i.-I.. г I .. ..j .T,.:.. .1.. -... 6 й:йй суспеняирую14ем С1рёдствё при 20250°С с соединением общей формулы JR8 (Ш) ... «7 где W - кислород, сера, (RgOg или (R,S)2 ; Rj - как указано вьлие; Н и Rg- одинаковые или различные, водород, , где R| имеет указанные выше значения; галоген, имидазолил, низшая ашкоксигруппа, низшая или R и Rg алкилмеркаптогруппа, или один из R-J или вместе - сера, RO также может означать С -С -алкил, С -Сб-галогеналкил, или вместе с W-C означает группу NO. Продукты выделяют в виде основания или соли. В,качестве растворяющего или суспендирующего средства могут быть применены вода, этанол, бутанол,гексанол, диоксан, тетрагидрофуран, циклические предельные спирты, димётиловый или диэтилЬвый эфир диэтиленгликоля, Ы,Ы,ы,ы,Ы Ы-гексаметилфосфортриамид, диметилсульфоксид, диметилфоркалид (ДМФА), ледяная уксу ная Кислота, хлороформ, толуол, ксиЛОЛ, хлорбензол, нитробензол или же избыток соединения формулы Ш. В некоторых случаях добавляют кон денсирующий агент, такой, как полифосфоркая кислота или ее эфир, серна или уксусная кислота, хлористый цинк пиридин или его соли/ третичные амины. Когда R и Rg - водород, реакцию можно осуществлять в присутствии раствора хлорида трехвалентного железа ..или ацетата четырехвалентного свинца например в этанолъном растворе хлорн да трёхвалентного железа при темпера туре кипени.я или при нагревании в присутствии ацетата четырехвален.тног свинца в бензоле или ледяной уксусно кислоте. Взаимодействие соединения формулы U с соединением формулы Ш в некоторых случаях может протекать через промежуточную стадию, которая может быть выделена в самостоятельною. Если в срединенни формулы И. V -NH-NHR. , а и N) имеют указанные вьвие значейия, то мож.но использо вать соединение формулы Ш , в кото:ром W -кислород, сера, -NH, (RKO) или ()2, а RY и Rg - одинакрвые ,или различные, водород, галоген, ими р,, низшая алкоксигруппа, низша алкилмеркаптогруппа или R и R вмёс пА ап „,« D Йж;т 1н;ч Гт акГс/- е-1пкил Йи вместе с WaC группу NO. Если один из R или Rg образует с WssC группу КО, то речь идет о нитрОзильйом соед нейии, в особзйности о гало енангидряде (хлор-, бромангидрйдё) аэот стой кислоты, (в особеййбсти йизшём алкиловом эфире) азотистой кислоты, а также азотистой кислоте или ее айгидриде. Примером подобных соединений являются три-(С)-Сб-, лучше С,-С4.-алкиловые) ортоэфиры муравьиной кислоты, TeTpa-(,-, лучше С -С -алкиловые) ортоэфиры угольной кис.лоты, С -С -сШкиловые ортоэфиры (. лучше С -Сз-алкил)-уксусной кислоты, С -C | -opтoaпкилoвыe эфиры ( лучше С -CJ-гaлoгeн, алкиЛуксусной кислоты (галоген хлор или бром, особенно, находящийся вое.-положении), сероуглерод N,N-карбонилдйи№1дазол, азотистая кислота или ее соли со щелочными металлами или айгидрид азотистой кислоты. Соединения формулы Д / в которой V - меркаптр- или особенно оксигрупг па, обычно существуют в таутомерной форме. В соответствующей таутомерной форме Могут; находиться и соединения формулы Ц. , где у - моноалкиламино-, аминр-, бен§;й 1аминогруппа. Если V-Г С -Сд-алкйлтио- или . С -Сд-алкоксигруппа, то обычно берут соединения формулы ГГ , в которой метил- или этилтиог уппа, метокси- или этоксигруппа. Эти группы могут быть активированы посредством введения заместителей. Подобными активированнами группами являются, например, о- или й-нитробензилтиогруппа, ;б- или п-нитробензилоксигруппа. МоноаЛкйлаМйногруппа обычно преде а1Лйет собой низшую алкиламиногруппу, например Метиламиногруппу, или арилалкиламииогруппу, например .. ДиаЛкиламиногрупп назвать .