Способ получения производных пиперазина Советский патент 1976 года по МПК C07D295/96 A61K31/495 A61K31/496 

1

Изобретение относится к способу получения производных пиперазина, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.

Основанный на известной.реакций получения N, N -дизамещенных пиперазинов путем конденсации соответствующих аминов в алкилгалоганидов,, предлагаемый способ получения производных пиперазина общей формулы

чается в том, что соединение общей формулы

йцдя 1

« 1

2-СН8-СН2хЛ-4-вГ

x-dHj-CHf

где Т - имеют вышеуказанные значения X - галоген, п толуолсульфонилоксгруппа, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

2, но при температуре кипения используемого растворителя. Для получения солей целевых соединений можно использовать неорганические или органические кислоты или основания, такие как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, молочная лимонная, винная, малеиновая кислота, гидроокись натрия или калия. Исходные соединения получают при взаи модействии окиси этилена с амином общей формулы . где В имеют вышеуказанные значения, с последующей обработкой галогенирую щим агентом, например тионилхлоридом. Амин общей формулы Т NHg получаю из соответствующего дибензильного соединения путем отщепления гидрированием бенаильных радикалов в присутствии палла дированного угля. Используемое дибензильное соединение образуется по реакции Грин ра из соответствующего производного циклобутанона, которое, в свою очередь, получают циклоприсоединением соответствующего енаМина к соответствующему кетену. Пример. 1-Фенил-2,2,4,4-тeтpaмeтил-3(4-фeнилпшIepaзинил(-4 иклoбyтaнoл. Смесь 2,8 г (7,4 ммоль) гидрохлорида 3- бис (2-.хлор9ТИл)амино -2,2,4,4--тетраметшт-1-феншщикдибутанола (т.пл. 60°С, /транс-форма), 750 мг (8 ммоль) анилина, небольшое ксмхичество йодистого калия (на кончике шпателя) и 20 мл пропанола нагревают 17 час с обратным холодильником, добавляют 4ОО мг(3,7 ммоль) соды, нагревают 2,5 час до кипения, упаривают в вакууме, прибавляют к остатку 3 н. едкий натр (/vlO мл), экстрагируют хлороформом, промывают экстракт водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, в системе хлороформ-ацетон (19:1),выделяют 150мг желтого масла, растворяют его в небольшом количестве изопропанола, оставлякуг на три дня и отсасывают 4О мг (1,5%) кристаллов, которые по данным ЯМР-спектра представляют собой целевой продукт, содержащий небольшое количество изопропанола, т. пл. 123-125°С ( т.пл, не содержащего спирт вещества 113 С). В примерах 2-11 проводят опыт, как в примере 1, используя 2 - аминопиридин и гидрохлорид 3- бис- (2-хлорэтил)- амино - 2,2,4,4 тетраметш1-1п- R - фенил) диклобутанол, и получа:к)т l-(4-R -фенил)-2,2,4,4-тетраметил-З 4-( 2-пиридил)-пиперазинил -циклоб; танол- (1), Свойства полученных соединений при зедены в таблице. Пример 12. транс-1-(4-Оксифенил)-2,2,4,4-тетраметШ1-3- 4- (4-метоксифенил)-пиперааинил - циклобутанол(1), т.пл. 2ОО 201°С, получают аналоги но примеру 1 из гисфохлорида 3- бис(2-.хлорэтил)-амино| -2,2,4,4- гетраметил-2-(4-оксифенил)-ликлобутанолаи 4-метоксианилина. Пример 13, транс-1-(3,4-Диме токе ифенил )-2,2,4,4-тетраметил-3( 4-фе нилпиперазинил)-циклобутанол-(1), т.пл, 188-190 С, получают аналогично примеру 1 иа гидрохлорида 3-.Гбис-(2-хлорэти -амино)-2,2,4,4- етраметил-1-( 3,4-диме токсифенил)нднклобутанола и анилина. Формула изобретени 1., Способ получения производных пипе разина общей формулы где Т - водород, галоген, Q, - С ОКСИ-, метоксигруппа; Tig- водород, метоксигруппа; R - водород; . R - метил; водород; Rg- фенил, который может быть замещен на метоксигруппу, пиридил, отличающийся тем, что, соединекие общей формулы он J& x-CHj-dBsx s x-dHj-CHf где R - B имеют выщеуказанкые значения;галоген, и -толуолеульфонилоксвгруппа, подвергают взаимодействию с амином обшей формулы N н где R -: как указано выше, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2,Способ по п, 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что процесс проводят в растворителе, например пропаноле, циоксане. 3.Способ по пп, 1и2, o.тличaющ и и с я тем, что в качестверастворителя используют избыток исходного амина общей формулы . 4. Способ по пп, 1-3, отличающийся тем, что процесс осуществляют при температуре кипения используемого растворителя.