Способ получения производных иминотиазолидина или их гидрохлоридов Советский патент 1990 года по МПК C07D277/18 A61K31/426 A61P25/08 A61P25/16 A61P25/24 

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, конкретно к способу получения новых производных иминотиаэолидина или их гидрохлоридов, обладающих антидепрессивной, антиэпилептической, антипаркинсоновой и анальгетической активностью, и может использоваться в медицине.

Целью изобретения является получение новых производных ряда иминогете- роазолидина, обладающих новым видом для данного ряда соединений биологической активности.

Пример 1. Получение 2-имино- 3-(2-нитрофенил)тиазолидин гидрохлорида.

В раствор 4,0 г (18 моль) 2-нит- ро-Ц-(2-тиоцианатоэтил)-анилина в 50 мл этанола при кипячении в течение 30 мин пропускают хлористый водород. После охлаждения выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают эфиром. Получают в виде желтого кристаллического порошка 3,9 указанного в заголовке соединения. Выход 83%. Т.пл. 286 С (разложение, этанол-эфир).

сл

Јь 50

00

с

Вычисленоэ%У С1 13,66; N 16,17; S 12,34.

C9H40 ClN,OtS

Найдено,%: Cl 13,54; N 16,23;

S 12,04.

Выделяют основание следующим образом.

1,3 г (5 моль) указанного гидрохло рида растворяют в 30 мл воды, после чего растор подщелачивают до рН 9 с помощью 40%-ного водного раствора гидроксида натрия. Выделившиеся кристаллы атфилътровывают, промывают во дои и кристаллизуют из смеси этил- ацетата с петролейным эфиром. Получают в виде желтого кристаллического порошка 1,0 г 2-имино-3-(2-нитрофе- нил)-тиазолидина. Выход 90%, т.пл. .

П р и м е р 2. Получение 2-имино- 3-(4-метил-2-нитрофенил)-тиазолидин хлорида.

2,0 г (8,4 моль) 4-метил-2-нитро- Ы-(2-тиоцианатоэтил)-анилина в 50 мл этанола кипятят в течение 1 ч при пропускании газообразного хлористого водорода. Первоначально гетерогенная реакционная смесь к концу превращения становится гомогенной. Раствор выпаривают примерно до половины первоначального объема и охлаждают. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством этанола и эфиром. Получают 1,8 г ука- занного соединения, выход 78%, Желтый кристаллический порошок плавится при 287-289°С.

Выделяют основание саедующим обра-

зом.

1 г указанного гидрохлорида тщательно встряхивают со смесью 20 мл насыщенного раствора карбоната калия и 25 мл хлороформа. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют трижды по 0 мл хлороформом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют. Получают 0,78 г 2-амино-3(4-метил-2-нитро- фенил)-тиазолидина. Выход 90%, т.пл. 132-134 °С (эфир-петролейный эфир), желтый кристаллический порошок.

Вычислено,%: С 50,62; Н 4,67; N 17,71; S 13,51.

C,pH44N304S

Найдено,%: С 50,52; Н 4,59; N 17,09, S 13,69.

5

0

5 0

5

0

П р и м е р 3. Получение 2-имино- 3-(4-метоксикарбонил-2-нитрофенил)- тиазолидин гидрохлорида.

- В смесь 0,5 г (1,8 ммоль) метил-3- -нитро-4-СМ(2-тиоцианатоэтил)-амино- бензоата и 10 мл безводного метанола при кипении в, течение 1 ч пропускают газообразный хлористый водород. Раствор выпаривают примерно до одной трети первоначального объема, и путем добавки эфира вызывают кристаллизацию. После охлаждения выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промыва-, ют эфиром. Получают 0,4 г указанного соединения, выход 71%, т.пл. 242°С (разложение, метанол-эфир).

Вьщеляют основание следующим образом.

1 г указанного гидрохлорида тщательно встряхивают со смесью 20 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия и 30 мл дихлорметана. Фазы отделяют друг от друга и водную фазу фиксируют еще дважды по 10 мл ди- хлорметаном. Объединенные органические фазы высушивают и выпаривают. Получают 0,8 г 2-имино-3-(4-метоксикар- бонил-2-нитрофенил)-тиазолидина. Вы-1 ход 80%, т.пл. 156°С. А

Таким образом, полученное о снова- ние на основании температуры плавления, ИК спектра и тонкослойной хроматографии толуол:этилацетат 1:1; RJ: 0,25.

П р и м е р 4. Получение 2-имино-З- (2-нитро-4-трифторметилфенил)-тиазо- дидингидрохлорида.

В раствор 5 г (17 ммоль) 2-нитро- 4-трифторметил-Ш-(2-тиоцианатоэтил)- анилина в 30 мл этанола в течение 1 ч при кипении пропускают сухой газообразный хлористый водород. В конце реакции начинается выделение кристаллов. После охлаждения выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают эфиром. Получают 4,5 г указанного соединения. Выход 81%. Бледно-желтого цвета кристаллический порошок плавится при 295 С (разложение, этанол).

Вычислено,%: С1 10,83;, N 12,82; S 9,78.

