Способ получения 15 , 16 -метилен4-эстрен-17 -олов Советский патент 1976 года по МПК C07J1/00 

зтерифицируют --оксигруплу и/или восстанавливают 3-кетогруппу, шш этерифицируют имеющиеся в молекуле свободные оксигрупиы и выделяют известными приемами. Восстановление 17-кетогруппы можно ос ществлять путем гидрирования яри обычном катализаторе, который в присутствии водорода вызывает восстановление кетонов с пятичленным циклом, В качестве доноров водорода выбирают комплексные гидриды, например гидроборат натрия, гидроалюминат натрия, гидротриметоксоборат натрия и гидротри1 трет.-бутоксоалюминат натрия. Восстановление можно проводить также известным методом с помощью металлорганического соединения, например апкил-, алкенилмагнийбромида. Применяемое в качестве восстанавливающего средства металлорганическое соединение может образовываться Lvt situ и применяться для реакции с 17- кето ном, соответствующим общей формуле. Так, например, для реакции с помощью металлоорганических алкинилсоединений на кетой можно воздействовать в подходящем растворителе алкином, хлоралки ном или алкадиином и щелочным металлом предпочтительно в присутствии третичного спирта или аммиака при повышенном давлении. Насыщенные 17сХ1 -алкинильные остатки можно переводить путем гидрирования в соответствующие 170С-алкенил-или ll(f -алкилстероиды. Гидриро вание осуществляют предпочтительно так: стероиды с кенась(щенным 17сС -алкильным остатком вводят во взаимодействие с водородом в присутствии катализатора гидрирования, которым могут служить, на пример, палладиевые или платинооксидные катализаторы на носителях. Восстановление 3-кетогруппы осуществляют известным методом, например путем гидрирования пр обычном катализаторе, который в присутствии водо рода вызывает восстановление ненасыщенных кетонов с шестичленным циклом. Восстановление можно осуществлять также гидридами металлов или комплексными гидридными соединениями, гидробо ратом натрия, гидротри-трет.-бутоксоалюминатом лития. Этерификацию проводят способом, обычно применяемым в химии для этерификавди стероидных спиртов. Ацилирование оксигруппы в положении 3 проводят путем взаимодействия ангидрида соответствующей кислоты в прибутствии третичного амина при комнатной температуре. Этерификацию 170 оксигруппы осуществляют, например, взаимодействием этой группы с ангидридом кислоты в присутствии сильнп1х кислот, например п-толуолсульфокислоты, или третичного амина при нагревании. Ука занные методы этерификании можно также использовать щ:л перевода 3,17-диоксистероидов в диадилаты. Кето--з;11иитную группу отщепляют известным методом с помощью минеральной или оргалической кислоты, например хлорной или щавелевой. Используем1ле и приводимых ниже примерах i качестве исходных соединений 15сС , 6 с(-мегилен- 17- оксо-5(6)-и;1Н 5 i 10) - :.ч:грены по.чучают способом, OHHcaifflbiM в пунктах Л и В. Л. 3,3- (2,2 -Д 1метил--1,3 -пропилендиокси)-18-метш1-15Д, 16 Х-метилен-5 (6) или 5 (10)-эстрен-17-он. 46,2 г природного 18-метил-19-нор-4,16-прегнадиен-3,20-диона нагревают в 2,5 д бензола с 37,1 г 2,2-диметш1-1,3-пропандиола и 2,7 г п-толуолсуль фокислоты в течение 6 час с водоотделителем при наличии флегмы. После охлаждения реакдаонный раствор промывают насьшденным раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме досуха. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле и получают после перекристаллизации из диизопропилоного эфира 28,6 г природного 3,3-(2, 2-диметил-1, 3 фопилендиокси) -18-метил 19-нор-5,16-или 5 (10), 16-прегнадиен-20-она, т. пл. MS-ISS C. УФ-спектр: Е243-8530. 