такую низшую диалкиламиногруппу, как диметиламиногруппа. Если у имеет все значения, кроме -KH-NHRj, в качестве соединения Ш рймейяют производное гидролиза общей формулы , в которой R - водород, C -Cg-алкил, С -Cg-аЛкоксигруппа, С -Cg-алкилмеркаптогруппа, -О меркаптогрупЦелевые сЬединения формулы известными способами могут быть переведены в соли таких кислот, как серная, фосфорная, галогенводородная, этилендиаминтетрауксусная,-сульфаминовая, бензрлсульфоновгая, п-толуолсульфоновая, камфарсульфоновая, метансульфонрва:я, гвайазулейсульфоновая, малеиновая, фумаровая, янтарная, виннай, молочная/ аскорбиновая, гликолевая, салициловдя, уксусная, пропионо- « --коновая, бензойная, лимонная, ацетаминОуксусная, оксиэтансульфойовая. Из солей, рбычныМи способами снова мОгут быть получены свободные осйовайий,йап| имер, в результате обработки раствора в органическом растворителе, таком, как спирт, например метанол, содой или гидроокисью натрия. J Соединения Формулы также могут существовать в таутомериои форме. большинстве случаев П15и нормальных условиях работы и хранения устанав ливается таутомерное равновесие. Соединения формулы J , , имеют асимметрический атом углерода образуются, как правило, в виде рац мической смеси и известными способа ми, например с помощью оптически ак тивных кислот, могут быть разделены на оптически активные изомеры. Одна ко возможно использование оптически активных исходных веществ. В этом случае в качестве конечного продукт получают соединения в оптически активной или диастереомерной форме. Пример 1. 6-(о-Хлорфенил)-8-хлор-4Л-з-триазоло- 4,3-а -пиридо- 2,,4 диазепин-4-оксид. Смесь 7 г 2-гидразино-5-(о-хлорфенил)-б-аза-7-хлор-ЗН-1,4-бензодиа зепин-4-оксида, 100 мл этанола, 0,5 г п-толуолсульфокислоты и 5 мл триэтилортоформиата кипятят 30 мин Ь обратным холодильником, кристалли ческий продукт отфильтровывают посл охлаждения и промывают этанолом. Выход 6,5 г; т.пл. 242-244°С. Пример 2. б-Фенил-8-хлор.-4Н-з-трриазало- 14, З-аТ -пиридо- 2,3-1,4-диазепин-4-оксид. 47 г 2-гидразино-5-фенил-б-аза-7-ХЛОР-ЗН-1,4-бензодиазепин-4-окси да, 45 мл триэтилортоформиата и 2 г п-толуолсульфокислоты кипятят с об: ратным холодильником в течение 1ч в 400 мл этадола. После охлаждения продукт отделяют и перекристаллиэовывают из смеси ДМФА-этанол. Выход 40 г, т.пл. 244-24бс (разл.). Пример 3. б-(о-Хлорфенил)-8-хлор-4Н-з-т риазоло- 4,3-а -пиридо- 2, 3-f -1,.4-диазепин. Смесь 5 г 2-гидpaзинo-5-{o-xлopфeнил) -6-аза-7-хлор-ЗН-1 ,4-бензодиазепина, 80 мл этанола, 0,5 г п-толуолсульфокислрты и 5 мл триэтил ортоформиата кипятят 1 ч с обратным холодильником, охлаждают, отделяют осадок фильтрованием, промывают эта нолом и эфиром. Выход 2 г., т. пл. 247-248 С. Пример 4. б-Фенил-8-бром, -4Н-8-ггриазоло-14,3-а -пиридо- 2,,4-диазепин. v 15 г 2-гидразино-5-фенил-б-аза-7-бром-ЗН-1,4-бензодиазепина, 15. м триэтилортоформиата и 0,3 г п-толуолсульфокислоты а 150 мл этанола кипятят 30 мин с обратном холодильником, фильтруют в горячем состояни и фильтрат упаривают. Остаток перёкристаллизовывают из метанола. Выход 11 г т.пл. 224-22б С. Пример Б. 1-Кето-б-(о-хлор фенил)-8-ХЛОР-1,2-дигидро-4н- -триазоло- 4,3-а -пиридр- 2,,4-диазепин-4-оксид. 