атомами углерода, ; путем взаимодействия соединения обще формулу Q где Sj я R имеют указанные значения, с соединением общей формулы «2 (ф) где R имеет указанные значения; 1 группа о, cf . , ORjV ТШ. exSBj Ш UH, ITftt где R. - алкил с 1-3 атомами углерод при 60-160 С в присутствии кислого катализатора, полученное соединение обше формулы где R, R, и Рд имеют указанные знач ния, циклизукхг кипячением в органическом растворителе в присутствии сильного осно вания с последующим выделением Селевог продукта или в случае, когда А-группа СН-СН, дегидрированием полученного соеД . нения. Оба реагента - соединения общих (П) и (Ш) г могут применяться в виде оснований или в виде соответствующих ки лых или основных солей. Так, соединение формулы f у) может применяться в виде е хлоргидрата, в то время как соединение ф мулы (|П) , если оно является тиоциановым кислотами, может быть использовано в ви его солей с щелочным металлом, или если I - имидоэфир, оно может использовано в виде его хлоргидрата. Предложенный способ может осуществляться как в виде двустадийного процесс с выделением соединения формулы (W) , так и без выделения последнего. ГТредпо гитёльным является выделение промежуто ных продуктов формут: (1 у), кото{а.1е обладают фармакологической активностью и могут найти применение в медицт е. Конденсацию 2-амине -3,4-дигидроизохиволина формулы Ю) с соединением формулы (Ш) осуществляют нагреванием в течение ч при 60-160°С, предпочтительно с использованием избытка реагента форМульод). Реакхдаю проводят в присутствия кислых веществ, предпочтительно галогенводорода, вводимого в реакционную смесь. Наиболее удобным является использование в качестве катализатора галогенводородной соли реагента соединения формулы (ijl). Так, например, реакцию осуществляют, нагревая 1 моль 2-амино-3,4-дигидроизохиНолинона-1 с 1,5 моля этилового эфира )5ензимидной кислоты и О,1 моля хлоргидр та этого эфира. Конденсацию предпочтительно проводят .в вакууме. Реакционную смесь, содержащую 2-бе№зимидоиламино-3,4-дигидро-изохинолинона-1 формулы05) I растворяют, например, в алканоле, где алкил с 1-4 атомами углерода, .добавляют основной катализатор, например 0,5 моля сильного основания, такого как гидрид натрия или алкоголята щелочного металла, где алкил с 1-4 атомами углерода, и кипятят 3-8 ч с обратным холодильником. Целевые продукты выделяют обычными способами, такими как упаривание растворителя, растворение твердого остатка в не-. смешивающемся с водой органическом растворителе, промывание этого раствора водой, упаривание органической фазы с последующей кристаллизацией остатка или хроматог рафией на колонне. Для выделения промежуточного соединен ния формулы(|5) реакционную смесь стадии конденсации промывают водным раствором бикарбоната натрия и водой, упаривают с последующей кристаллизацией остатка от упаривания. Вкачествесоединенияформулы(Ш) лучше использовать имидать, цианамиды, прои. водные циановой и тиоциановой кислот. Дегидрированием полученных соединений получают соединения, где А - группа СН-СН. В качестве дегидрирующих средств могут быть использованы сера, N -бромадетамид, бром, тетраацетат свинца, ацетат ртути, хлоранил, дихлордицианохинон и двуокись марганца. Реакцию осуществляют в присутствии растворителя, предпочтительно инертного органического, например бензола, диоксана тетрагидрофурана, четыреххяористого углерода и т.п. Дегидрирующий агент может добавляться в том же количестве, что и триазолоизохинолииовое соединение или же в
соотвегствукянем молярном избытке, если применяется двуокись марганца.
По завершении реакции и удалении кагализатора фильтрацией полученный раствор выпаривают досуха, получая остаток, который сразу же может быть о-чищен известными Ьпособами, например хроматографией на колонне, дистилляцией в вакууме, если остаток представляет собой жидкость, или перекристаллизацией из соответствующего растворителя, в случае твердого продукта.
