Способ получения производных пиперазина или их солей или эфиров Советский патент 1976 года по МПК C07D295/00 

трифтс рметйл, C -Cg -алкил, С -С, -алкоксигрртпа или два ра дикала из R,, и R вместе образуют метилендиоксигруппу; Мй - щелочной металл или галогенид магния, Б среде органического растворителя при (-20°)С и 100°С с последующим Бьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде эфиров или в виде солей. Процесс обычно проводят в органическом растворителе, например в абсолютном простом эфире, тетрагидрофуране (ТГФ), простом или диметиловом эфире гликоля, при температуре кипения применяемого растворителя. При использовании веществ, содержгидих защитные группы, последние отщепляют известными приемами. Для получения солей целевых продуктов можно использовать неорганические и орга нические кислоты и основания, например соляную, бромистоводородную, серную, фосфорную, молочную, лимонную, винную и малеиновую кислоты, гидроокись натрия или гидроокись калия. Одно из исходных соединений можно получить при циклоприсоединении енамина обшей формулы формулы RJ. и - как указано выще, к кетону общей формулы V где имеет указанное выще значение, в растворителе, например бензоле, при 80 С с последующим гидролизом, если это необходимо, полученного 0-ацилированного

соединения.

Пример 1. 1-(4-Оксифенил)-2,2, 4,4-тетраметил-З- 4- (2-пиридил) -пиперазинил}-циклобутанол-(1).

Раствор 36,8 г (0,15 моль) 4-триметилсилилоксибромбензола в50 мл абсолютного ТГФ прибавляют по каплям к 3,64 г (0,15 моль) магния (стружки) в 30 мл абсолютного ТГФ. После добавления 1/3 указанного вещества начинают нагревание в присутствии кристаллика йода, для заверПодобным образом синтезируют 1-(R)-2,2,4,4-тетраметил-З- (4-фенилпиперазинил)-циклобутанолы-(1), перечисленные в

табл. 1, 1-фенил-2,2,4,4-тетраметш1-3-f 4-(R) -пиперазинил -циклобутанолы- (1), указанные в табл. 2, и 1-(4-оксифенил)-2,2,4,4-тетраметил-З- f4- (R) -пиперазинил1-циклобутанолы-(1), перечисленные в

табл. 3.

Кроме того, как в примере 1, получают целевые соединения, указанные в табл.4. шения реакции нагревают с обратным холодильником. К полученному реактиву Гриньяра прибавляют по каплям при комнатной температуре раствор 14,4 г (0,05 моль) 2,2,4,4-тетраметил-З- f4- (2-пиридил) -пиперазинил}-циклобутанола (т.пл. 126- 127 с) в 40 мл абсолютного ТГФ, нагревают 3 час с обратным холодильником, оставляют на ночь в холодильнике, прибавляют по каплям 150 мл 6 н. соляной кислоты, отфильтровывают гидрохлорид, переме- щивают 2 час с избытком водного раствора соды, отсасывают, растворяют в уксусном эфире, промывают раствор раствором соды и водой, сушат над сульфатом натрия, отгоняют растворитель в вакууме, перекристал- лизовывают остаток в присутствии активированного угля сначала из небольщого количества этанола, затем из изопропанола н получают 8,2 г (43%) бесцветных кристаллов, т.пл. 214-216°С. После прибавления к горячему этанольному раствору основания избытка 2 н. соляной кислоты при охлаждении кристаллизу- ется дигидрохлорид, т.пл. 197 С (разл.). Аналогично примеру 1, исходя из 2,2,4, 4-тетраметил-З- (4-фенилпиперазинил) -циклобутанола и бромбензола в простом эфире, 4- и 3-бензилоксибромбензола в ТГФ- или 4-метоксибромбензола в ТГФ, получают 1-фенил-, выход 39%, т.пл. 113 С (пропанол); 1-(4-бензилоксифенил)-, выход 16%, т.пл. 125-128 С (изопропанол), и 1-(3-бензилоксифенил)-, выход 41%, т.пл. 1О8°С (метанол); или 1-(4-метоксифенш1)-2,2, 4,4-тетраметил- 3- (4- фенилш1перазинил) -циклобутанол-(1), выход 54%, т.пл.трансизомера 159-16О С (этанол), выход 3%, т.пл. цис-изомера 145-146 С (петролей j jg эфир),

Таблица 1

524516

8 Таблица 3

Получен из 2,2, 4,4-тетраметил-З- 4-(2-метоксифенил)-пиперазинил}циклобуганона и 4-триметилсилоксибромбензола в ТГФ с последующим гидролизом.

