Способ получения 15 ,16 метилен-4-прегненов Советский патент 1977 года по МПК C07J7/00 A61K31/57 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 15, 16«-МЕТИЛЕН-4-ПРЕГНЕНОВ А. 17 окси 1 - метил - 15а, 16а - метилен -19 - нор - 4 - прегне - 3,20 - дион. 46,2 г природнс| о 18 - метил - 19 - нор - 4,16 -прегнаднен 3,20 дюна нагревают в 2,5 л бензола с 37,1 г 2,2 - диме- ш - 1,3 пропандиола и 2,7 г л- толуолсульфокисл ты в течение 6 ч с водоотделителем. После охл |ждения реакционный раствор шым раствором МаНСОз и вопромывают насыще дои, высушивают сульфатом натрия и у гари«а. Остаток хроматографирдат вают в вакууме дос по(лучают после 11ерекрисгалли: ана силикагеле и эфира 28,6 г природного ции из диизопропю овото 3,3 - (2 ,2 - димеUI 1 ,3 пропилендиокси) нор . 5,16 или 5(10), 16 -18 - метнл - 19 СТ.Ш1. 145-155° С, УФ-спектр: -прегнадиен - 20 - он 243 8530. го 3,3 - (2, 2 - диметил - 1, 38,2 г прирощк ) - 18 метил - 19 - нор - 5,16- пропилендиокс или 5(10), 16 - пре надиен 20 она, растворенные в 229 мл тетрагидр фурана, прикапьгаают к охлажденному до {-20) раствору 29,2 г трет - бутилата toji даЕмЬтилформамида, 57 мл абсолюткалия в 343 6yi анола, 22,9 мл триметилфосфиного третичного кислорода в течение 30 мин, та, при пропускани{и I ч при (j20)°C при пропускаперемешивают еще ем реакционный раствор вылиНИИ кислорода, а за :исленную уксусной кислотой вают в слабо под осадок отфильтровывают, , вьша 9ШИЙ I ледяную ВОДУ: промывают водЫс, I астворяют в хлористом метилесуяьфатом натрия. Полученне и высушивают лия остаток хроматографируют ный после вьшарив; перекристаллизации из смеси на ошикагеле и 3 ир-хлористый метилен полудиизопрошшовьш17 - 01 - 3,3 - (2, 2 чают 15,5 г природ юго -диметнл - 1, 3 фопнЛ{|нди к я) - 18 - метил 5(10), 15 .прегнадиен - 20 -19 иор 5,15 -она с тлл. 202-214° го 17 - окси . 3,3 - р , 2 14,0 г п{жродн диметил 1, 3 :рош1леидиокси) - 18 метил (10), 15 - прргаадиен - 20 - она -19 - нор 5,15- или растворяют в 140 м i абсолютногсу тетрагидрофура,0 г трж -трет бутоксиаланата на, смеиашают с 1 (тоять 1 ч при комнатной темпелития и оставляют ратуре. Реак191онш 11 раствор выливают в ледяную р)збавпенной серной кислотой и воду, подкисляют метил мошоридом. Полученный после экстрагируют ВЫП1 ривания сырой продукт хромавысушивания и сшщкагеле и получают 13,0 г притографкруют на сси 3,3(2, 2 - диметил - 1, родного 17,20 дио 3 пропилендиокс ;) - 18 - метил 19 - нор - 5,15или 5 (10) 15 прегн1адиена. о 17,20 - диокси - 3,3(2, 2 10,4 г прнродио диметил 1, З ропилендиокси) - 18 - метил 0) 15-прегшдиена нагревают в Ч9-нор-5,15- или 5( фира и 185 мл абсолютного диме 185 мл абсолютного этш енгликоля с 16,8 мл йодистого гилового эфира сг лава цинк-медь в течение 5 ч с метилена и 20,8 г холодиль|шком. Затем разбавляют хлообратнымпромьгаают насыщенным растристым метиленом ммоння и водой, высушивают вором хлористого над сульфатом натрия и вьшаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле и получают 6,8 г природного 17,20 - диокси 3,3(2, 2 - диметил - 1, 3 - пропилендиокси) - 18-метил- 150, 160(- метилен- 19- нор- 5- или 5(10)-прегнена. 3,0 г природного 17,20 - диокси - 3,3 - (, 2 диметил - 1, 3 пропилендиокси) - 18 - метил 150, 16а - метилен 19 - нор - 5 или 5(10) прегнена в 90 мл диметилсульфоксида и 8,25 мл триэтиламин при перемешиванин, при 15° С в течение 15 мин смешивают с. раствором 6,0 г комплекса г. иридии- СгОз в 22,5 мл диметилсульфоксида, перемешивают еше 1 ч при комнатной температуре, а затем выливают в ледяную воду. Слабо подкисленный уксусной кислотой выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в хлористом метилене. Полученный после высушивания и выпаривания остаток хроматографируют на силикагеле и получают 2,8 г гфиродного 17 - окси 3,3 (2, 2 - диметил - 1, З - пропилен - 19 - нор 5- или 5(10) - прегнен- 20- она. 2,4 г природиого 17 - окси - 3,3 - (2, 2 диметил - 1, 3 - п опилендиокси) - 18 - метил .150, 16а - метилен - 19 - нор - 5- или 5(10) прегнен - 20 - она в 120 мл метанола смешивают с 2,4 г щавелевой кислоты, растворенной в 2,4 мл воды и нагревают 2,5 ч с обратным холодильником. После осаждения с помошью ледяной воды вьшавший осадок отфильтровьшают, промьшают водой и растворяют в хлористом метилене. Полученный после высушивания и вьшаривания остаток перекристаллизовьтают из уксусного эфира и получают 1,43 г природного 17 - окси - ,18 - метил - 15а, 160 метилен - 19 - нор - 4 - прегнен - 3,20 - диона с Т.Ш1. 207-209,5° С, УФ-С1Вктр: 6240 17400. Б. 17 - Окси - 15о; 160(- метилен - 19 - нор - 4 прегнен - 3,20 - дион. 5,0 г 19 - нор - 4,16 - прегнадиен - 3,20 - диона в 250 мл бензола нагревают с 4,0 г 2,2- диметил - 1,3-пропандиола и 300 мл и- толуолсульфокислоты в течение 2 ч с водоотделителем. Далее обрабатывают, как описано в примере А. После Хроматографии на сЯйикагеле получают 4,9 г 3,3 - (2, 2 - да1метил-. l,3 пропилендиокси) 19 - нор - 5,16- или 5(10), 16 - прегнадиен - 20 она. УФ-спектр: 6739 - 9200. 5,0 г 3,3 - (2 2 - диметил - 1 З пропилендиокси) - 19 - нор - 5,16- или 5(10) прегнадиен - 20 - она вводят во взаимодействие с раствором трег-бутилата калия, кислородом и триметилфосфитом при (-5)° С, как описано в приме А, и подвергают аналогичной обработке. После хроматографии на силикагеле, перекристаллизации из смеси днизопрсжиловый эфир-хлористый метилен получают 1,5 г 17 - .окси.- 3,3 - (2, 2 диметил - 1, 3 - пропилеидиокси) - 19 нор - 5,15или 5(10) 15 прегнадиен - 20 - она с т.пл. 241-249°С.

