Способ получения производных имидазо/ , -B/ ТиАзОлА Советский патент 1981 года по МПК C07D99/10 

Изобретение относится к способу получения производных имидазо (2 ,1-Ь тиазола, а именно тетрамизола, его аналогов, а также их солеЯ,которые обладают высокой антигельминтной ак тивностью. Известен способ получения тетрамизола, исходящий иа 2-фенил-1-(п -толуолсульфонил)азиридина. По этому способу указанное соединение под верггиот взаимодействию с этаноламииом, образовавшийся гидрохлорид N- (1-фенил-2- Ь -оксиэтиламиноэтил) -л-толуолсульфонамида далее обрабатывают тионилхлоридом и продукт реакции М-{ 1-фенил-2- (2-иминотиазолидин-3-ил)этил}-п-толуолсульфонамид циклизуют под действием серной или полифосфорной кислоты в 6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо 2,1-6 тиазол(тетрамизол). Предлагаемый способ более экономичен и исключает применение опасных производных этиленимийа, которые обладают мутагенными свойствами. В соответствии с настоящим изобсетением, разработан способ получения соединений общей формулы - .N..1 7 () где R представляет собой фенильный, нитрофенильный, аминофенильный или толильиый радикал, а также их кислотно-аддитивных солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы . . кнг i-I где R имеет указанные значения, К - водород, алкил, алкенил, аралкил или арил,, или его кислотноаддитивную соль подверггиот циклизации. В тех Случаях, когда R прэдстав.-. ляет собой нитрофенильный, аминофенильный или толильный радикал, он может представлять собой, например мета-нитрофенильный, мета-аминофенильный или мета-толильный ргщикал. В тех случаях, когда символ представляет собой алкильный или алкенилный радикал, он может представлять обой, например, ращикал, содержащий не свыше пяти атомов углерода, например метильный, этильный, изопропильный, изобутильный, изоамильный, 3-пентильный или аллильный радикал. В тех случаях, когда символ R представляет собой арильный или аралкильный радикал, он может представлять собой, например, радикал, содержащий не более десяти атомов углерода, например фенильный или бензильный радикал.

Указанная реакция замыкания кольца может быть осуществлона различными вариантами способа. При одном варианте исходный материал тиазолидин вводится в реакцию в среде воды при повышенной температуре, например при 80-150°С. Например, при температуре кипячения с обратным холодильником, при рН 8, предпочтительно, 2-4. В другом варианте (применяемом только в том случае, когда символ R представляет собой атом водорода) исходный материал тиазолидин вводится в реакцию в среде воды с азотистой кислотой и эта реакция предпочтительно, осуществляется примерно при комнатной температуре. Азотистая кислота может образовываться in situ в реакционной смеси за счет использования нитрита, например нитрита щелочного металла, и кислоты, например неорганической кислоты такой, как соляная кислота. В другом варианте исходный материал - тиазолидин в виде соли от добавки кислоты нагревается при ЗОО-ЗОО С, точнее при 230-2бО°С. В этом варианте исходный материал, может нагреваться как таковой, или же он может быть нагрет в присутствии инертного разбавителя, являющегося стабильным при 200-300С, например смеси дифенила и дифенилового эфира. В другом варианте исходный материал тиазолидин в виде соли от добавки кислоты нагревается при 100-150С в среде дипо лярного апротрнного растворителя, например диметилформамида.

Можно полагать, что описанный процесс замыкания кольца протекает в соответствии со следующим механизмом (за исключением того варианта, при котором применяется азотисная кислота):

«уЙх

R.-clHdHN1

п

кн.

г Ф

KNH 0.

1 Т I

к -ЙН 1НгК

NHj

HNHj

rth

К

,у яЬй®.

R

КЙН,ен,«5нIVT1

-NCjHjCHj H

NVI

Соединения формулы (V, представляют собой промежуточные продукты, которые не могут быть выделены. Соединения формулы V, являются сравнительно неустойчивыми, так как они легко окисляются, но их можно выделить.

Исходный продукт формулы II, в которой R и имеют указанные значения, и его кислотно-аддитивные соли можно получить в результате такой последовательности операций.

5847915

RdHOHCHjNHCiHzCHjX

u .1NaOHNHdOft

R(,Y 7......,,,, - T,4cH/r f

f«//TivR tjjj СНг

0 H tiHjO

NHz

NHz

IcJHCiHjN eHzClHjY .

И R и R имеют вышеуказанные зн чения, R - водород или алкильный радикал с не более, чем 5 атомами углерода, или арильный, или аралкил ный радикал с не более, чем 10 атом ми углерода, X - атом хлора или брома, или гидрокси-радикал, У атом хлора или атом брома, или водо родно-сульфатный радикал (-05С„Н). Пример 1. Дигидрохлорид 3-(2-амино-2-фенилэтил)-2-иминотиа лидина (1 г) растворяют в воде {10 мл) и раствор вьщерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем раствор подщелачивают 2 н. раствором гидрата окиси натрия до рН 11 и экстрагируют метилендихлоридом (2 л 20 мл); объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха при в вакууме. Остаток растворяют, насколько это возможно, в бензоле (20 мл), смесь фильтруют и к фильт рату прибавляют насыщенный раствор хлористого водорода, в изопропаноле до тех пор, пока величина рН не уст навливается на уровне 2-3. Образовавшийся белый осадок отфильтровыва ют, последовательно промывают бензо лом (5 мл) и диэтиловым эфиром (5 м и сушат на воздухе при 1Лэмнатной температуре. Получают гидрохлорид тетрамизола, плавящегося при 255260 С. После кристаллизации из этанола проба плавится при 258-260°С. -миг1г,о

