(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРАЗИНА
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
1
Изобретение относится к способу получения новых соединений - производных пилеразина, которые превосходят по биологической активности ближайшие аналоги и могут найти применение в медицине.
Основанный на известной реакции взаимодействия амина с галоидпроизводным соответствующего гетероцикла при нагревании в присутствии растворителя, предлагаемьш способ получения производных пиперазина общей формулы J
1
сн, он. ш
где R - Пз - одинаковые или разные, водород, галоид, оксигруппа, Cj - С - алкил. С, - алкоксигруппа или два остатка из RI, Rj и RS вместе образуют метилендиоксигруппу;
R4 - водород. С, - Сз - алкил;
RS - водород. С, - Сз - алкил;
RS - фенил, который может быть замещен на ОКСИ-, нитро-, амино-, метоксигруппу, пиридил, незамещенный или замещенный на нитро-, амино-, карбметокси-, карбэтоксигруппу, или их солей, заключается в том, что соединение общей формулы i
CHjOH
где RI - RS имеют вышеуказанные значения, подвегают взаимодействию с галогенидом общей формулы (jjRe-Hal, где Re - как указано выше; НаЕгалоид, при 20-160, лучше при 80-130°С, в растворителе, таком, как этанол, вода - зтанол, изопропанол, бутанол, диоксан или ксилол, предпочтительно в присутствии иодида калия, порошкообвазной меди или безводного хлорида щшка, а также в присутствии неорганического или органического основания, например карбоната натрия или . триэтиламина, с последующим выделе1шем целевого продуктами свободном виде или в виде его соли.
Для получения солей целевых соединений используют неорганические кислоты или основан;«. например соляную, бромистоводородную, серную, фосфорную, молочную, лимонную, винную или малеиновую кислоту, гидроокись натрия или гидроокись калия.
Исходное производное пиперазина получают из соответствующего замещенного циклобутанона и реактива Гриньяра с последующим отщеплением циклобутанола, например, каталитическим гидрированием защитной группы в положении 4 пипе резинового кольца, например бензильной группы.
Пример. 1-Фенил-2,2,4,4-тетраметил3- 4-(З-карбэтокси-2- пиридил)- шшеразинил. -циклобутанол (1).
1,0 г (3,5 ммоль) 1- фенил- 2,2,4,4-тетраметил - 3 - пиперазинилциклобутанола - (1) {Т.ПЛ. 172-174 С) и 0,8 г {3,5 ммоль) этилового эфира 2- бромпиридин-3- карбоновой кислоты нагревают 17 час в 10 мл абсолютного ксилола до 100° С, вводят 30 мл уксусного эфира, промывают три раза разбавленным раствором соды, отделяют органическую фазу, сушат над сульфатом натрия, упаривают в вакууме, хроматографируют остаток на колонне с силикагелем в системе бензол- ацетон (9:1) и перекристаллизовывают из ацетона. Получают 0,6 г (40%) бесцветных кристаллов,
т.пл. i7i -172°C.
П р и м е р 2. 1-Фенил-2,2,4,4 -тетраметил(4-(4-нитрофенил)- пиперазинил - циклобутанол.()Конденсируют 1-фенил-2,2,4,4, - тетраметил - 3 .штеразкннлциклобутанол- (1) с Фнитрохлорбензолом в бутаноле при темлературе кипения растворителя. Выход 12%, т. пл. 222- 224°С (этилацетат) .
Примерз. -Фенил-2,2,4,4-тетраметил-3-{4(2-нитрофенил)- пиперазинил - циклобутанол .(1).
Проводят взаимодействие 1-фенил-2,2,4,4.тетраметил- 3-пилеразинилциклобутанола- (1) с 2нитрохлорбензодом в бутаноле при температуре кипения растворителя (14 час). Выход 10%, т. пл. 153-154°С (метанол). .
П р и м е р 4. 1-Фенил-2,2,4,4- тетраметил-3-{ 4 -(З-карбметокси-2- пиридил)- пиперази1шл - циклобутанол- (1).
Как в примере 1, обрабатывают 1-фенил-2,2,4,4-тетраметил-З- пиперазинилциклобутанол (1) метиловым эфиром 2-бромпиридин- 3- карбоновой кислоты в присутствии карбоната калия в ксилоле при 100°С. Выход 18%, т. пл. 181-182°С (метанол).
