Способ получения производных интерфенилен-9-тиа-11-оксо-12-азапростановой кислоты Советский патент 1982 года по МПК C07D327/04 A61K31/559 C07C405/00 

ческого действия и не обладают широким спектром, характерным для природных простагландинов и их аналогов Например, они полностью неактивны в простагландиновом опыте на яичнике мышей, по которому определяют увеличение уровня клеточного циклического аденозид-монрфосфата, обычно вызывае мого простагландинами И: связанными с ними соединениями. Кроме того, указанные соединения являются высокоактивными почечными сосудорасширяющимисредствами при пе роральном введении с задержанным биологическим действием, но с уменьшенными побочными действиями, и поэт му они пригодны для лечения больных d почечными расстройствами. Сюда же относятся больные гипертонией, почечной недостаточностью, застойными болезнями сердца, гломерулонефритом, уремией и хроническими болезнями почек.. Эти соединения вследствие их сосудорасширяющего действия на почки улучшают деятельность почек пр применении их как таковых иди в соче тании с другими почечными лекарствами. . Эти соединения являются также, высокоэффективными противогипертоническими средствами припероральйом введении и могут использоваться для снижения давления крови у человека., Соединения, полученные.согласно предлагаемому способу, обладают вспо могательными свойствами, которые дают возможность применять их при по чечных заболеваниях. К таким свойствам относятся антиастматическое (бро хорасширяющее действие), сердечное и иммунорегулирующее действие. Эти соединения могут использоваться такж для предотвращения отторжения органо при их пересадке.- . Пример 1. Получение 4-0-3-13 - 2- { 1-окоициклогексил)-этил -4-6ксо -2-тиазолидинил- {-пропил)-бензойной кислоты. Стадия Ат1. Получение 2-(1-оксици логексйл)-ацетонитрила. Бутиллитий (1,6 М раствор в гексане, 125 мл, 0,2моль) добавляют к раствору ди-изопропиламина (20,2 г , 0,2 моль) в 280 мл тетрагидрофурана (ТГФ) при в атмосфере азота. Смесь охлажда ют до -78°С (сухой лед - изопропанол добавляют 10 мл раствора ацетонитрила 8,2 г,(о,2 моль) в ТГФ. Полученную смесь перемешивают при -78 С 20 мин, затем обрабатывают циклогексаноном 19,6 г, 0,2 моль) и 15 мл гексаметапола (ГМФТА).Перемешивание продолжают при -78°С в течение 45 ми затем смеси дают нагреться до комнат ной температуры. Смесь разбавляют 100 мл эфира, охлаждают 200 мл воды и подкисляют 140 мл 3,5 н.НС .Органическую фазу отделяют, промывают 200 мл воды и 100 мл 5%-ного бикарбоната натри,сушат безводным сульфатом магния и фильтрую -. После испарения растворителя в вакууме получают указанное соединение в виде светложелтого масла (23,б г, 0,17 моль, 85%). ЯМР-спектр (СВС1з) : о:Ч,б4 (8Н, ушир.с.), 2,54 (2Н, с.), 2,64 (1Н, с.). Стадия А-2. Получение 2-Г1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)-циклогексил -ацетонитрила. 0,1 г гидрата п-толуолсульфокислоты добавляют к перемешиваемой смеси 2-С1-оксициклогексил)-ацетонитрила 5,57 г, 40 ммоль) и дигидропирана 3,78 г,45 ммоль).