Тионг1ч(6ина,

K(iN0

NHCiOR R jj g

К Сн СНг-N

JCtt

0

H uHiO Производное тиазолидина, употреблявшееся в качестве исходного материала, получают следующим образом. Серную кислоту (98 вес.%, 80 г) прибавляют к ацетонитрилу (12,3 г) при перемешивании при температуре ниже 50с, раствор охлаждают до -Ю-с и порциями прибавляют в течение 15 мин N-(2-ОКСИ-2-фенилэтил)-этаноламин (18,1 г) при поддержании температуры на уровне ниже . Реакционную смесь перемешивают при в течение 1 ч, а затем перемешивание ведут при 25с в течение 2 ч. . Затем смесь выливают на лед (200 г) и величину рН образовавшейся смеси устанавливают на уровне 5 при помощи 18 н. раствора едкого нгГтра, с прибавлением льда для поддержания температуры на уровне ниже . Раствор выпаривают досуха при и давлении 15 мм. рт.ст. Остаток экстрагируют этанолом Т500 мл) и экстракт фильтруют, а фильтрат выпаривают при 50ОС досуха в вакууме. Остаток растворяют в кипящем этаноле (100 мл) и раствору дают охладиться до комнатной температуры. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают одной порцией этанола (20 мл) и сушат при 70°С. Получают N- (2-ацетиламино-2-фенилэтил)-этаноламин-0-сульфат с т. пл. 210-212С. Раствор N-(2-aцeтилёlMИнo-2-фeнил этил)-этаноламин-0-сульфата (3,0 г) в воде (10 мл) прибавляют к раствору едкого натра 1,2 г в воде (10 мл) при 70Ос. Раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 мин и затем охлаждают и экстрагируют метилендихлоридом ( мл). Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают при в вакууме с получением белого твердого продукта. Этот продукт кристаллизуют из этилацетата. Получают N-(2-ацетиламино-2-фенилэтил) азиарйдин с т. пл. 114-116с.

Указанное производное азиридина (0,51 г) прибавляют к перемешиваемому раствору тиомочевины (0,228 г) и серной кислоты (98 вес,%, 0,14 мл) в воде (3 мл) при 20°С.дРаствор выдерживают при комнатной температуре в течение 10 мин и затем нагревают на паровой бане в течение 4 ч. Раствор охлаждают и подщелачивают (рН 11 при помощи 18 н. раствора едкого натра, экстрагируют метилендихлоридом (2X20 мл) и объединенные экстракты выпаривают досуха при в вакууме. Остаток растворяют в бензоле (5 мл) и продукт осаждают прибавлением диэтилового эфира (5 мл). Осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром (5 мл) и ему дают высохнуть на воздухе при комнатной температуре. Получают 3-(2-ацетиламино-феНИЛэтил)-2-иминотиазолидин с т. .пл, 136-138СС.

3- (2-Ацетиламино-2-фенилэтил) -2-иминотиазолидин (2 г) растворяют в 5 н. соляной кислоте (15 мл) и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение б ч. Раствор выпаривают досуха при и давлении 15 мм рт.ст. для получения твердого кристаллического вещества, которое растворяют в этаноле (20 мл). Раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 мин. Раствор охлаждают до комнатной температуры, образовавшуюся смесь фильтруют и кристаллический осадок промывают этанолом (20 мл) , и сушат при . Получают дигидрохлорид 3-(2-аминофенилатил)-2-иминотиазолидина с т. пл. 202-2050С.

Пример 2. Дигидрохлорид 3-(2-амино-2-фенилэтил)-2-метилиминотиазолидина (1,54 г) растворяют в воде (10 мл) и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 22 ч, поддерживая величину рН раствора на уровне 4-1 путем периодического прибавления 2 н. раствора едкого . Затем величину. рН раствора устанавливают на уровне 11 при помощи 2 н. раствора едкого натра, экстрагируют метилендихлоридом (2ii20 мл) и объединенные экстракты сушат над безводньом сульфатом натрия и выпаривгиот

досуха при и давлении 15 мм рт.ст. Остаток растворяют, насколько ЭТО- возможно, в бензоле (20 мл), смесь фильтруют и величину рН фильтрата устанавливают на уровне 2-3 путем прибавления насыщенного раствора хлористого водорода в изопропаноле. Образовавшийся белый осадок отфильтровывают, промывают хлорофор мом (10 мл) и сушат на воздухе при комнатной температуре.Получают гидрохлорид тетрамизола с т. пл. 2552580с.

Использованное в качестве исходного продукта производное тиазолидина получают следующим образом.

Серную кислоту (98 вес.%, 80 г) прибавляют к перемешиваемому бензилцианиду (39 г) при температуре ниже 5Ос. Раствор охлаждают до температуры , и порциями в течение 15 мин, прибавляют М-(2-окси-2-фенилэтил)-этаноламин (18,1 г) при поддержании температуры на- уровне ниже О-С. Реакционную смесь перемешивают при 0®С в течение 1 ч, а затем при в течение 2 ч. Смесь выливают в перемешиваемую смесь льда (200 г) и этилацетата (200 мл). Образовавшийся белый осадок отфильтровывают, последовательно промывают этилацетатом (200 мл) и водой (200 м а затем кристаллизуют из воды. Получают N-(2-фенилацетиламино-2-фенилзтил)-этаноламин-0-сульфат с т. пл. 228-229СС.