44.5г 17 - окси - 3,3 - (2, 2 - диметил - l, 3 -пропилендиокси) - 19 - нор - 5,15- или 5(10) прегнадиен - 20 - она в 440 мл абсолютного тетрагидрофурана вводят во взаимодействие с 45 г три трег - бутоксиаланата лития, как описано в примере А, и далее обрабатывают аналогичным образом. После хроматографии На силикагеле подучают 37,6 г 17,20 - диокси - 3,3 - (2, 2 - димегкл - 1, 3 пропилендиокси) - 19 - нор - 5,15- или 5(10) 15 - прегнадиена.

35.6г 17,20 - диокси - 3,3 - (2, 2 - диметил 1, 3 - пропилендиокси) - 19 - нор - 5,15- или

5(10) 15 прегнадиена в 475 мл абсолютного эфира и 475 мл абсолютного диметилового эфира этиленгликоля нагревают с 57,3 мл йодистого метилена и 71,2 г сплава цинк-медь в течение 6,5 ч при перемешивании с обратным холодильником. Обработку производят, как описано в примерю А. После хроматографии на силикагеле получают 17,7 г 17,20 диокси - 3,3 - (2, 2 - диметил - 1, 3 пропилендиокси) - 15а, 16а- метилен - 19 - нор - 5или 5(10) - прегнека.