38,2 г природного 3,3-(2 ,2 - диметил-1 , 3 - пропилендиокси) - 18-метил- 19-нор-5,16-или 5 (10), 16-прегнадисн-20-она, растворенного в 229 мл тетрагидрофурана, прикапывают к охлажденному до-20°С раствору 29,2 г трет.-бутилата калия в 343 мл диметилформамида 57 мл абсолютного трет,-бутанола, 22,9 мл триметилфосфита при пропускании кислорода в течение 30 мин. Затем продолжают перемепшвать 1 час при - 20°С и пропускании кислорода. Далее реакционный раствор смешивают со слабо подкисленной тссусной кислотой ледяной ВОДОЙ, вьшавшии осадок отфильтровывают, хорошо промывают водой, растворяют в метиленхлориде и высушивают над сульфатом натрия. Полученный после упарива 1ия остаток хроматографируют на силикагеле и после перекристаллизации из смеси диизопролиловый эфир-метиленхлорид получают 15,5 г природного 17-окси-3,3- (2, 2 -диметил-1, S - пропилендиокси) -18-метил- 19-нор--5,15-или 5 (10), 15-прегнадиен-20-она, т. пл. 202-214°С. 14,0 г природного 17-окси-3,3- (2 , 2-диметил-l, З-пропилендиокси)- 18-метил-19-нор- -5,15-или 5 (10), 15-прегнадиен-20-она растворяют в 140 мл абсолютного тетрагидрофурана, смешивают с 14,0 г литийтри-трет.-бутоксиаланата и выдерживают 1 час при комнатной температуре. Реакцио}1ный раствор смепгивают с охлажденной льдом водой, подкисляют разбавленной серной кислотой и экстрагируют метилеихлоридом. Полученный после высушиван11Я и упаривания сырой продукт хроматографируют н.ч силикагеле и получают 13,0 г природного 17,20-.лиокси-3,3-(z, 2-диметил-l, З-пропилендаокси) -18-метил-19-нор-5,15-или. 5(10), 15-прегнаднена 10,4 г природного 17,20 $ -диокси-3,3-(2 Д - -диметил-l, 3 -лропилендиокси) -18-метил-19- -нор-5,15-или 5 (10), 15-прегнадиена нагревают в 185 мл абсолютного эфира (/хиэтилового) и 185 мл абсолютного зтиленгликольдимегилового эфира с 16,8 мл метиленйодида и 20,ti г сплава цинк-медь в течение 5 час при наличии флегмы. Затем разбавляют метиленхлоридом, промывают насыщенным ра вором хлористого алюминия и воды, аысуишвают н сульфатом натрия и выпаривают в вакууме досуха. О таток хроматографируют на силикагеле и получают . 20 -диокси-3,3-(2, 2 -.пиметил-l, 3 -пропи лендиокси)-18-метил-15йС , 16 оС-метилен-19 нор-5-или 5 (10)-прегнена. 9,0 г полученного соединения в 360 мл метиленхлорида смешивают с 27 г комплекса пиридин-хромовая кислота (приготовленного путем превращения хром (yj} -оксида в пириди} е и изолирования выпавшего комплекса) и перемешивают 3 час при комнатной температуре. Реакцирнный раствор филь руют и фильтрат выпаривают в вакууме досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле и получают 3,9 г природного 3,3- (2 , 2 -диметил-1 , 3 -прошшендиокси)-18-метил-15 Л , 16сС -метилен-5-или 5 (10)-эстрен-17-она. Б. 3,3-(2, 2 -Диметил-1 , 3 -пропилендиокси)-15Л , 16 Л-метилен-5 (6)-или 5 (10)-эстре 5,0 г 19-нор-4,16-прегнадиен-3,20-диона нагревают в 250 мл бензола с 4,0 г 2,2-диметил-1,3пропандиола и 300 мг п-толуолсульфокислоты в те чение 2 час с водоотделителем при наличиЮфлегмы. Затем опыт проводят по пункту А. После хроматогра на силикагеле получают 4,9 г 3,3- ( 2, 2 - -диметил-1, 3 -пропилендиокси) -19-нор-5,16- -или 5 (10), 16-прегнадиен-20-она. УФ-спектр: Е2зд - 9200. 5,0 г полученного соединения вводят во взаимодействие с раствором трет-бутилата калия, кислоро дом и триме илфосфитом при -5°С, как описано в пункте А, и заканчивают опыт, как указано там же. - После хроматографии на силикагеле и перекристаллизации из смеси диизопропиловый эфир-метиленхлорид получают 1,5 г 17-окси-3,3-( 2, 2 -диметил-1 ,3 -пропилендиокси) -)9-нор-5,1,5-или .5 (10), 15-прегнадиен--20-она, т. пл. 241-249°С. 44,5г 17-окси-3,3-(2,2 -диметил-1 3-пропилендиокси)-19-нор-5,15-или 5(10), 15-прегнадиен-20-она в 440 мл абсолютного тетрагидрофурана подзергают взаимодействию с 45 г литийтри-трет.