М-(2-Фенилацетиламино-2-фенилэтил)-этаноламин-0-сульфат (7,56 г) суспендируют в воде (20 мл) и к нему прибавляют 2 н. раствор гидрата окиси натрия до рН 9. Затем по каплям прибавляют раствор метилизотиоцината (2 мл) в этаноле (10 мл) к перемешиваемому раствору и перемешивание продолжают вести в течение 2 ч при комнатной температуре. Величину рН раствора устанавливают на уровне 12 при помощи раствора гидрата окиси натрия, экстрагируют метилендихлори:дом (2)1,25 мл) , объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха при и давлении 15 мм рт.ст. Твердый остаток сушат на воздухе при комнатной температуре для получения 2-метил амино-3- (2-фенилацетиламино-2-фенилэтил)-тиазрлидина. Проба, перекристаллизованная из смеси бензола и петролейного эфира (т. кип, 60бО С) , плавится при 144-145°С.

2-Метилимино-З-(2-фенилацетилс1мино-2-фенилэтил) -тиазолидин (3,53 г) растворяют в 5 н. соляной кислоте (15 мл) и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 9 ч. Раст,вор выпаривают досуха при в вакууме и кристаллический остаток кристаллизуют из этанола, послеловательно промывают этанолом (5 мл) и ацетоном (10 мл) и сушат при ПЬлучают дигидрохлорид 3-(2-амино-2-фенилэтил)-2-метилиминотиазолйди с т. пл. 195-198 С. Аналогичная последовательность реакций возможна при использовании промежуточного продукта 3-(2-ацетил амнно-2-фенилэтил)-2-метилиминотиаз лидина (кристаллизован из смеси бен зола и петролейного эфира с т. кип, 80-100°С), т. пл. 130-133 С, Пример 3. Дигидрохлорид-3-(2-амино-2-фенилэтил)-2-имйнотиазо лидин (0,75 г) растворяют в воде (4,0 мл) и прибавляют нитрит натрия (0,40 г). Раствор перемешивают до растворения нитрита натрия и после этого прибавляют 5 н, соляную кислоту (0,20 мл). Затем пробы (около 5 мкл) полученного раствора наносят на пластинки для хроматографии |На тонком слое, изготовленные из силикагеля Мерк GF 254. Пластинки элюируют растворителем, состоящим из толуола (50 ч. по объему), ацето на (50 ч. по объему) и гидрата окиси аммония (уд. вес 0,880, 1,5 ч. п объему). Продукты реакции идентифиц руют сравнением с заведомыми образцами с использованием величин Rf и характерных окрасок, развивающихся при опрыскивании пластинок смесью, состоящей из равных частей 0,3%-ного (вес/объем) водного раствора платинохлористоводородной кислоты и 6%-ного (вес/объем) водного раствора йодистого калия. Установлено, что продуктами реакции являются тет рамизол, 2-имино-З-стирилтиазолидин и 2-имино-З-(2-окси-2-фенилэтил)- -тиазолидин, присутствующие примерно в соотношении 1:1:2. Пример 4. Дигидробромид 3-(2-амино-2-фенилэтил)-2-метилимин тиазолидина (0,50 г) растворяют в воде (5 мл) и раствор нагревают при температуре кипени с обратным холодильником в течение 18 ч. Раствор выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. К остатку прибавляют изопропанол (20 мл) и смесь нагревают при температуре кипения с обра ным холодильником в течение 5 мин, после чего смеси дают охладиться до комнатной температуры. Полученну смесь фильтруют и твердый остаток промывают ацетоном (5 мл) и сушат при для получения гидробромида тетрамизола, плавящегося при 238-24 (с разложением). Тиазолидиновое производное, используемое в качестве исходного материала может быть получ ено следующим образом. 2-Метилимино-З-(2-фенилацетилами но-2-фенилэтил)-тиазолидин (3,0 г) суспендируют в смеси воды (7,5 мл) и водной бромистоводородной кислоты (48%-ная, 7,5 мл) и смесь нагревгцот при температуре кипения с обратным холодильником в течение 10 ч. Полученный раствор выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. и сырой продукт кристаллизуют из изопропанола. Получают дигидробромид 3-(2-амино-2-фенилэтил)-2-метилимино-тиазолидина с т. пл. 236-238с. Пример 5. Дигидрохлорид 3-(2-амино-2-фенилэтил)-2-этилиминотиазолидина (0,50 г) растворяют в смеси из этанола (5 мл) и воды (5 мл) и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 44 ч. После этого раствор выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. и остаток кристаллизуют из изопропанола (5 мл). Полученный гидрохлорид тетрамизола отфильтровывают, последовательно промывают изопропанолом (2 мл) и диэтиловым зфиром (10 мл) и сушат при , полученный продукт плавится при 256-258 С. Произ зодное тиазолидина, используемое в качестве исходного материала, может быть получено следующим образом. N -(2-Фенилацетиламино-2-фенилэтил)-этаноламин-0-сульфат (18,9 г) растворяют в 2 н. растворе гидрата окиси натрия (25 мл) и воде (25 мл). Прибавляют зтанол (25 мл) и зтилизотиоцианат (4,35 г). После этого величину рН раствора поддерживают на уровне 9+0,5 путем прибавления 2 н. раствора гидрата окиси натрия, который прибавляют до тех пор, пока общее прибавленное количество не составит 25 мл. Затем прибавляют воду (25 мл) и смесь фильтруют. Твердмй остаток последовательно промывают водой (50 мл) и петролейным эфиром (т. кип. 60-80 с, 60 мл) и сушат при 500с. Получают 2-этил-имино-3-(2-фенилацетиламино-2-фенилэтил) -тиазолидин . Проба, кристаллизованная из петролейного эфира (т. кип, 100-120°С), плавится при 142-144с. 2-Этиламино-3-(2-фенилацЬтилами-. но-2-фенилэтил)-тиазолидин (10,2 г) и 5 н. соляную кислоту (40 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 10 ч и полученный раствор выпаривс1ют досуха под давлением 15 мм рт.ст. Остаток кристаллизуют из изопропанола (50 мл). Получают дигидрохлорид 2-этилимино-З-(2-амино-2-фенияэтил)-тиазолнйина, т. пл. 188-191°С. Пример . 3-(2-Амино-2-фенилэтил)-2-изопропилиминотиазолилин (0,5 г) помещают в небольшую пробирку, и пробирку опускаиот в масляную баню с температурой 245°С и выдерживают при этой температура в течение 5 мин. После этого отбирают пробу, охлаждают ее до комнатной