Как только реакция началась на что указывает поДЪем температуры реакционной смеси),реактор быстро охлаждают холодной водой и перемешивание.продолжают 1,5 ч. Затем смесь разбавляют эфиром, промывают 5%-ным бикарбонатом натрия и .сушат безводным сульфатом магния. Испарение растворителя в вакууме дает указанное соединение в виде желтого масла 8,7 г, 39 ммоль,98%). ЯМРспектр CDCla): ,63 (2Н, с.), 3,3-4,3 С2Н, м.), 4,87 (1Н, м). Стадия А-3. Получение 1-амин-2- 1- тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-окси)-циклогексил -этана. Раствор 2-1- тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси-циклогексил)-ацетонитрила (8,7 г, 39 моль) в 20 мл эфира по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии алюмогидрида лития (1,292 г 34 ммоль) в -100 мл эфира. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником 16 ч. Смесь охлаждают ниже 5°С, последовательно обрабатывают 1,3 мл воды, 1,3 мл 15%-ного едкого натра и снова 3,9 мл воды. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин и осадок отфильтровывают. Фильтрат выпаривают в вакууме и получают указанное соединение в виде светло-желтого вязкого масла 8,7 г, 38,2 ммоль, 98%). ЯМР-спектр (CDClj): сЛ 2,35 2Н, с.обмен.с DaO), 2,6-3,0 (1Н,м.),. 3,2-4,2 ЗН, м.),;4,74 1Н,м.). Стадия В. Получение этил-4-3-J2- 1-оксициклогексил)-этил -4-.,. -оксо - 2 -тиазолидинил(-пропил)--бензоата.. Этил 4- 4-оксобутил)-бензоат (4,15 г, 18,8 ммоль) по каплям добавляют к перемешиваемому раствору 1-амино-2- 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)-циклогексил2-зтана-в 1 мл четыреххлористого -углерода при 25°С. Смесь перемешивают 30 мин перёд обработкой 4 г безводного сульфата натрия. Перемешивание продолжают 2 ч. Осадок отфильтровывают и промывают небольшим количеством бензола. Соединенные фильтрат и промывки разбавляют бензолом (70 мл), обрабатывают HSCHtiCO-iH (1,84 г, 20 ммоль) в одну порцию и кипятят с обратным холодил ником в приборе Дина-Старка 16 ч. Смеси дают остыть до комнатной температуры, последовательно промывают разбавленной НС1 и 5%-ным бикарбона том натрия, сушат безводным сульфатом магния и фильтруют. После выпаривания в вакууме получают маслянис тый остаток, который растворяют в 50 мл метанола, содержащем 0,2 мл конц. НС1. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 3ч., разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промы вают разбавленным бикарбонатом нат. рия, сушат безводным сульфатом магния, фильтруют , выпаривают и получают маслянистый остаток. Этот оста ток вносят в силикагелевую колонку (120 г) с хлороформом.. Элюирование ведут хлороформметанолом (100:1,по объему 630 мл) и получают нечистое вещество. Дальнейшее элюирование 300 мл этого же элюента даетуказанное соединение (2,5 г, 5,96 ммоль, 32%) в виде бледно-желтого масла ЯРМ-спектр (CDCIj): о 1,38 (ЗН,т.) 3,50 (2Н, с.), 4,4 (2Н, кв.), 4,72 (IH, м.), 7,23 (2Н, д.), 8,0 (2Н, д.). Стадия С. Получение 4-(3-)(1-оксициклогексил)-этил -4-оксо-2-тиазолидинил (-пропил ).-бензойной кислоты. , Раствор едкого натра (5 н., 2,5 мл, 12,5 ммоль) добавляют к пер мешиваемой смеси этил-4-(3-)(1-оксициклогексил)-этил1-4-ОКСО-2 -тиазолидинил(-пропил)-бензоата (2,48 г, 5,91 ммоль), 25 мл метанол и 5 МП воды. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 16 ч. Затем смесь разбавляют водой подкисляют разбавленной НС1 и экстр гируют эфиром. Эфирный экстракт про мывают водой, сушат безводным сульjфатом магния и фильтруют. После охлаясдения фильтрата указанное соединение выпадает в виде белого осадка, который отфильтровывают (7,06 г, 2,57 ммоль,-42%). Продукт перекристаллизовывают из хлороформ-эфира, т.пл. 147-148°С. ИК-спектр (КВг) 3320, 1700, 1650 см ЯМР-спектр (CDClз):o 3,54 (2Н, с. 4,70 (1Н, м.), 7,22 (2Н, д.), 8,0 (2Н, д.). Пример 2. Получение 4-(3-t2-(1-оксициклогексил)-этилЗ-4-оксо-2-тиазолидинил(-пропил)-бензойной кислоты. Стадия А. Получение этил-4-Е3-(4-оксо-2-тиазолидинил)-пропил -бензоата. Смесь этил 4-(4-оксобутил)-бензоата (24,89 г, 0,113 ммоль), меркаптоацетамида (30,93 г, 0,339 моль) ,моногидрата п-толуолсульфокислоты (250 мг) и 280 М.П бензола нагревают собратным холодильником в атмосфере азота с применением сепаратора Дина-Старка в течение 2 ч. Охлажденную смесь выливают в 600 ьдл воды и образовавшееся масло экстрагируют эфиром. Соединенные экстрагенты промывают водой и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют в вакууме и получают целевое соединение в виде желтого остатка. После растирания с 75 мл циклогексана получают 19,7 г белого вещества с т.пл. 97-99 Ci Перекристаллизация из бутилхлорида дает белые иглы с т.пл. 99100°С. Стадия В. Получение этил 4-(3-)3-С2-(1-циклогексенил)-этил -4-оксо-2-тиазолидинил(-пропил)-бензоата. Этил 4-ГЗ-(4-оксо-2-тиазолидинил)-пропил -бензоат (14,67 г, 0,05моль) растворяют в 35 глл смеси бензол-диметилформамид (ДМФА) 1:1 и раствор по каплям добавляют в течение 30 мин к суспензии гидрида натрия (1,3- г 0,055 моль) в 50 мл бензол-ДМФА Isl. Во время добавления температуру поддерживаюТ; 30°С холодной баней с водой. Смесь перемешивают, еще 15 мин и в течение 15 мин обрабатывают 1-(2-бромэтил)-циклопексеном (10,4 г, . 0,055 моль). Затем смесь перемешивают и нагревают при 55-60°С 3,5 ч. Смесь охлаждают и выливают в 200 мл воды. Продукт экстрагируют эфиром, промывают водой и сушат сульфатом магния. После отгонки растворителя в вакууме получают ,20,5 г сырого продукта в виде вязкого оранжевого масла. Сырой продукт хроматографируют на колонке с 300 г силикагеля,элюируют хлороформом, затем 2%-ным метанолом, в хлороформе. Фракции соединяют, выпаривают и получают две фракции: 4,5 г желтого масла (Rf 0,60) с небольшими примесями при Rf 0,42 , и 0,78 (тонкослойная хроматография на 310а2%-ным метанолом в хлороформе) и 7,8 г желтого масла, одно пятно с Rf 0,60. Общий выход продукта, использованного в следующей стадии 12,3 г (61%). Стадия С. Получение 4-(3-)(1-оксициклогексил)-этил -4-оксо-2-тиазолидинил(-пропил)-бензойной кислоты. Раствору продукта из стадии В . (3,6 г, 0,009 моль) в 16 мл трифторуксусной кислоты дают стоять при комнатной температуре 4 ч. Затем раствор выливают в ледяную воду. Маслянистый продукт смывают эфиром и раствор промывают насыщенным NaHCOj до щелочной