Предложенный способ дает лучшие выходы, чем известный, например, по целевому способу выход 2-фенил-симм-триазоло(5,1изохинолина 66% (на 2-амино-3,4-дигидроизохинолинон), в то время как по извеспному выход этого соединения 35% ( на 1-аминоизохинолин), 2-мети/ь-5,6-дигидpo-cимм-тpиaaoлo 5,-a изoxннoлин получают по целевому способу с общим выходом 85% на 2-амино-.3,4-дигидро-1 (2И)-изохинолинон, в то время как при применении иэвестного способа выход этого соединения 25% (на 1-аминоизохинолин). Остальные соединения являются новыми.
Полученные соединения также могут переведены в их кислотно-аддитивные соли, которые получают взаимодействием основания с соответствующей .кислотой. К предпо тительным солям относятся соли минераль ных кислот, например хлоргидрат, бромгилрат, сульфат, фосфат и т.п., и соли органических кислот, как сукцинат, бензоат, ацетат, п -толуолсульфонат, бензрлсульфонат, малеат, тартрат, метансульфонат, циклогексилсульфонат и т.п.
П р и м е р 1. 2-(м-мётоксифенил-5,6-
-дигидро-симм-триазоло 5, .1-а изохинолин.
Смесь 16,5 г 2-амино-3,4-дигидро-1(2Н)-изохинолинрна (0,1О моль), 27 г
этилового эфира м -метоксибензимидной кислоты (о, 15 моль) и 2,15 г хлоргидрат этилового эфира этой кислоты нагревают 5 ч в вакууме ч/20 О мм рт.ст) при и 2ч при 125 С, затем добавляют 3,50 г этилового эфира м-метоксибензимидной кислоты (0,02 моль), смесь нагревают еще 16 ч при 125 С в вакууме. Все летучие вещества удаляют отгонкой при 125 С/5 мм рт.ст. Твердый остаток может быть использован без очистки для циклизации или после промывки водным бикарбонатом натрия и водой может быть оч1Ш1ен кристаллизацией из этанола для выделения- промежуточного продукта - 2-(-мeтoкcибeнзимидoилaминo)- -3,4-дигидро-1(2Н)-изохинолиЬона, т.пл. 176-177 С. Сырой продукт реакции циклизуют кипячением с обратным холодильником в течение 5 ч в 150 мл этанола, содержащего 1,2 г (о,040 моль) 8О%-ного гидрида натрия. Смесь упаривают досуха в вакуу ме, растворяют в хлористом метилене, органический раствор промьшают водой и упаривают, остаток кристаллизуют из 5О%-ного этанола и получают 2О г (72%) целевого соединения, т.пл. 94-96 С.
Циклизацию очищенного промежутошюго продукта можно проводить в соответствии с вышеописанным способом.
Примеры 2-31. Взаимодействием 2-амино-3,4-дигидро-1(2Н)-изохинолинона с этиловым эфиром имидной кислоты в присутствии его хлоргидрата аналогично примеру 1 получают 2-В-5,6-дигидро-симм-триазол 5,1-а изохинолины. В таблице привец&ны имидная кислота, заместитель В в положении 2, константы полученных изохинолинов и т.пл. соответствующих промежуточных имидоиламиноизохинолинонов.