37 6 Смесь 50 г 2-гидразино-5-(о-хлорфенил)-6-аза-7-хлор-ЗН 1,4-бензодиазепин-4-оксида, 400 мл диоксана и 37 г Ы,Ы-карбонилдииМидазола кипятят 45 мин с обратным холодильником, охлаждают, прибавляют 500 мл эфира, осадок отфильтровывают. перемешивают с 600 мл теплой () воды и снова отфильтровывают. Полученный продукт достаточно чист для дальнейших синтезов. При перекристаллизации из смеси даФА-эфира ДМФА включается в кристаллическую решетку. Его удаляют при кипячении с гексанолом. Выход 41 г; т.пл. 200-202 С. П р и м е р 6. 1-Кето-б-фенил-8-хлор-1,2-дигидро-4Н-8-триазоло- 4, 3-а -пиридо- 2-,3-f -l,4-диaзeпин-4-oкcид. . Смесь 42 г 2-гидразино-5-фенил-6-аза-7-хлор-ЗН-1,4-бензодиазепин-4-оксида, 37 г Ы,Ы-карбонилдиимидазола и 300 мл диоксана при перемешивании кипятят 45 мин с обратным холодильником, смешивают с 1 л воды, продукт отфильтровывают, промывают водой и метанолом и кипятят с этанольным раствором хлористого водорода. Выход 34 г; т.пл. 2б8-270с. Пример 7. 1-ЭТОКСИ.-6-(о-хлорфенил)-8-хлор-4Н-з-триазоло- 4,3-а -пиридо- 2,,4-диазепин. 14 г 2-гидразино-5-(о-хлорфенил)-6-аза-7-хлор-ЗН-1,4-бензодиазепина, 14 мл триэтилортоформиата и 150 мл этанола нагревают до , прибавляют раствор 0,5 г п-толуолсульфокислоты в 20 мл этанола, кипятят 30 мин с обратным холодильййКоМ, фильтруют в горячем СОСТОЯНИИ и охлаждают фильтрат. Продукт реакции отделяют фильтрованием,растворяют в горячем метаноле, добавляют воду (15% от коичества метанола, смешивают с углем и фильтруют. Из фильтрата кристаллизуется продукт реакции. Выход 7,5 г, т,пл. 202-204с. Пример 8. 1-Броммётил-.6- 1(о-хлорфенил)-8-хлорг4Н-5-триазоло-{4,3-а -пиридо- 2,,4-диазепин. 16.г 2-гидразино-5-(о-хлррфенил)-6-аза-7-хлор-ЗН-1,4-бензодиаэепина, 24 г ортоэтилового -эфира бромуксусной кислоты и 0,5 г п-толуолсульфокислоты кипятят 20 мин в 100 мл этанола с обратным холодильником, охлажают, фильтруют, фильтрат упаривают, остаток растворяют в небольшом количестве горячего метанола и охлаждат. Выход 3 г, т.пл. 235-240°С (разл При температуре ниже продукт спекается и окрашивается в красный вет. Пример 9. 1-Меркапто-6-Сол орфенил) -8-хлор-4Н-з-триазоло 4,3-а -пиридо- 2,,4-диазепин. 35 г 2-гидразино-5-(о-хлорфенил)- . 6-аза-7-хлор-ЗН.-1,4-бензодиазепина,
100 мл сероуглерода, раствор 30 г . гидроокиси калия в 70 мл воды/и 500 мл этанола кипятят 2 ч с обратным холодильником, фильтруйзт, фильтрат упаривают и остаток растворяют в воде. Выкристаллизовавшийся после подкйсления ледяной уксусной кислотой продукт перемешивают с 200 мл метанола,нагревают 3Q мин на водяной бане, бхлаждают, кристаллический осадок отфильтровывают и промывают метанолом. Полученный продукт представляет собой смесь двух изомеров, т.пл. 218-22Сс. Его растворяют в горячем разбавленном растворе гидроокиси натрия, охлаждают, натриевую соль 1-меркаптосоединёния отфильтровывают, растворяют н горячей воде, подкисляют ледяной уксусной кислотой, кристаллический продукт отфильтровыважт и прсйиывают водой. Выход 12 г, т.пл. 250-252С.
П р и м е р 10. б-Фенил-8-метилмеркапто-4Н-триазрло- 4,3-а -пиридо- 2,,4-диазепин-4-оксид;
б г 2-гидразино-5-фенил-6-аэа-7 атилмеркапто-ЗН-1,4-бГенз6Диаэепин4-оксида нагревают с обратным холоильником в 160 мл этанола с 11 мл риэтилортоформиата и 0,3 г п-толуолульфокислотЫ в течение 30 мий. Проукт реакции выкристаллизовывается ри нагревании. Охлаждают, через 1 ч отсасывают и промывают этанолом ли эфиром. Выход 14 г, т.пл. 244246 С (разл.).,.,--.:-.