-бутоксиаланата, как описано в пункте А, I и заканчивают опыт, как указано там же. После хроматографии на силикагеле получают 37,6 г 17,20 -диокси-3,3-( 2, 2-диметил-Г , 3-пропилендиокси)-19-нор-5,15-или 5 (10), 15-прегнадиена. 35,6 г полученного соединения нагревают в 475 мл абсолютаого эфира и 475 мл абсолютного этиленгликольдиметилового эфира с 57,3 мл метиленйодида и 71,2 г сплава цинк -медь в течение 6,5 час при перемешивании и 1Г1личии флегмы. Заканчивают работу, как описано в пункте А. После хроматографии на силикагеле получают 17,7 г 17,20-диокси-3,3- -( 2, 2-диметил--1, 3-пропилендиокси) -15, 16Л-метилен -19-нор-5-или 5 (10)-прегнена. 17 г полученного соединения в 1,35 мл метилен хлорида вв1Я1 BCI манмодействие с 51 г комплекса пиридннхромовая кислота в течение i час при комнатной температуре и заканчивают работу по iiyHKiy А. После хроматографирования на c.J икaгeлe получают 7,4 г 3 3- ( 2 , 2 -димепшЧ , 3 -вропилендиокси) -IScC, 16Л-метилен-5-или 5 (10)-эстрен--17-она. Перекристаллизованная из гексана проба плавится при 173-177С. Из кеталей известным методом можно приготовить свободное оксосоединсиия. Пример 1. 12,0 г природного 3,3-( 2, 2-диметил-1 , 3 -пропилендиокси)-18-метил- 5оС, 16(К-метилен-5-или 5 (10 -эстрен-17-она.в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана смешивают с 12,0 г литийтри-трет.-бутоксиаланата и перемешивают 1 час при комнатной температуре. Затем смешивают с ледяной водой, подкисляют разбавленной серной кислотой, экстрагуриют метиленхлоридом и промывают метиленхлоридную фазу до нейтральной реакции. После высушивания, выпаривания и хроматографии на силикагеле получают 3,3-( 2, 2 -диметил-1, 3 -пропилендиокси)-18-метил-15о(.,- 16 Х-метилен-5-ш1и 5 (10)-зстрен-17 1-ола. Пример 2. 11,5 г природного 3,3- ( 2, 2 -диметил-1 , 3 -пропилендиокси)-18-метил-15Х, 16 оС-метилен-5-или 5(10) -эстрен- 17 -ола в 414 мл метаноли нагревают с 8,3 г щавелевой кислоты в 83 мл . в течение 2,5 час при наличии и затем выливают в ледяную воду. Выпавший осадок отфильтровывают и растворяют в метиленхлориде. Полученный после высунгивания и выпари1вания остаток хроматографируют на силикагеле. Получают 7,0 г приро;даого 17/3 -окси-18-метил- - i5(X, 16Л-метилен-4-эстрен-3-она. УФ-спектр; 240 16200. Пример 3. 2,ОгЗ,3-(2, 2-диметил-1,3 -пропилендиокси), -метилен-5-или 5 (10)-эстрен-17-она в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 2,0 г литийтри-трет.-бутоксиаланата, как описано в примере 1, и заканчивают опыт по этому же примеру. Получают 1,95 г 3,3- ( 2, 2 -диметил- Г, 3 -пропилендиокси), 16 Л -метилен-5-или 5 (10) эстрен-17/ -ола. Пример 4. 1,95гЗ,3-( 2, 2-диметил-1, -пропилендиокси)-15оС, 16оС-метилен-5-илт1 (10)-эстрен-17/3 -ола в 70 мл метанола нагреват с 1,4 г щавелевой кислоты в 14 мл воды в течеие 3 час при наличии флегмы. По окончании опыта, роводимого по примеру 1, и после хроматографии а селикагеле получают 1,5 г 17/3 -окси--15Л, бО -метилен-4-зстрен-3-она. УФ-спектр: Е2 д-1Т500. Пример 5. 900 мг магниевой стружки в 13 мл бсолютного тетрагидрофурана вводят во взаимоействие с 2,93 мл бромистого этила до получения тилмагнийбромида. Этот растрор при охлаждении ьдом прикапывают в 26 мл абсолютного тетрагидофурана, ч рез который пропускают ацетилен. К