2-(о-тодуил)
о-Толуимидная
2-(м-толунл)
м-Толуимидная
2-(п-толуил)
ц-Толуимидная
2-4енил
Бензимидная
2-(о-хлорфенил)
о-Хлорбензимидная
2-(м-хлорфенил)
м-Хлорбензимидная
39
87 81
236-237 203-204 83 206-2О7 54
235-236 67 13м-Этоксибензимигьная14м-Пропоксобензимидная15 Бевзилокси6енз- имидная 163,4-МетилендиокЕИбензимидная17Иаоникотинимидная 18м-Трифторметилбензимидная19м-Ф горбензими ная 203,4-Диметилбенэ нмидная 21м-Изс5пропоксибензимидная2 2м-Пен ти локсибен имидная
2-(-циклопентнл-
М-Циклопентилоксифенил) оксибензимидная
2-((л-аллилоксиМ-Аллилоксибензфенил) имидная
2-(м-пропагилоксилА-Пропар1илокс ифенил) бензимидиая
54
76-78
78
96-97
71
113-114 к,-эгоксифенил)1О2-ЮЗ 2-( м пропоЕсв в нил) 2-( м-бен зил охсифенил ) 2-.( 3,4-метилендиоксифенил) 2-(4-4ТИРИ дил) - ( м-грифторметилфенил) 2-(м-фторфенщ1) 2-( 3,4-диметилфенил) 2-( м-изопроксифенил) 2-(4-пeнтилoкcифенил) 116-117 112-113 147-148 72 246-248 158-159 60197-198 147-148 63208-210 105-106 143-144 1О6-1О7
И-Фторбенэимидная
Пропионимидная Ваперимидная
(.БутоксибенэимйднаяПример 32. 2 Амино-симк.триазс1ло 5,1-а иэохинолин. Смесь 28 г хлоргидрата 2-амино-3,4- -дигидро-1(2Н)-изохинолина (0.142 iMoab) и 6,25 г цианамида (ОД49 моль) в 27 О м беаводного ацетонитрила кипятят 2 ч с обратным холодильником, охлаждают и выпа&ший осадок выделяют фильтрацией. Полученный хлоргидрат 2-гуанидино-3,4 -дигидрО-1(2Н)-изохинолинона перекристаллизоыз - вают из этанола, т.пл. 261 С (разл.), и добавляют к 17,4 г 97%-ной гидроокиси .натрия в 700 мл .8О%-ного этанола, смесь кипятят 7 Ч с обратным холодильником, растворитель отгоняют в вакууме, твердый остаток растворяют в воде, рН смеси доводят до 7 уксусной кислотой. Выпавший твердый продукт фильтруют и получают 23,4 г (89%) целевого соединения с т.пл. 164-165°С (из этанола). ПрнмерЗЗ. 5,6-Дигидpo-cимм-тpиa золо 5, изохинолин. Смесь 3,24 г 2-амино-3,4-дигидро-1(2Н)-изохинолинона (0,02 моль), 3,2 мл формамида (0,08 моль) и 0,02 i Q пиперидинацетата нагревают 15 ч при 140 после чего летучие вещества отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл этанола, затем в раствор добавляют 0,1 г 80%-ного гидрида натрия я нагревают 5 ч с обратным холодильником. Растворитель упаривают досуха, тверг ый остаток экстрагируют несколькими порциями кипшпего гексана. Полученный органический раствор (25 мл) два дня выдерживают в холодиль нвке, затем выпавший твердый продукт вы
Продолжение табпищл
72
)121-122
81
63-65 75 135/0,05
80
61-63 деляют фильтрацией и получают 1 г (30%) целевого продукта, т.пл. 84-85 С. Пример 34. 2-Меркапто-5,6-дигиДр. ро-симм-триазоло j 5, l-a) изохинолин. К 1,98 г хлоргидрата 2-амин6-3,4-дигидро-1(2Н)-изохинолина (0,01 моль) до|бавляют 0,97 г тиоцианата натрия (0,О1 моль) в 5 мл воды при комнатной температуре и 5 мин перемешивают, охлаждая смесь до О С. Твердый осадок промывают холодной водой, затем нагревают до 14О С в открытом реакционном сосуде 20 мин, смесь охлаждают, твердый остаток кристаллизуют из Этанола и получают 1,7 .г (81%) 2-тиуреидо-3,4-диГйдро-1 (2Н)|-шзохинолинона т.пл. 225 С, 0,66 г которого (О,ООЗ моль) нагревают 18 ч. с обратным холодильником с О,О99 г 8О%-.ного гидрида натрия (о,ООЗЗ моль) в 10 мл изопропанола. Упариванием растворителя получают твердый продукт, который растворяют в воде, после чего раствор подкисляют до рИ 5 уксусной кислотой. Твердый осадок выделяют фильтрацией, перекристаллизовывают из 80%-ного этанола и получают 0,45 г (74%) целевого соединения, т.пл. 2 36-23 8°С. П р и мер 35. 8,9-Диметокси-2-(к1- -метоксифенил)5,6-дигидро-симм-триазсмло- 5,1-а1 изохинолин. Соединение получают аналогично примеру 1 из 2-амино-5,6-диметокси-3,4-дигидро-1 (2Н)-изохинолина и этилового эфира метоксибензимидной кислоты, т.пл. 132JL33.°C,