, Пример 11. 6-(о-хлорфенил)г-8-хлор-4Н-тетразоло- 4,3-а. -пиридоt2,,4-диазепин.
5 г 2-гидразинр-5-(о-хлорфенил)-6-азат7-хлор-ЗН-1,4-бенз6дйазепина смешивают с 50 мл ледяной уксусной кислоты (99%-ной) и при 20-30 с Порциялет прибавляют 3 г нитрита натрия, перемешивают 30 мин, смешивают с водой, отделяют осадок и перёкристаллизовывают из метанола. Выход 1,5 г, т.пл. 200-202 С.
Пример 12. 6-(o-Xлopфeнил)-8-xлop-4Н-8-триазоло- 4,3-а -пиридо- 2,,4-диаЭепин.
Смесь 2,625 г 2-амино-5-(о-хлорфенил) -Б-аэа-7-хлор-ЗН-1 , 4-бензодиазепина, 2,6 г формилгидразина, 33,1 мл метанола и 0,47 мл муравьиной кислоты в течение 2,5 ч кипятят при перемешивании с обратным холодильником. Фильтрат охЛс1ждают в ледяной бане кристаллы отсасывают и промывают метанолом. Выход 1,16 г. фильтрат упаривают до объема 10 мл, выделяют ещё 0,50 г продукта и проNWBawT метанолом. Т.пл. 247-248 С.
В примерах 13-18 проводят опыт аналогично примеру 5.
П р и м е р 13. 1-Кето-2-метил,-6-(о-хлорфенил)-8-ХЛОР-1,2-дигидро-4Н-8-триазало 4,3-а -пиридо-I2,3-f -1,4- диазепин-5-Ьксид.
8
Используют 52 г 2-(2-мётилгидразино)-5-(о-хлорфенил)-6-аза-7-хлор-ЗН-1,4-бензодиазепин-4-оксида и 37 г Ы,Ы-карбонилдиимидазола.
Продукт реакции перекристаллизовывают из смеси ДМФА-эфир. Выход 30 г, т.пл. 249-250С.
П р и. м е р 14. 1-Кето-2-цианометил-6-(о-хлорфенил)-8-хлор-1,2-дигидро-4Н-з-триазоло- 4,3-.а -пиридо- 2,,4-диа епин. Продукт получают из 54 г 2-(2-цианометилгидразино)-5-(о-хлорфенил) -6-аза-7-хлор-ЗН-1,4-бензодиазепина и 37 г Н,М-карбонилдиимидазола и перекристаллизовывают из метанола. Выход 27 г, т.пл. 198-200с.
Пример 15. 1-Кето-2-аллил-6-(о-хлорфенил)-8-хлор-1,2-дигидро-4Н-8-триазоло- 4,3-а -пириДо- 2,3-f -1,4-диазепин.
Из 54 г 2-(2-аллилгидразино)-5.-(о-х орфенил)-6-аза-7-хлор-ЗН-1,4-бёнэодаазёпина и 3 7 г N, Ы-карбонилдиймидазола получают целевой продукт . и перекристаллизовывают его из метанола. Выход 25 г, т,пл. 142-144С.
. ;,- .- . - . ..
П р и м е р 16. 1-Кето-2-метоксиметил-6-(о-хлорфеНил)-8-хлор-1,2-дигидро-4н-з-триазоло- 4,3-a -пиpидо- 2, 3-f -1,4-диазепйн.
Полученный из 54 г 2-(2-метоксиметилгидразино)-5-(о-хлорфенил)-6-аза-7-хлор-ЗНг-1,4-бенэодиа:зёпина продукт для очистки растворяю в горячем этаноле, подкисляют этаноль- .
ним раствором соляной кислоты, охлаждают , вы;в;елив1Йййся гидрохлорид растворяют при . в дйметилсульфоксидё, до начйла кристаллизации смешивают с водным раствором аммиака, йеремещивают 1 ч, фильтруют и промывают водой.
Выход 28 г, т.пл:. 180-182 С. Приме р 17. 1-Кето-2-ацетоНил-6-(р-хлорфенил)-8-хлор-1,2-дигидро-4Н-з-триазоло-14,3-а -пиридо- 2,,4-диазепин.
.Получают целевой продукт из 58 г 2-(2-ацётрнилгидразино)-5-(о-хлорфенил) -6-аза-7-хлор-ЗН-1, 4-бензодиа5(епина и 37 г М,Ы-карбонилдиимйдазояа
и перекристал;1изовывают из метанола. Выход 10 г, т1пл. 178-180 0.
