Способ получения тетрамизола или его солей Советский патент 1978 года по МПК C07D513/04 

Изобретение относится к способу получения тетрамизола или его солей, которые находят приме нение в качестве антигельминтных средств. Известен способ получения тетрамизола или его солей циклизацией 3-§3-хлорфенетил)-2- иминотиазолидина при действии карбоиата калия в водно-органическом растворе при кипячении 1. Недостатком известного способа является большая трудоемкость получения используемых ис ходных соединений и высокая токсичность этипенимина, исходного продукта в синтезе 3- (|3-хлорфен етил) - иминотиазолидина. Целью изооретения является повышение безопасности процесса за счет использования в качестве исходных продуктов менее токсичных соединений. Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения тетрамизола или его солей, заключаюшимся в том, что соединение общей формулыгЬ CeHgCHCHgW где RI - водород или группа СОПз, где РЗ - водород, алкил , фенил или фенилалкил ) подвергают алкилированиюфторборатом триэтилоксония или соединением РзХ, где РЗ - алкил GI-С|2, алкенил Сз-Cj или бензил, а Х-галоид или группа -OSO2R4 или OSOjORs, где R4 -метил или толил, а RS-метил или этил, когда РзХ является соединением РзОЗО ОРб, то РЗ и RS одинаковые и являются метилом или этилом, при температуре 20-200° С с последующим выделением целевого продукта в виде основания или в виде соли. Способ осуществляют как в присутствии растворителя, так и без него. В качестве растворителя предпочтительны диметилформамид. нитробензол, ацетон, метилизобутилкетон, тетрахлорзтилен, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, бутилацетат, хлористый метилен или муравьиная кислота. Предпочтительно получение соединений, в которых R2-водород, метил, бутил, фенил или бензил, РЗ-метил, этил, октил, децил, аллил, 2-метилаллил или бензил. Предпочтительно использование алкилирующего агента, где X-хлор, бром или йод, а в качестве Р4-метил, фенил или «-толил, PS-метил или этил. Исходные соединения формулы 1 можно получить путем взаимодействия соединения формулы CgHgCHCH NHCH CHgY , NHCOR где R2 имеет вышеуказанное значение, У - водород, ОЗОзН, хлор или бром, с сероуглеродом при рН 8-10. Такое значение рН достигают введением сильного или слабого неорганического основания, таког как гидроокиси или карбонат щелочного металла, например, гидроокиси натрия или карбоната натрия ИЛИ сильного органического основания, например, диалкиламина, содержащего не более 10 атомов углерода, например, дизтиламина, или триалкилами на, содержащего не более 15 атомов углерода, напр мер, триэтиламина. Реакцию удобнее вести в раство рителе, например, воде, или в спирте, содержащем не более 5 атомов углерода, например, метаноле, этаноле, или бутаноле, или в диполярном апротонном растворителе, например, диметилформамиде, или в смеси любого и этих растворителей. Реакцию можно вести при температуре от О С до температуры кипения. Сероуглерод, являющийся одним из реагентов, может быть получен из веществ выделяю щих его в процессе реакции, например, из диалкил аммоний N; N-диалкилдитиокарбамата, например, диэтиламмоннй М,Ы-диэтилдитиокарбамата, или из алкилксантогенага щелочного металла, например, Ъттшксантогената калия. Следует отметить, что диалкиламин, который можно использовать в качестве основания, выделяют при применении диалкиламмоний М,Ы-диапкилдитиокарбамата. Пример 1. Смесь 2,8 г 3-(2-ацетш1амин -2-фенилэтил)-тиазолидинтиона-2 и 2 мл хлористог бензила нагревают при 160° С 30 мин. Реакционную смесь затем выливают в 25 мл дихлорэтана и выпавший хлористоводородный тетрамизол отфильтро вывают, промывают 5 мл дихлорэтана и сущат при 50° С. После кристаллизации из этанола вещество имеет т.