емпературы, растирают с килящим зопропанолом (3 мл) и дают ей осыть. Смесь фильтруют, твердый осаток последовательно промывайт эопропанолом (1 мл) и ацетоном (2 мл). Получают гидрохлорид тетраизола с т. пл. 25,5-258°С.

Производное тиазолидина, использованное в качестве исходного материала, получают обычным образом из соответствующего дигидрохлорида следующим образом.

3 (2-Фенилацетиламино-2-фенилэтил)-2-изопропилиминотиазолидин (7,0 г) с т. пл. 112-114ОС после аналогичной описанной в примере 5 кристаллизации из петролейного эфира (т. пл. 100-12000) ,растворяют в 5 н. соляной кислоте (30 мл) и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 10 ч. Раствор выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст., и остаток кристаллизуют из этанола (20 мл), промывают этанолом (5 мл) и сушат при . Получают 3-(2-амино-2-фенилэтил)-2-изопропилимино- тиазолидин с т. пл. 206-211с (с разложением).

Пример ,7. Дигидрохлорид 2-изобутилимино-З-(2-амино-2-фенилэтил)-тиазолидина (0,5 г) растворяют в диметилформамиде (2 мл) и раствор нагревают при в течение 40 ч. После этого реакционной смеси дают охладиться, полученную смесь фильтруют и кристаллический твердый остаток последовательно промывают изопропанолом (2 мл) и диэтиловым эфиром (5 мл) и сушат при 50СС. Получают гидрохлорид тетрамизола с т. пл. 257-259 0.

Использованное в качестве исходного материала производное тиазолидина получайт следующим образом.

2-Изобутилимино-З-(2-фенилацетиламино-2)-фенилэтилтиазолидин (7,6 г) с т. пл. 153-154°С (аналогичный применявшемуся при получении этильного гомолога, пример 5) после кристаллизации из петролейного эфира (т. кип. 100-120 0)растворяют в 5 н. соляной кислоте (30 мл) и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 9ч. После этого раствор охлаждают до и промывают хлороформом (30 мл), Водный раствор выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. Остаток кристаллизуют из изопропанола (15 мл), а затем проMHBcuoT изопропанолом (5 мл) и сушатпри , При этом получают дйгидрохлорид 2-изобутилимино-З-(2-амино-2-фенилэтил)-тиазолидина с т. пл. 188-190 С.

Пример 8. Дигидрохлорид 2-йзсамилимино-З-(2-амино-2-фенилэтил)-тиазолилина (0,20 г) растворяют в воде (5 мл) и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч После выпаривания досуха под давлением 15 мм рт.ст. остаток кристаллизуют из изопропанола (1 мл) и лиэтилового эфира (5 мл) и сушат при БО-О. Получают гидрохлорид тетрамизола с т. пл. 256-259 с.

Производное тиазолидина, употреблявшееся в качестве исходного материала, получают по способу, аналогичному применявшемуся при получении этилового гомолога (см. пример Температура плавления этого производного после кристаллизации из петролейного эфира (т. кип. 100-1200) составляет 135-137 0.

2-Изоамилимино-З-(2-фенилацетиламино-2-фенилэтил)-тиазолидин (2,2 г) растворяют в 5 н. соляной кислоте (10 мл) и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 10 ч. Раствор выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. и остаток кристаллизуют из изопропанола (10 мл), промывают изопропанолом (2 мл)и cyiaaT при . При этом получают Дигидрохлорид 2-изоамилимино-З-(2-аминО-2-фенилэтил)-тиазолидина с т. пл. 192-198 0 (с разложением) .