С„0 Н9 C1F3 N, Oe S

Найдено,%: С1 10,93; N 12,78; S 9,57.

П р и м е р Ч5. Получение 2-имино- 3-С4-метокси-2-нитрофенил)-тиазоли- дингидрохлорида.

5-15494806

В суспензию 2,5 г (10 моль) 4-ме- ния. Выход 83%, т.пл. 279-281 С (раз- ток си-2-HHTpo-N-(2-тиоцианатоэтил)- ложение: метанол-эфир).

анилина в 60 мл безводного этанола при кипении в течение 1 ч пропускают сухой газообразный хлористый водород. После охлаждения выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают эфиром. Получают 2,1 г указанного в заголовке соединения, выход 73%. Желтовато-белого цвета кристаллический порошок плавится при 288-290 С (диметилформамид-эфир).

Вычислено,%: С1 12,25; N 14,50; S 11,06.

С«в H,e.ClNsOsS

Найдено,%: С1 12,43; N 14,23; S 10,91.

Основание выделяют из указанной соли с помощью 40%-ного водного раствора гидроксида натрия, т.пл. 108- 110 С (этилацетат-петролейный эфир). Кристаллический порошок.красного цвета.

П р и м е р 6. Получение 2-имино- 3- (4-хлор-2-нитрофенил)-тиазолидин гидрохлорида.

В суспензию 5,15 г (20 ммоль) 4-хлор-2-нитро-Ы-(2-тиоцианатоэтил)- анилина в 50 мл безводного этанола при кипении в течение 1 ч пропускают сухой газообразньй хлороводород. Цвет кристаллической массы переходит из оранжево-желтого в светло-желтый. После охлаждения выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают .эфиром. Получают 5,5 г указанного соединения, выход 93%, т.пл. 295- 296 еС (разложение, этанол). Вычислено,%: С1 24,04; N 14,24; S 10,87.

С9Н9С1гЫ4Ог.5

Найдено,%: С1 24,08; N 13,88; S 10,61.

Пример 7. Получение 2-имино- 3-(5-хлор-2-нитрофенил)-тиазолидин гидрохлорида.

В суспензию 11,5 г (45 моль) 5- хлор-2-нитро-Н-(2-тиоцианатоэтил)- анилина в 100 мл безводного этанола при кипении в течение 30 мин пропускают сухой газообразный хлористый водород. Раствор упаривают при пониженном давлении до половины первоначального объема. После охлаждения выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают эфиром. Получают в форме бледно-желтого кристаллического порошка 11 г указанного соедине

0

0

5

Вычислено,%: С1 24,04; N 14,24; S 10,87.

CgH9ClzN3OaS

Найдено,%: С1 23,92; N 14,43, S 11,20.

П р и м е р 8. Получение 2-имино5-метил-3-(4-хлор-2-нитрофенил)- тиазолидингидрохлорида.

В суспензию 12 г (44 ммоль) 4- хлор-2-нитро-И-(2-метил-2-тиоцианато- этил)-анилина в 150 мл безводного этанола при кипении в течение 2 ч пропускают газообразньй хлороводород. Через 30 мин образуется гомогенный раствор и начинается осаждение кристаллов. После охлаждения выделившиеся кристаллы отфильтровывают и последовательно промывают этанолом и эфиром. Получают.в виде светло-желтого кристаллического порошка 11,5 г указанного соединения. Выход 85%, 5 т.пл. 281-283°С.

Вычислено,%: С 38,96; Н 3,59; N 10,40.

Сио Н.м Cl2NjO t

Найдено,%: С 38,75; Н 3,30, 0 N 10,72.

П р и м е р 9. Получение 2,4,6- тринитро-Н-(2-тиоцианатоэтил)-анили- на.

а) 6 г (22 ммоль) 1У-(2-оксиэтил)- 2,4,6-тринитроанилина растворяют в 18 мл пиридина, после чего при охлаждении льдом прикапывают 2,4 мл (31 ммоль) хлорангидрида метансуль- фокислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и выливают в 100 мл ледяной зоды. Выделившиеся - кристаллы отфильтровывают, промывают водой. Получают в виде оранжево-желтых кристаллов 5,5 г N-(2-метилокси- 5 этил)-2,4,6-тринитроанилина, выход 71%, т.пл. 121-123°С (этилацетат).

Вычислено,%: С 30,86; Н 2,88; N 16,00; S 9,15.

C9H,0N409S

Найдено,%: С 30,90; Н 2,71; Н 2,71, N 15,92; S 9,21.

б) Смесь 5 г (14 ммоль) П {2-метил- оксиэтил)-2,4,6-тринитроанилина, 4 г (40 ммоль) роданида калия и 50 мл 5 безводного диметилформамида перемешивают в течение 1,5 ч при . Реакционную смесь выливают в ледяную воду, выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают тщательно водой. Полу5

0

0

чают в виде оранжево-красных кристаллов 3,8 г указанного соединения. Выход 87%, т.пл. 124-126°С (этилацетат)

Вычислено,%: С 34,51; Н 2,25; N 22,36; S 10,24. C9H7N506S

Найдено,%: С 34,34; Н 2,50). N 21,94; S 21,94.