Получен из 2,2. 4,4-тетраметил 3- 4(4-фторфенил-пиперазинил}ци1шобутанона н 4-трифенилсилилоксибромбензола в ТГФ с последующим

гидролизом.

4-(4-М е гоксифенил)

гоксифенил -пиперазинил

4 Цу:,к;гокскф9нилТоже

4-( 2-Метоксифенил )-пиперазинил

4-( 4-Фторфекил)-пиперазинил

4- Фенилпиперааинил

Таблица 4

61 149-150 Уксусный

Метил 3 183-185 Этанол

же

35

184-185

Уксусный эфир

20

151-153

Метанол

18 181-182 Уксусный эфир

9 198-200 Изолропаноп

10 151-153 Уксусйый эфир

f

Дано для транс-изомера. Дано для цис-изомера.

Х1« т1, пл. дигидрохлорида. Т, пл. смеси транс- и цис изомеров.

10

Продолжейие табл. 4 Пример 2. 1-Фенил-2,2-диметил 4,4-диэтил-3-(4-фениппиперааинил)-цикпобутанол-{i). К 0,84 г (0,12 моль) мелконарезанного лития в 5О мл абсолютного простого эфира добавляют .3,0 г бромбензола, нагре вают до начала реакции, при размешивании прикапывают 6,5 г бромбензола в 50. мл абсолютного простого эфира и нагревают. 3 час др кипения. При комнатной темпера туре прибавляют по каплям раствор 6,3 г (0,О2 моль) 2,2-дйметил-4,4-диэтил-3- (4-фенил1Шперазинил)-аиклобутанона (т.пл, 67-69°С) в 5О мл абсолютного простого эфира, нагревают 5 час с обрат,ным долодильником, охлаждают льдом, вводят 5О МП 6 н, соляной кислоты и 200 мл воды, отделяют водную фазу, подщелачивают ее разбавленным едким натром н экстрагируют три раза уксусным эфиром. После сушки над сульфатом натрия концентрируют экстракт в вакууме, перекристаллизовывают остаток два раза из петролейного эфира и получают 3,5 г (44%) смеси цис- и транс-изомеров целевого продукта, т.пл. 10О-102°С. Пример 3. 1-(2,4,6-Триметилфенил)-2,2,4,4-тетраметил-З-; (4-4 енилпипе .разинш)-циклобутанол-(1). На 2,2,4,4-тетраметил-3-{ 4-фенилпилерааинил) -цикяобутанона, 2,4,6-трим$тил бродлбензола и лития айалогично примеру 2 получают целевой продукт, выход,-ЗО%, т.пл. 152-153 С (изопропанол). П р г м е р. 4. 1-Фенил-2,-2,4,4-тетраметйл-3- 4-( 4-оксифенил )-пипёразинил} -цнклобутанол-(1),. ; ,0 г (0,01.3 моль) 1-фенил-2,2,4,4 - гетраметил-3- 4-(4-бензилоксифенил -пи леразинил -шшлрбутанола гидрируют 4 час

Т а б ли ц а 5 при температуре 50°С и давлении 50 атм в 80 мл ледяной уксусной кислоты над 1 г 1О%-ного палладированного угля. Катализа, тор отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме, к остатку добавляют разбавленный раствор соды и экстрагируют уксусным эфиром. Из экстракта получают продукт,который 2 раза перекристаллизовывают из этанола, и вьщеляют 2,7 г (54%) бесцветных кристаллов, т.пл. 191-193 С. П р и м е р 5. 1-(4-Оксифенил)-2,2, 4,4-тетраметил-З- 4- (4-оксифенил) -пипера зинил -циклобутанол-(1). Как в примере 4,. гидрируют 1-(4-оксифенил) -2,2,4,4-тетраметил-З- 4- (4-бен- зилоксифенил)-пиперааинил -циклобутайол-(),( в ледяной уксусной кислоте над палладированным углем при 50 С. Выход 33% т.пл. 217-22О°С (метанол). Аналогично получают 1-(4-оксифенил)-, выход 57%, т.пл. 19S-200 С (бензол), и 1 - (3-оксифенил) -2,2,4,4-тетраметил-З- 4-фенилпиперазинил1-циклобутанол-(1), выход 39%, т.пл. 210-211 С (метанол), Пример 6. 1-(4-Бензоилоксифенил)-2,2 .4,4-тетрамётил-З- J.4-(4-фторфенилпиперазиНил}-циклобутанол-(1). Смесь 3,5 г (0,009 моль) 1-(4-оксифенил) -2,2,4,4-тетраметил-З- 4- (4-фторфенил)-пшзеразинил -циклобутанола-(1), 2,8 г (0,О2О мол.ь) бензоилхлорида, 2,8г (0,020 моль) карбоната-калия и 40 мл абсолютного диоксана нагревают 4-час до 1ОО С, охлаждают, отфильтровывают осадок, упаривают фильтрат в вакууме и перекристаллизовывают остаток из метанола и этанола. Выход 1,9 г (42%), т.пл. 185- , 1-87°С. Подобным образом синтезируют целевые соединения, в которых Ri, метил. Свойстсоединений указаны в табл. 5. ва;этих соединений указаны