Пример 9. 2-(3-ПентиламиНО-)-3-(2-амино-2-фенилэтил)-тиазолидин (0,4 г) растворяют в воде (5 мл) путем прибавления 7.0%-ной (вес/вес) хлорной кислоты до устаноления величины рН на уровне 4. После этого раствор нагревают при темпратуре кипения с обратным холодильником в течение 100 ч, охлаждают до комнатной температуры, подщелачивают до рН 12 при помощи 18 н. раствора гидрата окиси натрия, экстрагируют хлористым метиленом (20 мл) и экстракт выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. Остаток растворяют в изопропаноле (5 мл) и раствор подкисляют до рН 2 при помощи газообразного хлористого водорода. Омесь фильтруют, твердый остаток последовательно промйвают изопропанолом (2 мл) и диэтиловым эфиром (5 мл) и сушат при 50-о для получения гидрохлорида тетрамизола с т.пл 257-25900.

Применяющееся в качестве исходного материала производное тиазолидина получают следующим образом.

N-(2-Фенилацетиламино-2-фенилэтил)-зтаноламин-0-сульфат (6,43 г) растворяют в 1 н. растворе гидрата окиси натрия (17 мл) и прибавляют раствор 3-пентилизотиоцианата (2,2 г) в этаноле (15 мл). После этого добавляют 1 н. раствор гидрата окиси натрия (17 мл) и раствор перемешивают в течение 18 ч при 25° затем нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в те чение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смес экстрагируют хлористьом метиленом (50 мл) и органический экстракт выпаривают досуха под давлением 15 мм рт. ст. Остаток растворяют в ацетонитриле (15 мл) и через раствор про пускают газообразный хлористый водо род до снижения величины рН до 2-3. После этого продукт осаждают из рас вора прибавлением дизтилового эфира (15 мл), отфильтровывают, промываю диэтиловым эфиром (20 -мл) и сушат при . Проба, кристаллизованная, из этилацетата, плавится при 145148°С. Этот гидрохлорид (2,5 г) растворяют в 5 н. соляной кислоте (10 мл) и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 10 ч и выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. Остаток кристаллизуют из изопропанола (10 мл), последовательно промывают изопропанолом (2 мл) и диэтиловым эфиром (5 мл) и сушат при 500с. При . этом получают дигидрохлорид 2-(3-пе тилимино)-3-(2-амино-2-фенилэтил)-тиазолидика с т. пл. 197-201 С (с разложением). Этот гидрохлорид (0,5 г) растворяют в воде .(5 мл) и прибавляют вод ный раствор аммиака (удельный вес 0,880) до установления величины рН на уровне 9. Осадившееся масло экст рагируют хлористым метиленом (20 мл и экстракт сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. Получают 2-(3-пентилимино)-3-(2-амино-2-фенилэтил)-тиазолидин в виде бесцветного масла. Спектр поглощения этого масла в инфракрасной области показывает сильные полосы поглощения при длине волны 3390, 3000, 2960, 2900, 1640, 1453, 1295, 1245 и 710 см. Пример lOv Дигидрохлорид . 2-аллимино-З- (2-амино-2-фенилэтил )-тиазолидина (0,5 г) растворяют в воде (5 мл) и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 ч. Раствор выпаривают досуха под давлением 15 мм рт. ст. и остаток кристаллизуют из изопропанола (5 мл) и последовательно промывают изопропанолом (1 мл) и диэтиловым эфиром (5 мл). Получают гидрохлорид тетрамизола с т. пл. 256-2590G. Производное тиазолидина, употреблякяцееся в качестве исходного материала, получают по способу, аналогич ному применявшемуся при получении этильного гомолога (см.пример 5). Проба, кристаллизованная из смеси (1:1 по объему) толуола и петролейного эфира (т. кип. 100-120 с) , плавится при 138-140 С. 2-АЛЛИЛИМИНО-2- (iJ-фенилацетиламино-2-фенилэтил)-тиазолидин (10 г) растворяют в 5 н. соляной кислоте (40 мл) и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 9 ч. Раствор охлаждают до и промывают хлороформом (50 мл). Водную фазу выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. Получают дигидрохлорид 2-аллилимино-З-. -(2-амино-2-фенилэтил)-тиазолидина. Проба, кристаллизованная из смеси (1:1, объем/объем) изопропанола и тетрагидрофурана, плавится при 168175°С (с разложением). Пример 11. 2-Этилимино-З-(2-амино-2-фенилэтил)-тиазолидин (0,65 г) растворяют в воде (10 мл) путем прибавления моногидрата п-толуолсульфокислоты до установления рН на уровне 4. Полученный раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч и затем выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. Остаток кристаллизуют из изопропанола (5 мл) и кристаллы последовательно промывают изопропанолом (2 мл) и диэтиловым эфиром (5 мл) и сушат при 50fC. Получают п-толуолсульфонат тетрамизола с т. пл. 159-160 С. Пример 12. Серную кислоту (68 мл) прибавляют по каплям при энергичном перемешивании и охлаждении к ацетонитрилу (29 мл) при поддержании температуры на уровне ниже 15с. После завершения прибавления всей кислоты к смеси небольшими порциями, при поддержании температуры на уровне ниже 20с, прибавляют N-(2-окси-2-фенилэтил)-этаноламин (45,25 г) при непрерывном перемешивании. Реакционную смесь перемешивают при 20-25 С в течение 4 ч и затем выливают в смесь воды (450 мл) с толуолом (50 мл). После азеотропную смесь толуола, ацетонитрила и воды отгоняют из раствора до тех пор, пока температура паров не достигает 100°С. Отгонку прекращают и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем над раствором, охлажденным до температуры ниже бООС, при прибавлении 18 н. раствора гидрата окиси натрия до рН 12, пропускают азот. Затем температуру устанавливают на уровне 350С и прибавляют хлористый метилен (150 мл). Органическую фазу отделяют, а водный раствор дс1лее экстрагируют тремя порциями хлори ;того метилена при поддержании температуры раствора на уровне 35ОС в атмосфере азота. Объединенные экстракты в хлористом метилене после этого подвергают азеотропной отгонке до получения сухого остатка до отгонки общего объема хлористого метилена в 150 мл..