Приме р 18. 1-Кето-2-(-да1метиламиноэтил)-6-(о-хлорфенил)-8-хлор-1,2-дигидро-4Н-з-трйазоло- 4,3-а -пиридо- 2,,4-диазепин. Полученный из 59 г (р-дймё- / тиламиноэтил)-гидразино -5-(о-хлорфенил)-6-аза-7-хлор-ЗН-1,4-бензодиаэепина и 37 г М,Ы-карбонилдиимидазола продукт растйоряют в небольшом количестве метанола, добавляют этанольный раствор соляной кислоты до кислой реакции и затем эфир до помутнения. Затем кристаллизуется гидррхлорид. Выход 23 г, т.пл. 216-218 С. Пример 19. 1-М«-гилмеркапто .-&-(о-хлорфенил)-8-хлор-4Н-8-триаэо ,3-а -пиридо- 2,,4-диаз пин. .Получают целевой продукт аналоги но примеру 7 при применении 14 г 2-гидраэино-5-(о-хлорфенил)-6-аза-7-ХЛОР-ЗН-1,4-бенэодиазепина и 14,5 МП тетраметилового эфира орто тиоугольной кислоты. Выход Зг, т.пл. 230-232°С. П р и м е р 20. 6-о-Хлорфенил-8-хлор-4Н-з-триаэоло- 4,3-а -пиридо- 2, 3-f -1,4-диазепин. 6 г формилгидразина и 10 г 2-мер .капто-5-(о-хлорфенил)-6-аза-7-хлор-ЗН-1,4-бензодиазепина нагревают 10 мин на водяной бане , пр этом отщепляется сероводород. Затем нагревают при 220-240 с до затверде вания расплава (5-10 мин). После охлаящения расплав растворяют в небольшом количестве ДМФА и добавляют эфир до помутнения. Кристаллизующее ся при внесении затравки вещество перекристаллизовывают из этанола. . 1ВЫХОД 3 г, т.пл. 24-7-248 С. Соединение морено получить гярй Hc nckritfBOBafiritH вместе 2-меркаптр-5- (о хл6рфенил) б-аза-7-хлор-ЗН-1,4-бенЗодаазвпийа соответствуюпйх 2-окси, 2-этОКСИ;; или 2-эТилтиопроиэ вЬдныА формулы Ял . фЬрйуяа изобретения 1. CndqoiS п)йучений производных 6-фвния- 8-триаэол э- 4,3-а -пиридо- (213-f -1,4-диазепинов общей фЪрк ;xfv-X8 -Cs Л гДе R - водйрод, галоген или -алкилмеркаптогруппа; Rg - водород или Cj-C -алкил; R - водород или галоген; А-В - -NsN-, -CO-NR -/ -C(SR5)«N-, -C(OR5)N- или -CRgeN-, где R - водород, С2-Сб-алкил, C -C -кетоалкИл, С -С5-Цианоалкил, С -Cg-алкил или С -С -алкил, содержащий С|-С алкоксигруппу или ди-(.-алкил)-аминогруппу; Rg- - водород, С -С -алкил Rg - водород, -алкил или С -С5-галогеналкил; Ыд азот или , при условии, что Rg не может быть алкилом, если R - хлор, RJ, - водород, R - водород или галрген и N - азот, или их голей, отличающий с я тем, что соединение общей формулы CH-R где R, R, Hg, и Nfl имеют приведенные выше значения; V - оксиа, меркаптог, С -Сд-алкокси, С -Сд-алкилтио-, аминогруппа или -NH-NHR, гДе R имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию в расплаве или растворяющем или суспендирующем средстве при 20-2SO C с соединением общей формулы -;..- : . w - . где W - кислород, сера или (R-O), , ли (RsS) / где Rg как указано выше; R и Rg - одинаковые или различные, одород, -NRj|-NH2, где Кд имеет укаанные выше значения; галоген, имиазолил, низшая алкоксигруппй, низая алкилмеркаптогруппа, йли R и Rместе сера, или один из R7 или R акже может означать ,-алкил, j-С -галогеналкил, или вместе с C группу NO/ с поспеДуюпшм вьаделеием целевого продукта в виде основаий или солей. Источники информации, принятые во нимание ПРИ экспертизе 1. Патент Англии №1345657, л. С 2 С, 1974.