раствору зтинилмагнийбромида добавляют раствор 900 мг природното 3,3- ( 2, 2 -диметил-1, 3 -прого1лендиокси)-18-метил- 5 i(, 1б1 С-метилен-5-или 5(10)-эстрен-17-она в 25 мл абсолютного тетрагидрофурана и продолжают перемешивать 3 час при комнатной температуре. Затем избыток реактива Гриньяра смешивают с насыщенным раствором хлористого аммония и водную фазу экстрагируют эфиром. После высушивания и вьшаривания получают 910 мг природного 3,3- ( 2, 2 -диметил-1, 3 -пропилендиокси) -18 метил-17i3C-этилил-15 с, 16дС-метилен-5-или 5 (10)-эстрен-17р -ола.

Пример 6. 900 мг сьфого природного 3,3-(2, 2-диметил-1, 3-пропилендиокси)-18-метнп-17dC-этинил-15(Л, 16оС-метилен 5-или 5 (10) -эстрен-17 р -ола в 10 мл метанола нагревают с 1,08 г щавелевой кислоты в 2,5 мл воды в течение 45 мин при наличии флегмы, затем разбавляют эфиром, промьшают водой до нейтральной реакщ1и, высушивают и выпаривают в вакууме досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле. После перекристаллизации из диизопропилового эфира получают 500 мл природного 17 /J -окси-18-метил-17Л. -ЭТИНИЛ-15Л, 16Л-метилен-4-эстрен-3-она, т. пл. 189,5-191 С.

УФ-спектр: 240 17200.

Пример 7. 2,0 г стружек магния превращают в этинилмагнийбромид, как описано в примере 5, смешивают с 2,0 г 3,3-(2, 2-диметил-1, 3 -пропилендаокси) -15Л, 16Л-метилен-5-или 5 (10) - -эс фен-17-она в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана и перемешивают 2,5 час при комнатной температуре. По окончании работы получают 2,0 г 3,3-(2, 2-диметил-, З -пропилендиок.си)-17Л;, -этинил-15й, 16 А-метилен-5-или 5 (10)-эстре-17/3-ола.

Пример 8. 2,0 г сырого 3,3- (2, 2 -диметил-1 , 3 -пропилендиокси) -17Л-зтинил-ЧЗЛ, 16Л -метилен-5-или 5 (10)-эстрен-17р - -ола в 20 мл метанола смешивают с 2,0 г щавелевой кислоты в 2,2 мл воды и нагревают 2 час при наличии флегмы. Заканчивают опыт, как описано в примере 6. После хроматографии на силикагеле, перекристаллизации иэ смеси диизопропиловой эфир -метиленхлорид получают 1,2 г 17р -оксн-П(-этинил-15оС, .1етилен-4-эстрен-3-она, т. пл. 145-146°С.

УФ-спектр: E-yjg-l OO.

Пример 9. 5,0 г природного 17 р ,-окси-18-метил-15л, 1боС-метилен-4-эстреи-3-она в 20 мл пиридина и 10 мл ацетангидрида выдерживают 18 час при комнатной температуре. Затем выливают при перемешивании в ледяную воду, выпавши осадок отфильтровывают и растворяют в метиленхлориде. Метиленхлоридную фазу промьшают по. следовательно разбавленной соляной кислотой, водой, раствором бикарбоната натрия и водой. После высушивания и выпаривания получают 5,5 г природного 17р ,-ацетокси-18-метил-15Л , 16сС-мети/1 и-4- эстрем- 3- она.

УФ-спектр: 249- ЮО.

Пример 10. 1,0г 17 и-ОКСИ-15Л, 16оС-метилен-4-эстрен-3-она в 4 мл пиридина подвергают взаимодействию с 2 мл ацетангидрида, как описано в примере 9, и заканчивают опыт, как описано там же. После перекристаллизации из гексана получают 820 мг 17/3 -ацетокси-15(Х., 16 оС-метилен-4-эстрен-3-она, т.пл. 139,5- 140,5°С.