13

-пиперазинил То же

4-Оксифенил Получен, как в примере 1, из 2,2,4 -пиперазинил -циклобутанона и 4-тр с последующим гидролизом. Дано для цис-изомера, выделенного в системе .бензол-ацетон (85-15). Т.пл. дигидрохлорида. Пример 7. 1-ченил-2,2,4,4-тетраметил-3- {Ч- (4-изопропоксифенил) -пиперааинилД-циклобутанол- (1). 1,0 г (2,6 ммоль) 1-фенил-2,2,4,4.етраметил-3- 4- (4-оксифенил) -пиперазини1 циклобутанола- 1), 0,4т (3,0 ммоль) изопропилбромида, 0,4 г (2,6 ммоль) карбоната калия и 1ОО мл этанола нагревают 16 час до кипения при перемешивании, отделяют осадок, концентрируют фильтрат в вакууме, растворяют остаток в простом эфире, экстрагируют три раза 2 н. едким натром и один раз водой. Органическую фазу сушат, уиаривают, перекристаллиаовывают остаток из метанола и получают 0,6г (55%) бесцветных кристаллов, т.пл. 105106°С. Пример 8. 1-(4-Этоксифенил)-2, 2,4,4-тетраметил-З- 4- (2-пиридил) -пиперазинил -циклобутанол-(1). К 1,0 г (2,6 ммоль) 1-(4-оксифенил)-2,2,4,4-тетраметил-З- 4-(2-пиридш1 )-1Шдерзаинил -ци1шобутанола-(1) в 1,5мл 10%-ного едкого натра при 5 С медленно прибавляют 0,4 г (2,6 ммоль) диэтилсуль фата, перемешивают 1 час при комнатной температуре, нагревают 3 час до 8О С, экстрагируют два раза бензолом, промывают экстракт разбавленным едким натром,