пл, 258-260 С. Тионпроизводное, используемое в качестве исходного продукта, получают следующим образом 9,06 г N-(2-ацетиламино-2-фенилэтил)-этаноламин-0-сульфата растворяют в смеси 6 мл воды и 12 мл этанола, добавляют раствор 2,8 г гидроокиси натрия в 7,5 мл воды. Вводят 3 мл сероуглерода и раствор кипятят 30 мин. Добавляют 15 мл воды и реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. Продукт фильтруют, промывают 50 мл воды и сущат при 70° С, получают 3-(2-ацетиламино-2-фенилэтил)-тиазолидинтион-2, который после кристаллизации из смеси хлороформ этанол (1:1), имеет т.пл. 181-184° С. Сульфат, используемый в качестве исходного материала получают следующим образом: 80 г серной кислоты приливают к 12,3 ацетонитрила, перемащивают при температуре -5° С. Раствор охлаждают до -10° С, и затем частями прибавляют 18,1 г N-(2-oкcи2-фeнилэтил)-этaнoлaминa в течение 15 мин поддерживают температуру ниже 0°С. Реакционную смесь перемещивают при 0°С в течение часа, а затем при 25° С в течение 2 час. Затем смесь выливают на 200 г льда и рН получе шой смеси доводят до 5 18 н. гидроокисью натрия; температуру поддерживают -10 С добавлением льда. Раствор упаривают досуха при 50° С/15 мм рт.ст Остаток экстрагируют 500 мл этанола, экстракт фильтруют и фильтрат упаривают при 50° С в вакууме досуха. Остаток растворяют в 100 мл кипящего этанола и раствор охлаждают до комнатной температуры. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают 20 мл этанола и высущивают при 70° С, получают N-(2-ацетиламино-2фенилэтил)-этаноламин-0-сульфат с т.пл, 210-212°С. Пример 2. Смесь 7,12 г 3-(2-фенилацетиламино-2-фенилэтш1)-тиазолидинтиона-2 и 3,8 мл хлористого бензила нагревают при 150° С 30 мин. Реакционную смесь охлаждают и вьшивают в 25 мл дихлорэтана, а выпавцшй хлористоводородный тетрамизол отфильтровывают, промывают 5 мл дихлорэтана и сущат при 70°С. После кристаллизации из этанола вещество имеет т.пл. 258-260°С. Тионпроизводное, используемое в качестве исходного продукта, получают следующим образом: 18,9 г Ы-(2-фенилацетиламино-2-фенилэтил)-этаноламин-О-сульфата растворяют в смеси 10 мл воды и 20 мл этанола и добавляют раствор 4,8 г гидроокиси натрия в 12,5 мл воды, вводят 5 мл сероуглерода, затем 75 мл воды, затем реакционную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, Смесь фильтруют и твердый, остаток промывают 50 мл воды и высущивают при 50° С. Получают 3- (2-фенилацетиламино-2-фенилэтил)-тиазолидинтион-2, который после кристаллизации из толуола имеет т.пл. 184-185° С. Сульфат, используемый в качестве исходного материала, получают следующим образом; 80 г серной кислоты приливают при перемецшвании в 39 г цианистого бензила при температ ре -5° С, Раствор охлаждают до -10° С и в него частями вводят 18 г М-(2-окси-2-фенилэтил)-этаноламин в течение 15 мин, поддерживая температуру ниже 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение часа и при 25° С в течение 2 часов. Смесь выливают на перемещиваемую смесь 200 г льда и 200 мл этилацетата. Полученный белый осадок отфильтровывают, промывают 200 мл этиладетата и 200 мл воды, а затем перекристадлизовывают из воды, получают N- (2-фенилацетиламино-2фенилэтш1)-этаноламин-0-сульфат с т.пл. 228-229°С Пример 3, Смесь 7,12 г 3-(2-фeш лaцeтилaминo-2-фeнилэтил)-тиaзoлидинтиoнa-2 и 3 мл диметилсульфата нагревают при 150 С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растирают в порощок со смесью 20 мл дихлорэтана-и 20 мл воды. Полученную смесь отфильтровывают для удаления небольщого коли.чества нерастворимого продукта. Фильтрат отделяют а водную фазу подщелачивают раствором гидроокиси натрид до рН 12. Смесь отфильтровывают и твердый остаток промывают 20 мл воды и сушат при комнатной температуре. Продукт растворяют в 20 мл ацетош, раствор подкисляют соляной кислотой до рН 2 и выпавший хлористоводородный тетрамизол отфильтровывают, промывают 10 мл ацетона и сушат при 70° С. Продукт имеет т.1ш.256259° С.

