 68%.

П р и м е р 9. Раствор 10 г N - (2 - хлорэтил) - 2- фенилазиридина в 20 мл изопропанола прибавляют по каплям в течение 1 час к перемешиваемому раствору 80 мл 1 н. уксусной кислоты при 50° С. После перемешивания раствора еще в течение 30 мин добавляют 3,1 гтиомочевиныи смесь кипяTJtt с обратным холодильником 24 час. Затем прибавляют 10,5 г п - толуолсульфокислоты к горячему перел«шиваемому раствору и полученный раствор охлаждают. Полученную смесь фильтруют и твердый осадок промьшают 100мл ацетона, затем сушат в вакууме при 70° С. Получают 2 - имино - 3 (2 - окси - 2 - фенилэтил) тназолидиний - п

-толуолсульфонат, т.пл. 242-244° С, выход 31%.

Примерю. Перемешиваемую суспензию 5 г N - (2 - оксиэтил) - N - (2 - окси - 1 - фенилэтил) ами в 40 мл толуола насьшдают хлористым водородом. Затем сразу же добавляют 8,4 г трехбромистого фосфора и полученную суспензию перемешивают 8 час при 45° С. Получают суспензию, содержащую смесь N - (2 - бромэтил) - N - (2 - бром - 1 фенилэтил)аммонийхлорида и соответствующего бромида. К суспензии добавляют 50 мл воды, нагревают до 40° С и перемешивают. Затем смесь упаривают, остаток, содержаший смесь N - (2

-бромзтил) - N - (2 - бром - 1 - фенилэтиламмонийхлорида и соответствующего бромида, растворяют в воде, доводят рН до 1,0 18н. едким натром и раствор кипятят в течение 1 час,при этом поддерживают рН 1,0-1,5, периодически добавляя 18 н. едкий натр. Затем раствор подщелачивают до рН 10 тем же едким натром и экстрагируют эфиром (2x10мл). Объединенные экстракты высушивают сернокислым магнием и насыщают хлористым водородом. Получают N - (2 - бромэтил) - N - (2 окси - 2 - фенилэтил) аммонийхлорид, т.лл. 143-145° С, выход 53%. .

Формула изобретения

1. Способ получения 2 - имино - 3 - (2 - окси - 2 - фенилэтил) тиазолидина или его солей, отличающийся тем, что, с целью упрощения и повышения выхода целевого продукта, соединение формупыЦ

с НГНОНСН ,NHCH,CH,OH

b 7Z Z

NHCM.,CH,OH

или

2

C,H..

D 7X.

или его соли, или смесь этих соединений, или их солей подвергают взаимодействию с галоидангидридом

сернистой или серной, или фосфористой, или фосфорной кислоты, образующийся продукт обрабатьтают водой при нагревании, пол ченное соединение формулы 1|

.CHOHCH- NHCH CH Y где У - галоид. 78

вводят в реакцию с тиомочевинс шга твою- }ta, где алкил содержит 1-5 атомов углероновой кислотой с последующим вьздеяением целе-д&вого продукта в виде основа 1ия или в виде соли.4. Способ по пп. 1, 2 и 3, о т л и ч а ю щ и и

2.Способ по П.1, о тлича Ю1цийся тем, что . чешш.

реакцию с водсй проводят в присутствш кислоты.Источюоси информации принятые во внимание

3.Способ по ntr. 1 и 2, о т л и ч а ю щ и и с я тек jtpu жшертизе:

что реакцию сводой проводят в присутствад алкано-i. Штент США N 3624099, кл. 260-306.7,1971.

559651

с я тем. что реакцию с водой проводят при кипя