реакции. В этих условиях избыток трифторуксусной.кислоты полностью удаляют и маслянистый продукт выделяют из эфирного раствора. Его снова растворяют добавлением хлороформа. Затем органический раствор промывают водой и сушат сульфатом натрия. После отгонки растворителя получают 4,3 г коричневого масла. Этот продукт растворяют в растворе едкого натра (,1,2 г 0,03 моль) в 10 мл воды и 40 мл метаиола. Раствору дают стоять при комнатной температуре 18 ч. Метанол отгоняют в вакууме, оставшийся рэствор разбавляю 50 мл воды и подкисляют конц, НС1. Продукт выпадает в виде масла; которое быстро кристгшлизуется, его перекристаллизовывают дважды до постоянной т.пл. из. смеси ацетонитрилвода. Получают 1,6.г (45%) 4-(3-)3-12-(1-оксициклогексил)-этил 3-4-oKco-тиазолидинил(-пропил)-бензойной кислоты с т. л. 14 7-1 48 С. Пр и м е р 3. Гидролиз 4-(3-)(1-оксициклогексил)-этил -4-оксо-2-тиазолидинил(-пропил)-бензонитрила.

Стадия Получение 4-(3-)2-С1,3-диоксоланил)-пропил-бензонитрила. Раствор бутиллития (2,2 м в гексаве, 2,62 мл, 58 моль) добавляют к перемешиваемому раствору диизопропиламина(8,83 мл, 63 ммоль) в безводном ТГФ (150 мл) и ГМФТА (13,8,мл) при 0°С в атмосфере азота. Через 10 мин добавляют раствор п-толунитрила (6,15 г, 53 ммоль) в 20 МП ТГФ и получают темную красновато-коричневую реакционную смесь. Окрашенный раствор перемешивают 1 ч при О-С, затем обрабатывают 20 мл ТГФ, содержащего 2-(2-бром-этил)-1,3-диоксолана. Через 1 ч. темно-зеленую реакционную смесь охлаждают холодной водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Соединенные органические экстракты промывают IH.HCI и рассолом, затем сушат сульфатом магния, выпаривают и получают маслянистый остаток. Перегонка остатка при 132-137°С 15 мм дает 6,2 г указанного соединения.

Стадия А-2. Получение 4-оксобутилбензонитрила.

4-(3-)2-(1,3-диоксоланил)-пропилбёнзонитрил (4,5 г, 20,7 ммоль) растворяют в 45 мл воды и 90 мл уксусной кислоты, содержащей 1 мл конц. НС1. Полученный раствор нагревают при 60°С 2ч, охлсокдают до комнатной температуры и осторожно Нейтрализуют раствором бикарбоната натрия. Водную реакционн5по смесь экстрагируют эфиром Соединенные экстракты сушат безводным карбонатом калия, упаривают и получгиот 3,4 г указанного соединения в виде масла.

Стадия В. Получение 4-(3-)3-С2-(1-оксициклогексил)-этил J-4-OKCO-2-тиазолидинил(-пропил)-бензонитрила.

Продукт (3,7 г, 21,3 ммоль), полученный в стадии А-2, обрабатывают при комнатной температуре 2 мл четыреххлористого углерода, содержащего 1-амино-2-(1-оксициклогексил)-этана (3,21 г, 22,4 ммоль). Добавляют 4 г сульфата натрия, и перемешивают 2 ч. Смесь фильтруют, фильтрат разбавляют 70 мл бензола и обрабатывают 2,06 г (22,4 ммоль) тиогликолевой кислоты. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником несколько часов, охлаждают и последовательно промывают 5% НС1, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органическую фазу сушат безводным сульфатом магния, выпаривают и получают масло, которое очищают хроматографированием на силикагеле, применяя 2% метанола в хлороформе, получают 2,8 г аналитически чистого вещества.

Стадия С. Гидролиз 4-(3-)(1-оксоциклогексил)-этил -4-оксо- -2-тиа.золиДинил (-пропил)-бензонитрила.

К холодному раствору едкого натра (4,8 г, 12Q ммоль) в 50 мл воды добавляют 3,7 г (100 ммоль) 4-(3-) 2- (1-оксициклогексил) -этил -4-оксо-2-тиазолидинил(-пропил)-бензонитрила. Смеси дают стоять в течение ночи при температуре ниже 30°С. Затем сме медленно нагревают до 90°С в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и осторожно подкисляют 6 н. серной кислотой. Добавляют хлороформ и разделяют фазы. Водный слой экстрагируют хлороформом, соединенные органические экстракты сушат сульфатом магния, выпаривают в вакууме и получают указанное соединение в виде масла, которое кристаллизуется при стоянии.

Пример 4. Гидролиз хлоргидрата этил-4-(3-) (1-оксициклогексил )-этид -4-оксо-2-тиазолидинил(-пропил)-бензимидата.

Стадия А. Получение хлоргидрата этил 4-(3-)(1-оксициклогексил)-этил -4-оксо-2-тиазолидинил(-пропил) -бензимидата.

