Способ получения производных триазолопиридазина или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D471/04 A61K31/5025 C07D237/26 C07D249/16 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТРИАЗОЛОПИРИДАЗИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

средой. Продукт выделяют известными приемами: упаривашюм реакционной смеси досуха, растворением остатка в водном растворе бикарбоната натрия, экстракцией получе1-шого раствора хлорированным углеводородом с последу 01цим упариванием экстракта и кристаллизащ1ей остатка.

При проведении процесса в присутствии большого избытка кислоты 111 триазолопиридазин 1 получают в виде соли с этой кислотой, из которой целевой продукт может быть выде.чен обработкой избытком основания, например водного или спиртового карбоната П1елочного металла, или водной или спиртовой г 1дроокиси щелощюго металла.

Для получения соединений 1, где R - фе;шл, предпочтительным является проведение процесса при соотношении гидразииопиридааина 11 и хлорангидрида кислоты 111, равном 1:1-3, в присуттвии 1-3 молей акцептора кислоты, такого как иридин, карбонат натрия или триэтиламин.

Исходные гидразинопиридазины 11 могут быть олучены кипячением 6 - хлорпиридазинов с избытом гидразингидрата.

П р и м е р 1. 8 - Метал - 6 - шшеридипо симм. триазоло (4,3-е) пиридазип.

Смесь 20 г 3 - гидразино - 4 - метил - 6 пиперидинопиридазина и 100 мл 99%-ной муравьиной кислоты кипятят 3 ч с обратным холодильником, затем упаривают досуха. Остаток, содержащий 8 - метил - 6 - пиперидине - симм. триазоло (4,3-е) гшридазинформиат, растворяют в избытке водного карбоната натрия и экстрагируют хлороформом. После упаривания хлороформного экстракта целевое соединение кристаллизуют из этилацетата; получают 4,4 г, т.пл. 118-120° С.

При мер 2. 8- Метил - 6 - морфолино - ашм. триазоло (4,3-е) пиридазин.

Смесь 20 г 3 - гидразино - 4 - метил - 6 морфолинопиридазина и 200 мл 99%-ной муравьиной кислоты кипятят с обратным холодильником, затем упаривают досуха. Маслянистый остаток, содержа ций 8 - метил - 6 - морфолино - симм. триазоло (4,3-е) пиридазинформиат, обрабатывают водным раствором карбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Органический раствор высушивают над безводным сульфатом натрия, затем унаривают в вакууме. Образовавшийся твердый продукт дважды кристаллизуют из изопропанола, получают 6,5 г целевого соединения, т.пл. 177 180° С.

П р и м е р 3. 6 - Бис (2 - оксиэтил)амино - 8 метил - симм. триазоло (4,3-«) пиридазингидрохлорид.

Смесь 30 г 6 - бис - (2 - оксиэтил) амино - 4 метил - 3 - шдразинопиридазиндигидрохлорида, 80 г 107о-ной гидроокиси натрия и 200 мл 99%-ной муравьиной кислоты 3 ч кипятят с обратным холодильником, затем упаривают досуха. Остаток смепшвают с 200 мл 18%-ной соляной кислот).. Смесь 2 ч нагревают с обратным холодильником, :затем концентрируют досуха, пол чают целевое соединение. После лсрекристал)1И,аш1И из этанола т.пл. . 238 2404:.

11 р я м е р 4. 6 - Бис - (2 - оксиэтил) амино - 3 - мегил - симм. триазоло (4,3-е) пиридазин гидрохлорид.

В условиях примера 3, используя 6 - бис - (2 -оксиэтил)амино - 3 - гидразинопиридазин дигидрохлорид и уксусную кислоту получают 6 - бис - (2 -адетоксиэтил)амипо - 3 - метил - симм. триазоло

(4,3-е) пиридазин, т.пл. 97-99° С, дающий при

гидролизе с 18%-ной соляной кислотой целевое

соехшнение, т.пл. 153-155°С.

Пример5.3,8- Диметил - 6 - морфолино смлл1. триазоло (4,3-е) пиридазин.

5 г 3 - гидразино - 4 - метил - 6 - морфолинопиридазина в 45 мл уксусной кислоты кипятят с обратным холодильником 2 ч. Раствор упаривают досуха, остаток промывают водным бикарбонатом натрия и водой. Целевое соединение кристаллизуют из смеси (1:1) этанола: диизопропилового эфира; т.пл. 212- 213°С; выход 4,5 г.

П р и м е р 6. 3,8- Диметил - 6 - пиперидине симм. триазол (4,3-е) пиридазин получают взаимодействием 3 - гидразино - 4 - метил - 6 - пиперидинопиридазина с уксусной кислотой. Т.пл. продукта 161-163° С.

Пример7.3- Метил - 6 - морфолино - симм. триазоло (4,3-о) пиридазин.

Соединение получают взаимодействием 3 - гидразино - 6 - морфолинопиридазина уксусной кислотой. Т.пл. 165-167°С.

Пример 8. 8- Метил - 6 - морфолино - 3 фенил - симм. триазоло (4,3-е) пиридазин.

В раствор 4,18 г 3 - гидразино - 6 - морфолино 4-метилпиридазина и 1,8 г триэтиламина в 200мл диоксана добавляют 3,5 г хлористого бензоила; полученную смесьЗ ч кипятят с обратным холодильником. Раствор упаривают досуха, остаток промывают водой, затем кристаллизуют из 95%-кого этанола, получают 3,6 г целевого соединения, т.пл. 271-273° С.

При мер9.б- Морфолино - 3 - фенил - симм. триазоло (4,3-е) пиридазин.

Продукт получают аналогично примеру 8 путем взаимодействия 3 - гидразино - 6 - морфолннопиридазина с хлористым бензоилом. Т.пя. 195-196 С (из изопропанола).

П р и м е р 10. 8 - Метил - 3 - фенил - 6 -пиперидине - симм. триазоло (4,3-е) - пиридазин.

Продукт получают по способу примера 8 путем взаимодействия 3 - гндразино - 4 - метил - 6 -пиперидинопиридазина с хлористым бензоилом. Т.пл. 196°С.

Формула изобретения 1. Способ получения производных триазолопиридазина общей формулы 1 К

.R.

2

где н - водород или алкил с 1-4 атомами углерода.

RI и RJ - оксиалкил, где алкил с 1-4 атомами углерода, или RI и Rj вместе с общим атомом азота образуют пиперидинов ое или морфолиновое кольцо, ,.

Ra - водород, алкил с 1-4 атомами углерода или фенил, за исключением R Rз-вoдopoд и при условии, что, если R - водород, а RS - фенил, то RI и R2 вместе с азотом является морфолиновым кольцом, или их солей, отличающийся тем, что 1 вес.ч гидразинопиридазина общей формулы 11 R

ЛNH-NH

2

т.. .AN/

где R, RI, R2 имеют указанные значения, или

его соли с неорганическими кислотами подвергают взаимодействию с 5-15 вес.ч. кислоты общей формулы 111

RsCOOH,

где RS имеет указанные значения, или ее галоиндангидридом при температуре кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

2.Способ по П.1,отличающийся тем, что процесс проводят в растворителе.

3.Способ по П.1, о тли ча ю щи и с я тем, что процесс проводят в присутствии акцептора кислоты.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. A.,Pollak and М. Tisler Formation of дtriazolo (4,3-б) pyridazines and bis-s-triazblo (4,3-e), 3; 4-f)pyridazines Tetrahedron, 1966,

vol.22, p. 2073.