П р и м е р 5. 1- (4- Оксифенил)- 2,2,4,4-тетраметил- (3- карбэтокси- 2- пиридил)- пиперазинил - циклобутанол- (1).
Аналогично примеру 1 проводят взаимодействие 1-(4- оксифенил)- 2,2,4,4-тетраметил- 3пиперазинилциклобутанола - (1) т. лл. 208-209°С (разл.) с этиловым эфиром- 2-бромпиридин- 3карбоновой кислоты в присутствии тризтиламина в кипящем 99%-ном этаноле и выделяют целевой продукт хроматографией на колонне с силикагелем. Вькод 25%, т. пл. 162 - 63°С (петролейный эфир).
П р и м е р 6. 1- (4- Оксифенил- 2,2,4,4-тетраметил- 3- 4- - карбметокси- 2- пиридил)- пиперазинил -циклобутанол- (1).
Аналогично примеру 1 из 1 - (4- оксифенил) 2,2,4,4-тетраметил- 3- пиперазинилциклобутанола(1) и метилового эфира 2- бромпиридин- 3- карбоновой кислоты в присутствии карбоната калия в ксилоле при 100°С получают целевой продукт. Выход 13%, т.пл. 165-166°С (бензол).
Пример. 1-Фенил- 2,2,4,4-тетраметил -3- 4(3- карбокси-2- пиридил)- пиперазинил - циклобутанол- (1).
Подобно примеру 1 проводят взаимоействие 1-фенил- 2,2,4,4-тетраметил- 3- пилеразинилциклобутанола- (1) с 2-бромпиридин-3-карбоновой кислотой в присутствии йодида калия и орощкообразной меди в ксилоле при 120°С. Выод 22%, т. ал. 210С (разл.).
П р и м е р 8. I- Фенил- 2,2,4,4-тетраметш13- 4- (2- пиридил)- пиперазинил - циклобутанол(1).
Аналогично примеру 1 из 1- фенил- 2,2,4,4-тетраметил- 3- пиперазинилциклобутанола- - (1) и 2-иодяиридина в присутствии безводного хлорида цинка -в ксилоле при 130°С получают продукт, который хроматографируют на колонне с сняикагелем. Выход 12%, т. пл. 134-136° С.
П р и м е р ы 9-18. Аналогично примеру 8 из 1 (4- R) - 2,2,4,4-тетраметил- 3- пиперазинилциклобутанола- - (1) и 2-иодпиридина получают I-(4R) - 2,2,4,4- тетраметил- 3 4- (2-пиридил)- шшеразинил - никлобутанолы- (1), перечисленные в таблице.
561513
R
Хлорфсиил
Растворитель для
Т.пл., °С перекристаллизации
Этанол
151-152
Смесь DL- изомеров. Формула изобретения
1 0-V«4
«5
где RJ - RS - одинаковые или разные, водород, галоид, оксигрупиа, Ci - С - алкил, Ci - Сз алкоксигру.;па шш два остатка из Rj, Rj и R3 вместе означают метилендиоксигруппу; R4 - водо род, Ci-C: - алкил;
RS - водород, Ci-Сз -алкил;
RJ - фенил, который может быть замещен на окси- , нитро-, амино-, метоксигруппу, незамещенный Ш1риш1л, пиридил, замещенный на нитро-, aN-uiiio-, карометокси-, карбэтоксигруппу, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы IJ
OfljOH
сн
где RI -RS имеют вышеуказанные значения, подверь гают взаимодействию с галогенидом общей формулы Ш
Re-Hat
где НаР- галоид; R - как указано выше, в присутствии растворителя при 20-160°С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде ил в виде соли.
Приоритет по признакам:
ll.l 1.72 при В,-Яз -С,-Се - алкил;
R4 водород, С -Cj алкил;
RS - водород. С) -Сз - алкил;
Re - незамещенный пиридил. 03.10.73 при одинаковые или разные,
водород, галоид, оксигруппа, Cj -Сз - алкоксигруппа или два остатка из Ri,Ra и РЗ вместе означают метилендиокстгруппу; R« - фенил, который может бьтгь замещен на окси-, нитро-, амине-, метоксигруппу, пирндил, замещенный на нитро-. амино-, карбметокси-, карбэтоксигругту.