4,2 г 17,20 - диокси - 3,3 - (2, 2 - диметил - 1 3 - пропилендиокси) - 15а, 16о:- метилен- 19 - нор-5- или 5(10) - прегнена в 126мл диметилсулъфоксида и 11,55мл триэтиламина смешивают при перемешивЕЕши при 15° С в течение 20 мин с раствором 8,4 г комплекса пиридин -СгОз в 31,5мл диметилсульфоксида, перемешивание продолжают еще 1 ч при комнатной температуре, а затем обрабагьшают, как описано в примере А. После хроматографии на силикагеле получают 3,1 г 17 - жси - 3,3-(2, 2 - диметил - 1, З - пропилендиокси) 15о; 160 - метилен - 19 - нор - 5- или 5(10) прегнен-20 - она.

3,0 г 17- окси- 3,3 - (2,2 - диметил- 1,3 пропилендиокси) - ISo, 16а- метилен- 19 - нор - 5или 5(10) - прегнен - 20 - она в 150мл метанола вводят во взаимодействие с 3,0 г щавелевой кислоты в 30 мл воды, как описано в примере А, и обрабатывают аналогичным образом.

После перекристаллизации из уксусного эфира получают 1,7 г 17 - окси - 150, метилен - 19нор - 4 - прегнен - 3,20 - диона с т.пл. 199-202,5°С, УФ-спектр: е 240 - 17(ЮО.

Пример 1. 500мг природного 17 - окси- 18метил - ISoc, 16а- метилен - 19 - нор 4- прегнеи3,20 - диона перемешивают в 10 мл ацеташШЧВД 250мг п-толуолсульфоки«уюты в течение. 18ч в токе азота при комнатной температуре, за тем; вылиг вают в ледяную воду, содержащую пиридин, вывав: ший осадок отфильтровывают, промьтают водой и растворяют в хлористом метилене. Полученным после высушивания и вьшаривания остаток для расщепления енолацетата растворяют в 15мл этаиола, смешивают с 1,5 мл 8%-ной по объему серной кислоты и нагревают с обратным холодильником 30 мин. После осаждения ледяной водой осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в хлористом метилене. Полученный после высушнвания и выпаривания остаток хроматографируют на силикагеле и получают 205 мг природного 17 -ацетокси - 18 - метил - 15а, 16а- метилен - 19 - нор- 4 - прегнен - 3,20 диона с т.пл 163-165° С, УФ-гаектр: 6340 17000.

П р и м е р 2. 325 мг природного 17 - окси - 18 -метил - 15а, 16а: - метилен - 19 - нор - 4 - прегнен 3,20 - диона в 10 мл абсолютного бензола и 0,65 мл , ангидрида капроновой кислоты смешивают с 0,003 мл 70%-ной хлорной кислоты и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем разбавляют эфиром, промывают водой, высушивают и выпаривают досуха. Для расщепления енольного эфира остаток раствсфяют в 10 мл метанола, смешивают с 2,5 мл 2 н. соляной кислоты и нагревают 1 ч с обратным холодильником. После охлаждения разбавляют эфиром, промьтают водой до нейтральной реакции, высушивают и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на отликагеле и по; чают 260 мг природного 17 - гексаноилсосск - 18 -метил - 15о; 16а- метилен - 19 - нор - 4 - прешен -3,20 - диона в виде масла, УФ-спектр: «240° 16400.

Пример 3. 300 мг природного 17 - окси 18 -метил - 15о; 16ot - метилен - 19 нор - 4 - щтегнеа - 3,20 - диона в 10 мл абсолютного бензола, 0,6 мл ангидрида каприловой кислоты смешиваютс 0,003мл 70%-ной хлорной кислоты и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Далее обрабатывают, как описано в примере 2, и расщепляют енольный эфир аналогичным образом. После хроматографии на оишкагеле получают 210мг природного 17 - октаноилокси - 18 - метил - 15а, 16о;- метилен - 19 - нор-4 - прегнен - 3,20 - диона в виде масла, УФ-стектр; 6340 16500.

П р и м е р 4. 450 мг 17 - окси - 15(Х 16а метилен - 19 - нор - 4 - прегнен - 3,20 - диона перемешивают в 9 мл ацетангидрнда с 225 мг п-толуолсульфокислоты, как описано в примере 1, и обрабатывают аналогичным образом. После хроматографии на силикагеле и перекристаллизации из динзопропилового эфира получают 285мг 17 .ацетокси - ISot, 16ot- метилен - 19 - нор - 4 - прегнен-3,20 - днона, т.пл. 221-223,5°С, УФ-спектр:

6240 17000.