олученный таким способом раствор - (2-а114ино-2-фенилэтил) -этанолами-п а наполовину нейтрализуют газообазным хлористьзм водородом и прибавяют в течение 30 мин к перемешиаемой смеси хлористого тионила (20 мл) и хлористого метилена (50 мл) ри 25-30 0. Реакционную смесь переешивают при 20-25 0 в течение 16 ч. в ней присутствует М-(2-амино-2 фенилэтил)-2-хлорэтиламин, Прибавляют раствор тиомочевины (15,2 г) в воде (300 мл). Хлористый метилен отделяют и отбрасывают, а раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 17 ч. Для того, чтобы завершить циклизацию полупроукта 2--ИМИНО-3- (2-амино-2-фенилэтил)-тиаэолидина до тетрамизола величину рН раствора устанавливают ма уровне 3,5-4,0 путем прибавления 18 н. раствора гидрата окиси натрия и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником ц течение дальнейших 5 ч в атмосфере азота. После этого величину рН раствора устанавливают на уровне 11-12 путем прибавления 18 н. раствора гидрата окиси натрия и раствор экстрагируют толуолом (100 мл, затем 50 мл). Объединенные экстракты су-шат над безводным сульфатом натрия, прибавляют активированный уголь (2,5.г) и смесь фильтруют, и твердый остаток промывают толуолом . (25 Mji). К объединенному фильтрату к промывным водам прибавляют изопропанол (35 мл) и через раствор, до установления величины рН на уровне 2-3, пропускают хлористый водород. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и образовавшуюся смесь фильтруют. Твердый остаток промывают изопропанолом (25 мл) и сушат при для получения гидрохлорида тетрамизола. Проба,, кристаллизованная из этанола, плавится при 2582бО°С.

Пример 13. Дигидрохлорид N-(2-амино-2-фенилэтил)-2-хлорэтиламина (2,715 г) растворяют в воде (15 мл) и прибавляют тиоцинат калия (0,97 г). После этого раствор нагревают при в течение 16 ч, затем охлаждают до комнатной температуры, подщелачивают при помощи 18 н. раствора 1идрата окиси натрия до рН 11 и экстрагируют хлористым метиленом ( 2 Х2 о мл) .

Объединенные экстракты сушат нащ безводным сульфатом натрия, фильтруют и к фильтрату, до установления величины рН на. уровне 2, прибавляют , 3 н, раствор хлористого водорода в изопропаноле,

После этого раствор выдерживают до завершения кристаллизации, кристаллы отфильтровывают, последовательно промывают изопропанолом (5) и ацетоном (10) и сушат при для получения технического гидрохлорида тетрамизола. Проба, кристаллизованная из этанола, плавится при 2582600С.

Амино-производное, употребляющееся в качестве исходного продукта, получают следующим способом.

Технический N-(2-амино-2-фенилэтил)-этаноламин, полученный по методу, описанному в примере 12, и выделенный путем выпаривания экстракта в хлористом метилене досуха п давлением 15 рт.ст., и содержащий 88,7 г соединения растворяют в дихлорэтане (450 мл).

Раствор насыщают газообразным хлористым водородом при энергичном перемешивании и, по каплям, при 50ОС, в течение получаса, прибавляют хлористый тионил (58,6 мл). Затем .температуру повышают до на 2 ч и по каплям прибавляют изопропанол (60 мл). Реакционной смеси дают охладиться до и полученную смесь фильтруют. Кристаллический остаток последовательно промывают дихлорэтаном (50 мл) и ацетоном (50 мл) и сушат при 70С для получения дигидрохлорида N - (2-амино-2-феиилэтил)-2-хлорэтиламина. Проба, кристаллизованная из смеси (1:1, объем/объем) метанола с этанолом, плавится при 194-19 С (в.запаянном капиляре).

Пример 14. Дигидрохлорид 2-фенилимино-3-(2-амино-2-фенилэтил-тиазолидина (0,5 г) растворяют в воде (5 мл) и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждают до 25°С, подщелачивают 2 н. раствором гидрата окиси натрия до рН 11 и экстрагируюхлористымметиленом (5 мл). Органический экстракт выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст., остаток растворяют в изопропаноле (5 мл) и прибавляют 3 н. .раствор хлористого водорода в изопропаноле до установления величины рН на уровне 2. Осадившийся продукт отфильтровывают, промывают ацетоном (5 мл) и сушат при 50-С. Получают гидрохлорид тетрмизола, плавящийся при 257-259С.

Производное тиаэолидина, используемое в качестве.исходного продукта, получают следующим образом.