11 IT р И м е р 36. 8«.Мвтокси-2-(к«-меток сифёнил )-5,6-дргидро-снмм-триазопо, l-aj иаозшнопин. Соединение получают аналогично примеру 1 иа 2-амино 6-метокси-3,4-дигиаро-1(2Н иаохинолина я этилового эфира метоксибензимидной кислоты, т.пл, С. П р и м ё р 37. 2-(м-метоксифенил)-сям.триааоло 5,1-а изохннолин. 35 г влажной двуокиси марганца вавешв . вают в 2рО мл бензола и смесь 3 ч кипятят с обратным холодильником, затем доба& ляют раствор 2,77 г (О,О10 моль) 2-(м-метоксифенил)-5,6-днгидро-симм-.триазоло , 5,1-а иаохинолина в 30 мл абсолютного бензола, кипятят еше 6 ч с обратным холодильником, после чего выдерживают в тече ние ночи, аатем добавляют 20 г влажной двуокиси марганца, «полученную взвесь & ч кипятят с обратным холодильником. По охлаждении твердый катализатор отфильтр9 вывают, бензольнь1й раствор высушивают в вакууме, полученный остаток перекристаллйаовывают из этилацетата, выход 1,4 г, т.пл. 15 9-16 0°С. Согласно другому варианту целевое сое дйнение можно получить с выходом 7 0% путем обработки 1,5 М количеством серы при 200-250°С., П р и м е р 38. 2-4 енил-Сим| -триазоло 5,1-а изохинолин. В условиях примера 37 и исходя из 2-4})енил-5,6-диги дро-Симм-трйазоло 5,1-а изохинолина получают целевое соединение, выход 56%, т.пл. 1S7-158 С (из этилацетата). I... Пример 39. 2.-Фенил.-симм триазо-. ло 5,1-а} изохинолин. Смесь 0,5 г (0,002 моль) 2-фенил-5,6-диги дро-симм-триазолоТ 5,1-а изохинолина и 0,28 г (0,002 моля/N-бромацетамида в 10 мл четыреххлористого углерода Кшятят 5 ч с обратным холодильником, Полученный кристаллический осадок фильтруют и растворяют в хлористом метилене, . затем промывают бикарбонатом натрия, раст воритель упаривают, полученный остаток перекристаллизовывают из этилацетата, выход 79% т.пл. 159-16l C. Аналогичными способами получают следу щие соединеия: 2-(п-метоКсифенил)-5,6-дигидро-симм-триа золо1 5,1-а1изохинолин;, 2-(о-метоксифенил)-5,6-дигидро-симм-триа , l-a изохинолнн; 2-(м-циклопррпоксифенил)-5,6-дигидро-симм . триазоло| 5,1-а изохинолин; . 2-(м-Циклобутоксифеннл)-5,6-дигидро-симм триазоло| 5,1-а йзохинолйн;
12 2-(м«.из6бутоксифенил )-5,6-диги дро-сим триазоло 5,1-аЗ изохинолин; (тре -бутокси)-фени;5- й ииро| имм-триааоло 5,1-а изохинолин; 2-(м-изоамилоксифенил )-5,6-дигидро-симмтриазоло 5,1-aJизохинолин; -(м-1шклогексилоксифенил;-ь,ь-дигидро.;имм-триазоло 5,1-а изохинолин; 2-(2-«иридил-5,6-диги дро-симм-триазол 5, l-a изохинолин; 2-( 2,6-Диметип-4-пнриди№-5,6-дигидро-СИ|Иф.триааоло (5,1- изохинолин; 2-(2-мети;1-4-41ирйдил)-5,6-дигидро-сиик триазоло ,1-аТизохинолин; 2-(-этиnфeиил/-5,6-дигидpo-cимм-тpиaзoлo 5,l-а изохинолин; 2- (м-изобутипфенил )- 5,6- дигидро-симм-триазоло 5,1-а изохинолин;. 2-(м-фторфенил)-симл -триазоло 5,1-aJ изохинолин;2-(м-бенаилоксифенил)-СИмм-триазоло{ 5,1-а изохинолин; 2-(м-этоксифенил)-оимм-триазоло 5,1-а изо хинолин;2-(м.