Смесь 20 МП бензола и 5 мл этанола насыщают НС1 при 0°С. Добавляют 4-С 3-)3-С2-(1-оксициклогексил)-этил -4-оксо-2-тиазолйдйнил(-пропил )-бензонитрил (3,7 г,0 ,01 мольГи раствор хрнят при (-5) - (0)°с: 24 ч. При добавлении 50 мл эфира в осадок выпадает целевой хлоргидрат имидата.

Стадия В. Получение 4-(3-)(1-оксициклогексил)-этил -4-оксо-2-тиазолидинил(-пропил)-бензойной кислоты.

Хлоргидрат имидата из стадии А (0,01 моль) добавляют к раствору едкого натоа ГО,6 г, 0,04 моль) в 10 мл воды и 40 мл метанола. Раствор нагревают при 60-65с в течение 48 ч. Раствор охлаждают, разбавляют 50 мл воды и экстрагируют хлоро формом. Водный раствор подкисляют бн.НС для осаждения целевого продукта в виде масла, которое кристаллизуется: ;. Пример 5. Гидролиз хлоргидрата этил 4-(3-)(1-оксициклогексил)-этил -4-оксо-2-тиазолидинил1-пропил)-бензтиоимидата. Стадия А. Получение хлоргидрата этйл 4-(3-)-3-t 2-(1-оксициклогексил)-этил-4-оксо-2-тиазолидинил . (-пропил)-бензтиоимидата. Смесь 20 мл бензола и 3 мгГ этантиола насыщают нС1 при . Добавляют 4-(3-) (1 окснциклогексил)-этил -4-оксо-2- тиазолидинил -пропил)-бензонитрила (3,7 г, 0,01 моль) и полученный раствор хранят при (-5) (0),С 24 ч. При добавлении 50 мл эфи ра выпадает в осадок целевой хлоргид рат тиоимидата. СРгадия В. Получение 4-(3-)3-С2-(1-оксициклогексил)-этил -4-оксо-2-тиазолидинил(-пропил)-бензойной кис лоты. Хлоргидрат тиомидата из стадии А (0,01 моль) добавляют к раствору едк го натра (1,6 г. 0,04 моль) в 10 мш воды и 40 мл метанола. Раствор нагре вают при 60-95 С 48 ч, потом охлаждают, разбавляют 50 мл воды и экстра гируют хлороформом. Водную фазу подкисляют бн.НС для осаждения указан .нрго целевого продукта в виде масла, которое кристаллизуется. Прим ер б. Гидролиз 2-(4-)(1-оксициклогексил)-зтил -4-okco-2-тиазолидинил(-пропйлфенил)-4 г4-диметил-2-оксазолина. Стадия А. Получение 2-(4-)3-12-(1,3-диоксоланил)-пропилфёнил1-4,4-диметил-2-оксазолина. 0,25 моль (1,3-дйоксоланил) -пропил -бензойной кислоты добавляют к 90 г (0,75 моль) тионилхлорида и смесь перемешивают при 24 ч. Избыток тионилхлорида отгоняют,, ос.та шееся темное масло растворяют в 100м метилеихлорида. Этот раствор добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 39,2 г (0,44 моль) 2-амино-2-метил-1-пропанола в 100 мп метиленхлорида при . Полученную смесь пере мешивают при 0°С 2 ч. Осадок отфильт ровывают, промывают водой и сушат. Дополнительное количество осадка можно получить выпариванием, охлаждением и фильтрюванием метиленхлорид ного раствора. Соединенные осадки (0,25 моль) сушат и по каплям обраба тывают при перемешивании тионилхлори дом (35,8 г, 0,30 моль). По окончании бурной реакции раствор выливают в 200 мл эфира и отфильтровывают осадок. После нейтрализации хлоргидратной соли 20%-ным раствором едкого натра и экстракции эфиром получают целевое соединение. Стадия В. Получение (4-оксобутил) -фенил -4,4-диметил-, -оксазоЭто соединение получают, как в примере 1, стадия А-2, но вместо этил-4-(3-) 2-(1,3-диоксоланил)-ijBOпил-бензоата исп9льзуют 2-(З-)3-t2-(1,3-дйоксоланил)-пропйлфенил -4,4 