Дигидрохлорид N-(2-амино-2-фенилэтил)-2-хлорэтиламина (5,43 г) растворяют в воде (10 мл) и этаноле (20 мл) и прибавляют раствор фенилиэотиоцианата (2,7 г) в этаноле (10 мл). Величину рН раствора устанавливают на уровне 5,5 путем при.бавления 2 н. раствора гидрата окиси натрия и поддерживают на у азанном уровне в течение 2 ч. Раствор

подкисляют до рН 1 при помощи концен рированной соляной кислоты и выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. Остаток экстрагируют этанолом (100 мл) при нагревании при температуре кипения с обратным холодильником, смесь фильтруют и. фильтрат выпаривают досуха под давлением 15 мм рт. ст. Остаток растворяют в изопропаноле (5 мл) и раствор разбавляют тетрагидрофураном (500 мл) и выдерживают в течение 5 дней. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром (10 мл) и сушат при комнатной температуре. Получают дигидрохлорид 2-фенил-имино-3-2-(2-амино-2-фенилэтил)-тиазолидина с т. пл. 183-18бОс.

Пример 15. Ди-п-толуолсульфонат N-(2-aминo-2-фeнилэтил)-2-бpoмэтилaминa (5,87 г), тиомочевину (1,4 г), п-толуолсульфокислоту (0,57 г) иводу (15 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. После этого прибавляют раствор гидрата окиси натрия (1,85 мл) и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение последующих 6 ч. Затем прибавляют 2 н. раствор гидрата окиси натрия до установления величины рН на уровне 12 и Смесь выдерживают до завершения кристаллизации. Кристаллы отфильтровывают, промывают водой (20 мл) и сушат при комнатной температуре для получения тетрамизола. Проба, кристаллизованная из циклогексана, плавится при 92-93с.

Исходный продукт получают следующим образом.

Технический N-(2-амино-2-фенил этил)-этаноламин, полученный по способу, описанному в примере 12, и выделенный путем выпаривания высушенных экстрактов в хлористом метилене досуха под давлением 15 -мм рт.ст., содержащий 37,0 г соединения, растворяют в дихлорэтане (200 мл) и прибавляют 48%-ную (вес/вес) бромистоводородную кислоту (25,5 мл). Раствор подвергают азеотропной отгонке при до полного удаления воды и остаток прибавляют по каплям в течение 1 ч к смеси дихлорэтана (50 мл) и трехбромистого фосфора (28,6 мл)при . После этого реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при , прибавляют изопропанол (400 мл) и раствор декантируют для отделения от нерастворимой смолы, к раствору прибавляют п-толуолсульфокислоту (76,0 г) и затем, после перемешивания в течение 2 ч, отфильтровывают продукт ди-п-толуолсульфонат (N-(2-амино-2-фенилэтил)-2-бромэтиламина), который последовательно прозывают изопропанолом (50 мл) и диэтиловым

эфиром (100 мл) и сушат при комнатной температуре. Полученный продукт имеет т. пл. 190-192 0.

Пример 16. Гидрохлорид 2-имино-З-(2-бензоиламино-2-фенилэтил)-тиазолидина (1,0 г), суспендируют в 2 н. серной кислоте (50 мл) и смесь 1 §гревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 дней.. После этого смесь охлаждают до комнатной температуры,

o пода1елачивают до рН 12 при помощи 18 н. раствора гидрата окиси натрия, экстрагируют- толуолом (25 мл) и к толуольному экстракту прибавляют 3 н. раствор хлористого водорода в

5 изопропаноле до установления величины рН на уровне 2. Осадившийся продукт отфильтровывают, промывают толуолом (10 мл) , сушат при , растворяют в воде (5 мл) и подщела0чивают до рН 12 при помощи 18 н. раствора гидрата окиси натрия. Осгщившийся тетрамизол отфильтровывают, промывают водой (10 мл) и сушат при , после чего температура его плавления составляет 92-93 С.

5 Исходный продукт получают следующим образом.

N- (2-Бензоиламино-2-фенилэтил)-этаноламин-0-сульфат (35,0 г) прибавляют к смеси раствора гидрата оки0си натрия (11,2 г) в воде (200 мл) и толуола (200 мл) и смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной темпе5ратуры смесь делят на фазы, водную фазу экстрагируют толуолом (200 мл) и объединенную органическую фазу, и органический экстракт сущат над безводным сульфатом магния и выпари0вают досуха под давлением 15 мм ртi ст. При этом получают сырой N-(2-бензоиламино-2-фенилэтил)-ази- ридин.

Это производное азиридина (11,4 г) растворяют в толуоле (200 мл) и при5бавляют раствор тиоцианата калия (4,75 г) и концентрированной соляной кислоты (15 мл) в воде (185 мл). Смесь перемешивают и нагревают при температуре кипения с обратным хо0лодильником в течение 4 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь фильтруют и твер.цый остаток последовательно промывают водой (10 мл) и толуолом (10 мл) и затем

5 сушат при .

Твердый продукт суспендируют в смеси 2 н. раствора гидрата окиси натрия (120 мл) и толуола (120 мл) и образовавшуюся смесь перемешивают

О при нагревании при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждают до комнатноВ температуры и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют толуолом (100 мл)

5 и объединенную органическую .

и экстракт сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. Остаток растворяют в толуоле (25 мл) и к раствору прибавляют 3 н. раствор хлористого водорода в изопропаноле до рН 2. Осадок отфильтровывают, про- . мывают толуолом ( мл) и сушат при . Получают гидрохлорид 2-имино-3-(2-бензоиламино-2-фенилэтил)-тиазолидина, плавящегося при 2572600с.