аллилоксифенил) триазоло 5,1изохинолин;2-(м-пропаргилокс1«|)енил)-симм триазоло |5,1-а) иаохинолин; 2-( 3,4-метилёндиоксифенил ).-симм-Триазоло 15,1-а изохинолин; 2-(м-пропоксифенил)-симм-триазоло 5,1-aj изохинолин; 2-(м-циклопропоксифенил).-симк..триазоло 5,1-а изохинолин; 2-(м-изопроксифенил)-сим -триазоло (5,1изохинолин;2- (wU-циклобутоксифенил )-симм-триазол о 5,l-a изохинолин; 2- (м-циклопентилокоифенил )-сим1 -триазоло 15,l-a изохинолин; 2-( м-бу токсифенил )-симм-триазоло 5,1-а изохинолин; 2-.м-(трет-бутоксифенил) -симм-триазоло 5,1-а изохинолин; 2:-(т1-диметиламинофенил).-СИМм-триазоло 5,1-аЗизохинолин; 2-(п-фторфенил)-симм-триазоло {5,1-а изохинолин;2-(п-хлорфенил)-.симм-триазоло 5, хинолин; 2-(м пентилоксифенил)-симм-триазол 5,1изохинолин;2-(м-циклогексилоксифенил)-симм-триазол ,1-а изохинолин; 2-(м-изоамилоксифенил).-симм-триазол 5,1изохинолин;2- ( 2,6-диметил-4-пиридил )-симм-трназол 5,1-а изохинолин; 2-(м-этилфенил )-сйМ1 -триазол 5,1-а изохинолин.
13
Формулаиэобретения Способ получения производных триазолоизохиюлнна обитай формулы
-н где А - группа СЬЬ-СН или СИ-СИ; R - водород, амтю-, меркаптогруп- па, алкил с 1- атомами углерода, )rO|v метил, незамещенный иля замешенный 1-2 метилыплми группами пиридил, незамешенный фенил вли фенил, замешенный алдилом с 1-4 атомима углерода, алкокси-, алкенилоксн-, алкинилоксигруппой, в которых алкил, алхенил или алкинил с 1-4 атомами углерода, галогеном, трифторметилом, метилен диокси-, циклопропилокси-, циклобутилокси, диклопентилокси-, диклогексилокси- или бензилоксигруппой, диалкиламино- или нитро группой; RJ и RJ независимо друг от друга - водород или алкоксигруппа, где алкил с 1-4 атомами углероду, ,1та основе производных аминоизохинолина, о т л и ч а ю Ш и и с я тем, что, с целью повышения выхода, упрощения процео са и расширения ассортимента, производные аминризохинолина обшей формулы. О где RJ и Rj имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением обшей формулы игIII где R имеет указанные значения; 2 - группа W, сГ . с
/SRj
я с
,
ин
где Р, -ялкил с 1-3 атомаА5И углерода,
при 60-160 С в присутствии КИСЛО 0
катализатора, полученное соединение обшей формулы оmi 11-I ЦМН где R , Rj н Rj имеют указанные зна«ге ния, шклизуют кипячением в органическом растворителе в присутствии сильного основания с последукядим выделением нелепого продукта или в случае, когда А - группа СН-СН, дегидрированием полученного соединения. Прибритет по признакам: 25,05.73 при А - группа СНз-СИ, R водород, амино-, меркаптогрунйа, алкнл с 1-4 атомами углерода, трифторметил, неза- мешенный или заме1иенш 1й 1-2 метил1 нымн группами пиридил, незамешенный феннл или фенил, замешенный алкилом с 1-4 атомакш углерода, алкрксй-, аякенилокси-, алкинилок- ригруппой, в которых алкил, алкенил или алкинил с 1-4 атомами углерода, галогоиом, трифторметильной,; мётилбндиокси, циклопропилокси, циклобутилШси, пиклопентилокси, циклогёксилоксй или бензилоксигруппой, диал- киламино- или нитрогруппой, П, к К„ - подород;22.08,73 при А - группа СИ-СН, Источники информа1ши, принять е во внимание при экспертизе: 1. Reimeinget Н. et а , Synthesen lind eactitonen der S-Fi toizofotS,1 oi isochtnoPin .thetn. Bef., 1971, vof.104, $. 3965.