диметил- г-оксазолин. Целевое соединение получают в виде очень вязкого-.. Масла. Стадия С. Получение 2-(4-)З-(З-)2-(1-оксйциклогексил)-этил-4-оксо-2-Гиазолидинил (-пропйлфенил) -4,4-диМетил-2-оксазолина. Синтез этого соединения ведут по примеру 1, стадия В, но третбутил-4-(4-оксобутил)-бензоат заменяют эквивалентным количеством (4-оксобутил)-фенил -4,4-диметил-2-оксазолина. Целевое соединение получгиот в виде вязкого масла. Стадия D. Гидролиз 2-4-(3-)(1-оксициклогексил)-этил -4токсо-2- -тиазолидинил(-пропйлфенил)-4,4-диметил- 2 -оксазолина. 3 ммоль продукта, полученного в стадии С, кипятят с обратным холодильником в 40 МП этанола, содержащего 3,6 мл конц.серной кислоты в атмосфере азота. Смесь упаривают в вакууме до 1/4 объема и выливают в насыщенный раствор поваренной соли. Водную фазу экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты прог«лвают 10%-ным раствором бикарбоната натрия, сушат бикарбонатом калия и упаривают. Целевое соединение получают в виде полутвердого вещества, которое кристаллизуется при стойнии. Пример 7. Гидролиз циннамил- -4-(3-)(1-оксициклогексил)-этил1-4-оксо-2-тиазолидинил(-пропил)-бензоата. Стадия А. Получение циннамил-4-(3-)3-Е2-(1-оксициклогексил)-этил -4-6ксо-2-тназолидинил(-пропил)-бензоата. Металлический натрий (0,3 г, О,0013-моль) добавляют в коричный спирт (8,1 г, 0,06 моль) и смесь перемешивают и нагревают при 60°С для растворения. .Добавляют этил 4-(3-)3-Г2-(1-оксициклогексил)-этил -4-оксо-2-тиазолидинил(-пропил)-бензоат (4,2 г, 0,01 моль) и раствор нагревают при 8 ч. Раствор охлаждают и обрабатывают эфиром (50 мп) и 50 мл воды. Эфирный слой отделяют, промывают 3 порциями воды, сушат сульфатом натрия. После испарения растворителя получают коричный эфир, который очищают хроматографированием на силикагеле и элюированием 2% метанола в хлороформе. Стадия В, Получение 4-{3-)3-t2-(l-оксициклогексил)-этил -4-оксо-2-тиазолидинил(-пропил)-бензойной кислоты Смесь коричного эфира из стадии Aj( моль), ацетата ртути (0,0.12 моль), азотной кислоты (0,001 моль) и метанола (50 мл) перемешивают при 4ч. Добавляют твер дый бикарбонат натрия и смесь перемешивают при 30 мин. Затем метанол отгоняют в вакууме, остаток перемешивают с циклогексаном (50 мл) и раствором тиоцианата калия (0,1 моль) в 120 мл воды 18-4 при 27С. Водный слой затем отделяют и подкисляют 6 H.Hci при этом указанный продукт выпадает в виде вязкого масли; Ег,о. очищают хроматографированием на колонке с силикагелем и получают в кристаллическом состоянии. , Формула изобретения Способ получения производных ин терфенилен-9-тиа-11-оксо-12-азаростановой кислоты формулы I S отличающийся тем, соедкнение общей формулы II J-s,,.x,,.-4jL., ) где R - цианогруппа, карбамоил, не замещенный или замещенный низшими алкильными радикалами, низкая карбоксигруппа, группа формулы C(NH)XR , где X - кислород или сера; R - низший алкил, оксазолин, замещенный двумя низшими алкильными П уппами,подвергают гидролизу в кислой или. щелочной среде с последующим выделением целевого продукта. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М., Химия, 1968, с. 365.