524516

14 Продолжение табл. 5

218-220

43 трамети; -3- 4-(2-пиридил)лсилилоксибромбензола в ТГФ хроматографии на силикагеле ушат над сульфатом натрия, удаляют расторитель в вакууме, кристаллизуют остаток ри затирании петролейным эфиром и полуают 0,1 г (9%) продукта, т.пл. 114115°С. Пример 9. 1-Фенил-2,2,4,4-летраметил-3- 4-(З-метокси-2-пиридил)-пиперазинил -циклобутанол-(1). К раствору 1,1 г (0,О26 ммоль) диазометана в 60 мл. простого эфира (получен из нитрозометилмочевины и гидроокиси калия) при 0°С прибавляют 1,5 г (0,ОО4моль) 1-фенил-2,2,4,4-тетраметил-З- 4- (3-окси-2-пиридил) -пиперазинил - циклобутанола-(1), растворенного в 25 мл этанола, нагревают до комнатной температуры, размешивают 2 час, удаляют избыток диазометана в вакууме, растворяют остаток в 2 н. соляной кислоте, экстрагируют простым эфиром, подщелачивают водную фазу разбавленным едким натром, экстрагируют три раза простым эфиром, упаривают, растворяют остаток в уксусном эфире, добавляют эфирный раствор соляной кислоты и получают 1,2 г (65%) дигидрохлорида, т.пл. 238°С (разл.). Пример 1О. 1-Фенил-2,2,4,4-тетраметил-3- 4-(3-карбокси-2-пиридил)-пиперазинил7-циклобутанол-(1). Смесь 440 мг (1 ммоль) 1-фенил-2. 52451 2,4,4-гетраметил-3-14-(3-карбэтокси-2-пиоадил-пш1еразинил -.циклобутанола-( 1), 5 мл {5 ммоль) 1 н. едкого натра и 1О мл этанола нагревают 20 мин до 100 С, охэтанола нагревают -iu мин до j-uvj , ихлаждакуг. добавлшот-0.4 мл ледяной уксус- 5 НОЙ кислоты до рН 5-6, концентрируют в вакууме мл и получают 250 мг(61%) бесцветных кристаллов, т.пл, 210 С (разл.). Аналогично примеру 1 получают 1-(R )- |Q -2,2,4,4-тетраметил-3- 4-(2-пиридил)-пиперазинил -циклобутанолы- (1), перечнеТаблица 6 6 ленные в табл. 6, 1-(К )-2,2 4.4-тетраметил-3- 4-фенилпиперазинилJ-циклобутанолы-(1), приведенные в табл. 7, 1-(4„„ «, 1 -r-fv-iirn iri MTtTT-Tii а ТЭгИТ. / 1 t 4-оксифенил)-, выход 34%; т.пл, 231о , -, / лА ч о о 33 С (этанол) и 1- 4-хлорфенил)-2.2 4.4-тетраметил-З- 4-(3-пиридил);-пиперазинил} 1шклобутанол-(1), выход 26%, т. пл. 2il-212°C (изопропанол), а также 1 -фенил-2,2,4,4-Тетраметил-З- 4-(4-пирндил)-пиперазинил7-циклобутанол-(1), выход 12%, т.пл. 273-275 С (хлороформ этанол).

17 1. Способ получения производных пипе разина общей формулы где R 1 и РЗ - одинаковые или раз личные, водород, С,-С6 -алкил,. галоид, т фторметил, ОКСИ-, бензилокси-, -а коксигруппа или два радикала из ,z и RJ вместе образуют метилегщиоксигруппу R4 - водород, -алкил; R -водород, J-алкил; Кб - фенил, который может быть мон или дизамещен на галоид, трифторметил, окси-, нитро-, амино-, бензилоксигруппу, С -Сз -алкил, -алкокси-, -алкилтиогруппу, или пирвдил, который м жет быть замещен на галоид, j-алкил, ОКСИ-, нитро-, амино-, бензилоксиCy-Cj -алкоксигруппу, или их солей или эфиров, отличающийся тем, Ч соединение общей формулы где , и Pg имеют выщеуказанные з чения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

524516

18

Таблица 7 Г-. Г-, т-1 где п К 2 и Ку - водород, галоид, защищенные защитным радикалом оксигруппы, трифторметил, С -С -алкил, С -С j -алкоксигруппа или два радикала из R Rg и R, вместе образуют метилендиоксигруппу; , Me - щелочной металл, галогенид магния, в среде органического растворителя при (-20) - 100 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде эфиров или в виде солей. 2.Способ по п. 1,отличающийс я тем, что в качестве растворителя используют абсолютный простой эфир, тетрагидрофуран, простой или диметиловый эфир гликоля. 3.Способ по пп. 1и2,отлича- ю щ и и с я тем, что реакцию проводят при температуре кипения применяемого растворителя. Приоритет по признакам: 11.11.72 при R, Ri и RV - С -С -алкил, одинаковые или различные,водород, , -алкил,галоид, трифторметрл, ОКСИ-, бензилокси-, С -С -апкоксигруппа или два радикала из Rj,, R 5 вместе образуют метилендиоксигруппу; R - водород, С. -С -алкил; R - водород, Rg - фенил, который может быть моноили дизамещен на галоид, С -Cj -алкил, трифторметил, окси-убензилокси-р -С J -алкокси- или С -С -алкилтиогруппу, или пиридил, который может быть замещен на галоид, С( -Qv-окси-, бензилокси-, амил или алкоксигруппу;

1952451620

К, R и I - водород, галоид, за-ОЗ,1О.73 при

шищэнкые защитным радикалом окскгруп-R фенил, который может быть монопы, трифторметш, ,-алкил, .С,,,л-или дизамещен на нитро- или аминогруппу

коксигруппу, или два радикала из R R,пиридил, замещенный на нитро- или аминои Rj вместе образуют метил ендиокси- 5группу;

группу,R р м о г- 2 3 6 -алкил.