Пример 17. Дигидрохлорид 2 бензилимино-3-(2-амино-2-фенилетил -тиазолидина (1,0 г) растворяют в воде (10 мл) и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение.) 24 ч. Раство охлаждают до SJC, подщелачивают при помощи 18 н. раствора гидрата окиси натрия до рН 12 и осадившийся тетрамиэол отфильтровывают, промывают водой (20 мл) и сушат при комнатной температуре. Продукт плавится при 92-93С после перекристаллизации из циклогексана,

; Производное тиазолидина, употреблявшееся в качестве исходного продукта, получают по способу, аналогичному описанному для метильного производного в примере 2.

2-Бензилимино-З-(2-ацетиламино-2-феиилэтил)-тиазолидин (5,7 г) растворя1от в 5 н, соляной кислоте (25 г.л) и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Раствор охлаждают до 20-С, фильтруют для удаления нерастворимого материала и.фильтрат выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. Полученную смолу растворяют в изопропаноле (30 мл) прибавляют толуол (20 мл) и раствор выпаривают цод давлением 15 мм рт.ст Остаток растворяют в изопропаноле (15 мл) при нагревании при теглпера;туре кипения с обратным холодильником и раствору дают охладиться. Полученную смесь фильтруют и твердый остаток, ДИГИДРОХЛОРИД 2-бензилимино-3-(2-амино-2-фенилэтил)-тиазолидина, последовательно промывают изопропанолом (5 мл) и диэтиловым эфиром (10 мл) и сушат при комнатной температуре, после чего продукт плавится пр-и 190-194°С (с разложением) .

Пример 18. Тригидрохлорид 2-амино-З-(2-амино-2-(3-аминофенил) этилтиазолидина (0,13 г) раствори-ют в воде (5 мл) и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 17 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры, подшелачивают при помощи 18 н. раствора гидрата окиси натрия до рН 12 и экстрагируют метилендихлоридом (2«10 мл). Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают лосуха

под давлением 15 мм рт.ст. Остаток растворяют в метаноле (2 мл) и раствор подкисляют до,рН 1 при помощи 3 н. раствора хлористого водорода в изопропаноле. Полученную смесь выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. и остаток переводят в твердое состояние путем растирания с ацетонитрилом (3 мл), продукт отфильтровывают, проквлвают ацетонитрилом (1 мл) и сушат при комнатной температуре.

Продукт, Дигидрохлорид 6-3-амино- фенил (-2,3,5,6-тётрагидроимидазо (2,1-в)-тиаэола, характеризуется своим массовым спектром, который показывает наличие молекулярного иона с массовым числом 219,0833 (что со-ответствует молекулярной формуле -11 , осколочных ионов с приблизительным массовыми числами 219

0 (что соответствует С,, H,), 191 (C n-NjS) или ( Н,, NjS) ,

163

(,). 127 ( 102 () и 45 (CHS) .

Используемое в качестве исходного материала производное тиазолидина получают следующим образом,

.2-Имино-З- (2-ацетоамидо-2- ( 3-ацетамидофенил)-этилтиазолидин рас- творяют в 5 н. соляной кислоте (20 мл) и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 10 ч и затем выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. Остаток растворяют в теплом этаноле (10 мл) и раствору дают охладиться до комнатной температуры. Полученную смесь фильтруют, кристаллический остаток промывают этанолом (2 мл) и сушат при комнатной температуре. Получают тригидрохлорид 2-имино-З-(2-амино-2-(3-аминофенил)-этилтиазолидина, плавящегося при 211-215с (с разложением) .

Используемое в качестве исходного продукта -ацетамидо-производное получают следующим образом.

2-Имино-З-(2-ОКСИ-2-(3-ацетамидофенил)-этилтиазолидин (2,37 г) растворяют в ацетонитриле (2,8 г) и по каплям, при перемешивании и при поддержании температуры на уровне них:е 20С, прибавляют 98%-ную (вес/ вес) серную кислоту (10,2 г). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем выливают на лед и подщелачивают до рН 12 при помощи 18 н. раствора гидрата окиси натрия, поддерживая температуру на уровне ниже путем добавления льда. Раствор экстрагируют метиленхлоридом (2л25 мл) и объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха под давлением 15 мм рт.ст. для получения технического 2-имино-3-(2-ацетамидо-2-(3-ацетами-дофенил)-этилтиаэолидина, Формула изобретения 1. Способ получения производных имидаэо (2,1-в) тиазола общей фор мулы гГгЬ I-и- где R - фенил, нитрофенил, аминофенил или толил, а также их кислот но-аддитивных солей, отличаю щ и и с я тем, что соединение об-щей формулы Б- ён-Сн; где М имеет указанные значения, R2 - водород, алкил, алкенил, арйлкил, или арил, ил его кислотноаддитивную соль подверггиот циклизации. 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию осуществляют в среде воды, повышенной температуре и рН К(енее 8. 3.Способ по п. 1, о т л я ч а ющ и и с я тем, что, если в исходном продукте R - водород, то реакцию осуществляют в среде воды в присутствии азотистой кислоты, предпочтительно при комнатной температуре, 4.Способ по п. 1, отличающий с я тем, что исходный продукт применяют в виде аддитивной соли кислоты и реакцию осуществляют при температуре 200-300С, предпочтительно в присутствии инертного разбавителя, или при температуре 100-150С в среде диполярного апротонного растворителя .