Пример 4. Смесь 3,42 г 3-(2-бензоиламино-2-фенилэтил)-тиазолидинтиона-2 и 1,3 мл хлористого бензила нагревают при 180° С в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждают и выливают в 15 мл дихлорэтана. Смесь отфильтровывают твердый остаток промывают последовательно 5 мл дихлорэтана и 5 мл диэтилового эфира, сушат, получают хлористоводородный тетрамизол с т.пл.25258° С.

Тионпроизводное, используемое в качестве исходного продукта, получают следующим образом:

7,28 г N-{2-бeпзoшIaминo-2-фeш лэтшI)-этaнoлaмин-0-cyльфaт растворяют в смеси 22,5 мл 2 н. гидроокиси натрия и 10 мл этанола. При быстром перемешивании вводят 2 мл сероуглерода и реакщ1онную смесь выстаивают час, а затем добавляют 60 мл воды. Смесь отфильтровывают, твердый остаток промывают 50 мл воды исушат при 50°С. Получают 2-(2-бензоиламино-2-фенилэтил)-тиазолидинтион-2. После кристаллизации из смеси толуола и этанола (1:1) продукт имеет т.пл. 222223° С.

Сульфат, используемый в качестве исходного материала, можно получить способом, аналогичным способу, описанному в примере 3, с использованием эквивалентного количества цианистого фенила. Т.ПП. сульфата 236-239° С.

Пример 5. Смесь 7,12 г 3-(2-фeнилaцeтилaминo-2-фeш лэтшI)-тиaзoлидинтиoнa-2 и 5,58 г метил-/I-толуол сульфо на та нагревают при 170° С

20 мин. Реакционную смесь охлаждают и растирают в порошок с 75 мл ацетона и смесь оставляю на ночь для кристаллизации. Кристаллический продукт отфильтровывают, промывают 10 мл ацетона, высушивают при 70° С, получают тетрамизол «-толуолсульфонат, который после перекристаллизации из этанола имеет т.пл. 159-160° С.

Пример 6. 1,0 г 3-(2-фенилацетиламино-2-фенилэтил)-тиазолидинтиона-2 растворяют в 2,0 мл диметилформамида и добавляют 10 мл 2-метилаллилхлорида. Раствор кипятят (т.кип. 72° С) 48 час, а затем охлаждают до комнатной температуры. Кристаллы отфильтровывают, промывают 5 м ацетона, сушат при 60° С и получают хлористоводородный тетрамизол с т.пл. 255-258° С.

Пример 7. Смесь 1,78 г 3-(2-фенилацетш1амино-2-фенилэтил)-тиазолидинтиона-2 и 2,6 г н-октилметансульфоната нагревают при 160°С 15 мин. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют 20 мл хлороформа, а затем экстрагируют 20 мл

воды. Водный экстракт доводят до рН И с помощью 2 н. гидроокиси натрия и экстрагируют 10 мл дихлорэтана. Органический экстракт подкисляют до рН 2 газообразным хлористым водородом и вьшавший хлористоводородный тетрамизол отфильтровывают, промывают5 мл ацетона, сушат при 70°С и получают продукт с т.пл. 258-260°С.

Пример 8. Смесь 3,56 г 3- (2-фенилацетиламино-2-фенилэтш1)-тиазолидинтиона-2 и 3,0 мл диэтилсульфата греют при 140°С 20 мин. Раствор охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 20 мл дихлорэтана и смесь экстрагируют 20. мл воды. Водный экстракт подщелачивают дорН :11 2 н. гидроокисью натрия и выпавший тетрамизол отфильтровывают, промывают 2 мл воды и высушивают при комнатной температуре. После кристаллизации из циклогексана продукт имеет т.пл. 92

93° С. .:

Пример 9. Смесь 1,78 г 3-(2-фенилацетиламино-2-фенилэтил)-тиазолидинтиона-2 и 3,32 г н-децилбромида греют при 180° С 20 мин. Смесь охлаждают, обрабатывают 10 мл кипящего дихлорэтана до полной кристаллизации продукта. Охлажденную смесь отфильтровывают, твердый остаток промывают ацетоном (3-5 мл), сушат при 60°С и получают бромистоводородный тетрамизол с т.пл. 238-242° с.. .