УФ-спектр: 239-1 000Пример 11. 600 мг природного 17 р -окси- -18-метил-17 Л-этинил-15(Х, 16Л-метилен-4- -эстрен-3-она нагревают в 2 мл ацетангидрида и 2 мл пиридина 10 час в токе азота при наличии флегмы. Затем выливают при перемешивании в ледяную воду, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Для расщепления образующегося при этом 3-енолацетата вносят его в 30мл метанола и нагревают 15 мин с 0,3 мл концентрированной соляной кислоты при наличии флегмы. После осаждения ледяной водой осадок отфильтровьгеают, промывают водой и высушивают. Хроматографией на силикагеле получают 510 мг природного 17р , - -ацетокси-18-метил-17 ( -этинил-15Л, 16 оС - -метилен-4-эстрен-3-она. Перекристаллизованная иэ диизопропилового эфира проба плавится при 167,5-169,5°С.

УФ-спектр: .

Пример 12. 500 мг природного 17/i,-окси- -18-метил-17 ( -этинил-15оС , 16oC-мeтилeн-4- -эстрен-3-она нагревают 10 час в 2 мл ангидрида масляной кислоты и 2 мл пиридина в токе азота при . Затем заканчивают опыт, как описано в примере 11, и расщепляют 3-енольный простой зфир. После хроматографии на силикагеле получают 450 мг

6 природного Пр -бутирилокси-18-метил-17оС - -этинил-15оС , 16Л-метш ен-4-э(1Трен-3-она. Перекристаллизованная из пентана проба плавится при 118-122°С.

УФ-спектр: 240 -6900.

0

Пример 13. 500 мг природного 17р -окси- -18-метил-17 Х-этинил-15с., 16 оч-метилен-4- -эстрен-3-она нагревают 17 час в 2 мл ангидрида энантовой кислоты и 2 мл пиридина в токе азота при 5 170°С. Затем заканчивают опыт по примеру 11 и ращоп,.яют 3-енольный простой эфир. Избыток энантовой кислоты удаляют перегонкой с водяным паром. Полученный после экстракции эфиром продукт хроматографируют на силикагеле и получают 380 мг приро.аиого 17(3 -гептаноилокси-18-метил-

0 - 17л-этинил-15б, 16(ч-метилен-4-эстрен-3- -ока в виде масла.

УФ-спектр: 249-17000.