Предлагаемые соединения обладают ценными антидепрессивными, антипаркин соническими, антиэпилептическими и спазмолитическими свойствами, которые связаны с недостаточным (средним) анальгетическим действием.

Активность предлагаемых соединений доказывается с помощью следующих тест-испытаний. Тест-методы.

Острая токсичность на мытах, Токсичность определяют на самках и самцах белых мышей (рода CFLP,вес тела 18-22 г). Для каждой дозы используют по 6 животных. Испытуемые соединения вводят орально в объеме 20 мл/кг. Животных наблюдают после введения в течение 1 дней. Животные получают водопроводную воду и стандартный корм для поддержания жизни. Токсичность определяют по методу Li bchfielel- Wileoxon.

Антагонизм к птозу за счет тетра- беназина у мышей.

Группы, состоящие каждая из 10 мышей, обрабатывают различными доза- ми испытуемого соединения. Контрольная группа получает соответствующее количество носителя орально. Через 30 мин вводят интраперитонеально дозу 50 мг/кг тетрабеназина. Животных с птозом подсчитывают в каждой группе через 20,60,90 и 120 мин. Оценка результата: среднее значение птоза рассчитывают на основании всех измерений в каждой группе, и отклоне- ние от контрольной группы (подавление) выражают в %. На основании этих данных рассчитывают значения 3DF().

Антагонизм к птозу за счет резерпина у мышей.

Группы, состоящие каждая из 10 мышей, обрабатывают подкожно 6 мг/кг резерпина. Дозу испытуемого соединения вводят через 60 мин. Контрольная группа получает только носитель. Жи- вотных с птозом в каждой группе подсчитывают через 60 и 120 мин. Результаты оценивают и устанавливают как в случае предыдущего теста 2 на птоз.

5

JQ 15

JQ 25 30

,с до 45

50

ее Подавление судороги, вызванной никотином.

Тест-опыт осуществляют на белых | мышах по методу Стона. Через 1 ч после орального введения вводят 1,4 мг/кг никотина внутривенно. Возникшие судороги в обработанной и контрольной группах регистрируют.

Подавление судороги за счет пенте- тразола.

Опыт осуществляют на белых мышах по модифицированному методу Banzin- ger и Нале. Для каждой дозы используют группы, состоящие из 6 животных. Благодаря введению интраперитонеально дозы пентетразола 125 мг/кг вызывают разгибательную судорогу задних конечностей,, Оральные дозы испытуемого соединения вводят за 1 ч до введения пентетразола.

Антиперистальтическое действие на мышах. Антиперистальтическое действие определяют по методу Sti- ckney и сотр.на белых мышах (вес тела 20-25 г). Дозы испытуемого со- единенения вводят орально за 60 мин до введения суспензии угля, Контрольные животные получают в редкие моменты времени физиологический растг вор хлорида натрия соответственно другой носитель. Животных умерщвляют через 20 мин после введения суспензии угля, и измеряют длину всего тонкого кишечника, заполненного углем отрезка. Определяют, выраженное в процентах к контролю, подавление. В качестве положительного действия рассматривают те случаи, в которых заполненный углем участок не превышает 50% всего тонкого кишечника. С помощью трансформируемых данных рассчитывают значения 3DSO,

i

Анальгетическое действие на мышах (Writhing-тест).

Опыт осуществляют на белых мышах по модифицированному методу NeuboulcU 0,75%-ный раствор уксусной кислоты вводят интраперитонеально в объеме 20 мл/кг. Даются подавления, выраженные в % к контрольной группе.

Испытываются следующие соединения

1)3-(4-хлор-2-нитрофенил)-2-ими- нотиазолидин гидрохлорид;

2)3-(2-нитро-4-трифторметилфе- нил)-2-имино-тиазолидин гидрохлорид

3)3-(5-хлор-2-нитрофенил)-2-ими- нотиазолидин;

91549480

4)3-(2-нитрофенил)-2-иминотиазоли- дин;

5)3-(2-нитро-4-метоксифенил)-2- Ис иминотиазолидин гидробромид.со

Результаты испытаний представлены в табл.1-6.

Таблица 1

10 Таблица4

Формула изобретения

Способ получения производных ими- нотиазолидина общей формулы

(hNNH

(

где п 0 или 1;

R - галоген, трифторметил или метоксигруппа, или их гидрохлоридов, отличающийся тем, что. изотиоцианат общей формулы

SCN

где R и п имеют указанные значения, подвергают циклизации при кипячении в среде низшего алифатического спирта в присутствии хлористого водорода и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде его гидрохлорида,

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, конкретно к способу получения новых производных иминотиазолидина или их гидрохлоридов, обладающих антидепрессивной, антиэпилептической, антипаркинсоновой и анальгетической активностью. Указанные свойства предполагают возможность применения этих соединений в медицине. Целью изобретения является получение новых производных ряда иминогетероазолидина, обладающих новым видом для данного ряда соединений биологической активности. Для этого изотиоцианат общей формулы (см.описание) подвергают циклизации при кипячении в среде низшего алифатического спирта в присутствии хлористого водорода и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде его гидрохлорида. 6 табл.