П. р и м е р 10. 1,0 г 3-(2-фенилацетиламино-2-фенш1Этил)-тиазолидинтиона-2 и 1,38 г йодистого аллила растворяют в 5 мл нитробензола, рас- j твор нагревают при 200° С 5 мин, охлаждают до комнатной температуры. Раствор образца объемом

5мл наносят на хроматографическую пластинку из геля двуокиси кремния Merck CF254, после чего пластину подвергают хроматографированию смесью этилацетата (ЮОоб.ч.), метанола (10 об;ч.) и гидроокиси аммония (уд. вес 0,880, 1 обл.). Присутствие тетрамизола в реакционной смеси подтверждается сравнением со значением Rf образца тетрамизола и характерной окраской, полученно при проявлении пластинки смесью равных частей 0,3% водного раствора платинохлористоводородной кислоты и 6% раствора йодистого калия.

Пример 11. 1,0 г 3-(2-валериламино-2-фенилэтил)-тиазолидинтион-2 растворяют в 5,0 мл кипящего метилизобутилкетона, добавляют 1,15 мл хлористого бензила, раствор кипятят (т.кип. 117° С)

6час. Смесь охлаждают, добавляют Ш мл ацетона, смесь нагревают снова до кипения. Твердый продукт отфильтровывают из горячей смеси, промывают ацетоном ( мл), сушат при 60°С и получают хлористоводородный тетрамиэол с т.пл. 258- 260° С. Тионпроизводное, используемое в качестве исходного продукта, получают следующим образом