П р и м е р 5. 500 мг 17 - окси - 15а, 16о метилен - 19 - вор - 4 - прегнен 3,20 - диона в 15 мл абсошотвого бензола и 1 мл ангщфида капроновой кмсясты смеошвают с 0,005мл 70%-ной }(яо|жой кяюявты mpeMBUBiSJffin- 1 ч при комнатной TeiteiepaType. Обрабатывают, как описано в примере 2. После хроматограф{ш ш силнкагеле в после яерек{якталлнз«10ш из данэоорошиювого эфира получают 3801 17 - гексажжлокси - 15о;

5 16а - метилен - 19 - нор 4 - прегжн - 3,20 - даона, т.пл. 103-104,5°С,; У«1 -спектр: е,4о 17000.

П р и м е р 6. 400 мг 17 - окси - ISo; 16а метилен - 19 - нор - 4 - щжгнен - 3,20 - диона перемешивают в 15 мл абсолютного бензола с

о 0,8 мл ангидрида каприловой кислоты н 0,003 мл

70%-ной хлорной

кис;оты, как описано в примегналогичным образом. После ре 3, и обрабатьшают хроматографии на

сши кагеле получают 270 мг 17 1ра - метилен - 19 - нор - 4 октаноилокси ISo, в виде масла, УФ-спектр: прегнен - 3,20 - диош

6240 16600.

Пример. 1г

7 - окси - 18 - метил - ISot, - 4 - прегнен - 3,20 - диона 16а:- метичеи - 19 норвносят при 5° С в сМесь из 1,2 г уидещшовой кислоты в 30 мл абсрлютного бензола и 1,1 мл /сяой кислоты и нагревают ангидрида трифторукс 2ч при 60° С. После о шаждения разбавляют эфиром и раствор посяед( жательно промывают насыги цюкарбоната натрия, 0,1 н. щенным раствором натра и водой, высушивают и раствором едкого вьшаривают в вакуукю

Остаток растрор:

В 20 мл метанола, смешияюгвают с 0,2 мл кон|р1 нтр рованной соляной кислоты и нагревают 45 мян обратным ХОЛОДИЛЬНИКОМ. э4)|иром, промьюают водой чо Раствор разбавляют нейтральной и вьшаривают в вакууме. $а силикагеле получают 0,9 г После хроматографии 18 - метил - 150, 16а 17 - ундеканоилокси прегнен - 3,20 - диона в виде метилен - 19 - нор - 4 , 16700. масла. УФ-спектр: 634

вор 910 мг 17 - окси - 15а,

Примере. - 4 - прегнен - 3,20 - диона в 16О - метилеи - 19 - нор ангидрида лауриновой кис19 мл коллидина и 5 г тике азота при кипении. После лоты нагревают 5 ч в в ледяиую воду и зкстрагиохлаждения выливают метшеиом. Экстракт промьшают руют хлористым разбавленной соляной кислотой, раствором гидрокарбоната иатрия и во №Й, высушивают и вьшариOcTiTOK хроматографируют на вают в силикагеле. Получают ИОмг 17 - додеканилокси ) - иор - 4 - прегнен - 3,20 15а, 16о; - метилен - 1

-Лиона в виде окрашенного в слабо-желтый iwet вязкого масла. УФ-спектр: е 40 16500.

Формула изобретения

1. Способ получения 15о; 16о: - метилен - 4 -прегненов общей формулы I

где RJ - метильная или этильная группа, R2 - ацильный остаток, RS - атом водорода, путем зтерификации 17а - окси - 15а, 16а - метилеи - 4 - прегненов, отличающийся тем, что, с целью расширюния сырьевой базы и упрощения процесса, этерификации подвергают соответствующие 17а- окси - 15а, 16of - метилен 4 - прегнены, содержащие при Cj водорюд.

2. Способ по п., о т л и ч а ю щ и и с я тем, что зтерификацию проводят действием соответствующей кислоты или антдрида соответствующей кислоты в присутствии кислотного катализатора, например п-т0пуолсульфокислоты, или в присутствии основного катализатора, такого, как коллидин.

Источники информации, пртнятые во внимание при экспертизе:

1. Патент США ff 3438975, кл. 260-239.55, 15.04.77