8,6 г W-(2-валериламино-2-фенил)-этаноламин-0-сульфата суспендируют в смеси 20 мл воды и 10 мл этанола. Добавляют 2,5 мл сероуглерода, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре и рН доводят до 9-10 добавлением 2 н. гидроокиси натрия, рН поддерживают в течение двух часов добавлением 2 н. гидроокиси натри Продукт отфильтровывают, промывают 30 мл воды сушат при 60° С, получают 3-{2-валериламино-2-фе1отэтил)-тиазолидинтион-2 с т.пл. 175-176° С. Сульфат, используемый в качестве исходного материала, получают следующим образом: 80 г серной кислоты приливают 24,9 г валеронитрила, перемешивают при температуре ниже 10° С. Поддерживают температуру ниже 20° С, небольшими порциями вводят 18,1 г N-(2-окси-2-фенилэтш1)-этаноламина. После перемешива ния в течение двух часов реакционную смесь выливают в смесь 200 г льда и 250 мл дихлорэтана. Вьшавший продукт отфильтровывают, промывают водой (2-50 мл) и получают сырой Ы-{2-валериламино-2-фенилэтил)этаноламино-0-сульфат. Его очи щают растворением в 100 мл Г н. гидроокиси натрия и повторного осаждения добавлением ледяной уксусной кислоты до рН 4. После фильтрования, промывки водой (3-50 мл) и сушки при 60°С получают продукт с т.пл. 198-200° С. Пример 12. Как описано в примере И, за исключением того, что растворитель - метилизобутилкетон заменяют тетрахлорэтиленом (10 мл) и кипятят (т.кип. 121° С) в течение 20 час, получают хлористоводородный тетрамизол с т.пл.256- 2 59° С. Пример 13. 1,0 г 3-(2-вапериламино-2фенилэтил)-тиазолидлнтиона-2 и 1,10 мл хлористого бензила растворяют в 2,5 мл диметилформамида, раствор нагревают при 90 С 18 час, а затем охлаждают до комнатной температуры. Вьшавший хлористоводородный тетрамизол отфильтровывают, промывают ацетоном (2-5 мл), суигат при 60°С, т.пл. продукта 255-257 С. Пример 14. Как описано в примере 13, за исключением того, что вместо диметилформамида применяют 3,0 мл диэтилового эфира диэтиленгликоля, кипятят в течение одного часа. Хлористов дородный тетрамнзол выделяют как описано в при мере 13, т.пл хлоргидрата тетрамизола 255-258 С. Пример 15. 1,0 г 3- (2-малерияамино-2-фенилэтил)-тиазолияинтиона-2 и 1,15 мл хлористого бензила растворяют в 6 мл бутиладетата, раствор кипятят (т.кип. 127°С) в течение 18 час. Горячую смесь фильтруют и вьшавший хлористоводородный тетрамизол промывают ацетоном (2-5 мл и сушат при 60° С, т.пл. 256-258° С. Пример 16. 6,0 г 3- (2-фенилацетиламипо-2-фенилэтил)-тиазолидинтиопа-2 растворяют в 100 мч хлористого метилена,и вводят по каплям, перемешивая при комнатной температуре раствор 3,2 г фторбората тризтипоксония с 5 мл хлористо го метилена. Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение часа, а затем упаривают досуха при 20° С/12 мм рт.ст. Полученный смолистый остаток растворяют в 75 мл тет;:1агидрофурана при комнатной температуре и выдерживают до оканчания кристаллизации. Кристаллы отфильтровывают, промывают последовательно тетрагищюфураном (210 мл) и 50 мл дизтилового эфира, сушат в вакууме (12 мм рт.ст.) над пятиокисью фосфора при комнатной температуре. ПЬлученный 2-ЗТШ1ТИО-3- (2-фенилацетштамино-2-фенилэтил)-4,5дигидротиазол фторбората перекристаллизовывают из тетрагидрофурана, т.пл. 116-118° С. 2,0 г 2-этилтио-3-(2-фенш1ацетиламино-2-фенилэтил) -4,5-дигидротиазол фторбората нагревают в течение часа при 190° С, Полученное смолистое вещество охлаждают до комнатной температуры и растворяют в 5 мл метанола, а раствор затем ра бавляют 20 мл воды, подщелачивают 18 н. гидроокисью натрия до рН 12 и экстрагируют хлористым метиленом (2-Ю мл). Объединенные органические экстракты затем снова экстрагируют 2 н. серной кислотой (3-10 мл), а водные экстракты соединяют и подщелачивают 18 н. гидроокисью натрия до рН 12 при температуре ниже 10° С. Вьшавший тетрамизол отфильтровывают, промывают 10 мл воды и сушат при комнатной температуре, кристаллизуют из циклогексана, т.пл. 92-93° С. Пример 17. 0,85 г гидрохлорида-3-(2- амино- 2- фенилзтил) - тиазолидинтиона- 2 суспендируют в 3 мл муравьиной кислоты, добавляют 0,136 г м}равьинокислого натрия, смесь нагревают, затем вводят 0,4 мл хлористого бензила и полученный раствор кипятят в течение двух часов. Добавляют 0,2 мл хлористого бензила, раствор еще кипятят в течение часа. Затем раствор охлаждают до 25° С, разбавляют 10 мл воды и промывают 10 мл хлористого метилена. Водную фазу затем подщелачивают до рН 12 18 н. гидроокисью натрия и экстрагиpyюt 10 мл хлористого метилена. Объединенные органические экстракты сушат безводным сульфатом натрия и упариют досуха при 40° С/15 мм рт.ст. Остаток растворяют в 3,0 мл ацетона и раствор подкисляют до рН 2 концентрированной соляной кислотой. Полученную смесь отфильтровывают, твердый остаток промывают ацетоном (2-3 мл), сушат при комнатной температуре и кристаллизуют из этанола. Получают хлористоводородный тетрамизол с т.пл. 258-260° С. Аминопроизводное, используемое в качестве исходного материала, получают следующим образом: 5,25 г 3- (2-фенилацетиламино-2-феш1пзтил)-тиазолидинтиоиа-2 растворяют в 100 мл кипящего этанола и добавляют 100 мл 5 н. соляной кислоты. Полученную смесь кипятят 66 час, а затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтруют, твердый остаток промываютацетоном (2-10 мл), сушат при 60°С и получают 3-(2амино- 2- фенилэтил) - тиазолидинтион- 2 гидрохлорид с т.пл. 220-222° с. Пример 18. 0,268 г 3-(2-формиламино-2-фенилзтил)-тиазолидинтиона-2 и 0,20 мл хлористого бензила тщательно перемешивают и нагревают при 200° С в течение 3 мин, затем охлаждают до комнатной температуры и растирают с 2,0 мл дихлорэтана. Полученную смесь отфильтровывают.

а твердый остаток промыванп 5 мл ацетона, сушат при комнатной температуре, после перекристаллнэацин из этанола получают хлористоводородный тетрамнэол с т.Ш1. 258-260° С.

Формамнд, нспольэуемый как нсходный продукт, получают следукнцнм образом:

1,38 г гндрохлорнпа 3-(2-амино-2-фенняэтнл)-тназолидннтиона-2 растворяют в 12,5 мл Муравьнной кислоты, добавляют 0,34 г муравьинокислого натрия, омесь нагревают до 40° С, добавляют 4,15 мл уксусного ангщфида, раствор перемешивают 5 мии, охлаждают до комнатной температуры и перемеишвают еще 2 час. Раствор разбавляют 30 мл воды, полученную смесь отфильтровывают, твердый оста-, ток промывают водой (2-20 мл), сушат при60°С. После кристаллизации из смеси толуола и этанола (7:3) получают 3-(2-фopмилaминo-2-фeнилэтllл)-тиaзoлидинти ш-2 с Т.Ш1. 186-ISS C.

Пример 19, 198,5 мг 2-этилтио-З-(2-фенилацетиламино-2-фенилэтил)-4,5-дигидротиазол фторбората растворяют в смеси 2 мл ацетона и to мл воды. 0,1 н. раствором гидроокиси натрия яачеше рН доводят до 9,5. Через 15 мин рН раствора доводят до 5,0 с помощью 0,1 н. соляной кислоты, раствор промьюают хлороформом (4-60 мл). Зийпеняе рН водного раствора затем доводят до 10,5 с помощью 0,1 и. гищюркиси натрия раствор экстрагируют хлороформсм (3- 60 мл). Объединешые хлороформенные экстракты фильтруют через ватмановскую бумагу, упаривают досуха при 50° С/12 мм рт.ст, остаток растворяют в i мл хлороформа, подкисляют раствором хлористого водорода в дизтиловом эфире, выдерживают при комнатной температуре в течение ъьтлъиоА хлорисюводородный тетрамизол отфильтровывают и сушат при 40° С, ИК-спектр выделенного вещества идентичен спектру образца хлористоводороД ного тетрамизола,

Формула изобретения

1. Способ получения тетрамизола или его со лей , отличающийся тем, что, с целью повышения безопасности процесса, соединение общей формулы,; 5N

SjSyX,

{II

CeHjCHCHaN KHR

где RI - водород или группа CORj, где Rj водород, алкил С|-С$, фенил или фенилалкил . подвергают алкилированию фторборатом триэлшоксония или соединением йэХ, где R -алкйЯ Ci-Cji, алкенил Cs-Cs или бензил, а X - галоид или группа -OSO2R4 или , где R4 - метил или толил, а RS - метил или этил, и когда RaX является соеданением RjOSOjORs, то Из и RS - одинаковые и являются метилом или этилом, при температуре 20-200° С с последующим вьщелением целевого продукта в виде основания или в виде соли.

2.Способ по П.1, отличающийся тем, что процесс проводят в растворителе.

3.Способ по П.1, 2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют диметилформамид, нитробензол, ацетон, метилизобутилкетои, тетрахлорэтилен, диэтиловый эфир дизтиленгликоля, н-бутилацетат, хлористый метилен или муравьиную кислоту.

. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент США N 3547996, кл. 260-564, 1970.