Пример 14. 400 мг 17р -окси-17 tf -этинил5-15Л, 16 Л-метилен-4-эстрен-3-она превращают в 2 мл ацетакгидрида и 2 мл лиридина, как описано в примере 11, и опыт заканчивают, как описано там же. После хроматографии на силикагеле получают 390 мг 17 р -ацетокси-17 о( -этинил-150( ,16 f. 60 --метилен-4-:: стрсн-3-она. 9 УФ-спектр: . Пример 15. 150 мг 17p-oкcи-17- X;-этинил -15гlC, 16 сС-метилен-Ф-эстрен-3-она превращают в 1 мл ангидрида масляной кислоты и 1 мл пиридина как описано в примере 11, и опыт заканчивают, как описано там же. После хроматографии на силикагеле получают 130 мг 17 В -бутирилокси-П Л-этинил-15Л, 16 йС-метилен-4-эстрен-3-она. УФ-спектр: Е239-17400. Пример 16. 150 мг 17р-окси-17 -этинил-15 ОС, 16; -метилен-4-эстрен-3-она превращают в 1 мл ангидрида энантовой кислоты и 1 мл пиридина, как описано в примере 11, и опыт заканчивают, как описано там же. После хроматографии на силика геле получают 140 мг 17р -гептаноилокси-17Л - тиншl-15 оС, 16 (ЗС-метилен-4-эстрен-З-она в масла. УФ-спектр: 239- . П р и м е р 17. 250 мг природного 17 р -гидрокси-18-метил-17л -этинил-15 оС ,16 -метнлен -4-экстрен-3-она в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана смешивают с 800 мг литийтри-трет.-бутокси-аланата и перемеидавают 1 час при комнатной температуре. Затем выливают при перемеимвании в ледяную воду, подкисляют разбавленной сбрной кис.ртой, экстрагируют метиленхлоридом и промывают метиленхлоридную фазу до нейтральной реакции. После высушивания и вьтаривания получают 240 мг сырого продукта. Перекристаллизацией из диизопропилового эфира получают 140 мг прнродно ,го 3 р , 17 р -дноксн-18-меткл-17о( -этинил- -15 оС -16оС -метнлен-4-эстрен, т. пл. 183-187°С. П ри м е р 18. 300 мг 17 р -окси-17Л -этинил 15 ,16 Л-метилен-4-эстрен-3-она в 25 :лп абсолютного тетрагидрофурана смешивают с 950 мг л:: тийтри-трет.-бутоксиаланата и перемешивг;от 1 час при комнатной температуре. Заканчивают опыт по примеру 17. После хроматографии на силикагеяе получают 250 мг 3/3,17 /3 -диокси-17 Л -этинил-15 ( , 16 зС -метилен-4-эстрена. При ме р 19. 300мг 3 р , 17 р -диокси-18-метил-17 оС -этинил-15 ОС , 16 оС -метилен-4- -эстрена выдерживают в 1 мл пиридина с 0,5 мл ацетангидрида 18 час при комнатной температуре. Затем выливают при перемешивании в ледяную воду, вьша ший осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 320 мг природного 17 р - -окси-3 р -ацетокси-18-метил-17оС -этишш-15 оС , 16 оС -метилен-4-эстрена т. пл. 117-118,5 С П р и м е р 20. 250 мг 3 р , 17 /3 -диокси-17(Х. этинил-15 7. , 16 0 -метилен-4-эстрена превращают в 1 мл пиридина с 0,5 мл ацетангидрида, как описано в примере 9, и опыт заканчивают, как описано там же. Получают 260 мг 17 -тидрокси-3 р-ацетокси-17 оС -эпшил-15 оС , 16 оС-метилен- -4 -эстрена. Пример 21. 100 мг природного 3 р , 17 р -диокси -18-метил-17 Л-этинил-15 (X , 16Л - -метилен-4-эстреиа нагревают в 1 мл пиридина и 1 мл ангидрида уксусной кислоты 10 час в токе азота при наличии флегмы. Затем выливают при пс темсшивании в ледяную воду, вьтавший,51садок отфильтровьшают, промывают водой и высуишвают. После хроматографии иа снлккагеле получают 60 мг природного 3 р , 17 р -длацетокси-18-метил-17сСЗТИ1ШЛ-15 оС , 16 Л -мегнлен-4-эстрена. . Пример 22. 125 мгЗ р ,17 р -диокси-17(этинил-15 оС , 16 сС-метилен-4-эстрена нагревают по примеру 21 и заканчивают опыт, как описано в этом же примере. После хроматографии на силикагеле получают 70 мг 3 р ,17/3 -диацетокси-17оС-этинил 15 оС , 16 Л -метиЛен-4-эстрена. Пример 23. 200 мг природного 17 Р -ацетокси-18-метил-17 Л -этинил 15 оС , 16Л -метилен-4 -эстрен-3-она в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана смешивают .с 670 мг литийтри-трет.-бутоксиаланата и перемешивают 1 час при комнатной температуре. Заканчивают опыт по примеру 17. После хроматографии на силикагеле получают 160 мг природного 3 /3 -oKc:i-17 р -ацетоксн-18-метнл17 Л-этинил-15 7С , 16 Л-метилен-4 эстрена. П р и м е р 2. 150 мг 17 р -ацетокси-17 этинил-15 7С , 16 сС-метилен-4-эстрен-3-она в 15 мл абсолютного тетрагидрофурана смешивают с 500 мг литийтри-трет.-иутоксиаланата и перемешивают 1 час при комнатной температуре. Заканчивают работу по пример; 17. После хроматографии на силикагеле получают 105 мг 3 р -окси-17 бС ацетокси-17 -этинил-15 сС , 16 сС -метилен4-эстрена. П р и м е р 25. 1,0 г природного 3,3-(2, 2-диме тил-11 3-: пропилендиокси) --18-метил-15 с , 16 йС -метш1ен-5-или 5 (10) -эстрсн-17-она растворяют в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана и вносят в раствор реактива Гриньяра (приготовленного из 1 г стружки магния, 3,25 мл этилбромида и 15 мл абсолютного тетрагидрофурана) и неременшвают 4 час при комнатной температуре. Затем реакционную смесь смешивают с насьпценным раствором хлористого аммония, отделяют водную газу и экстрагируют ее эфиром. Объединенные органические фазы промывают водой, высушивают и сгущают. Получают 950 мг сырого природного 3,3-(2 2-димеTiui-l З-пропилендлокси) -1й-метил-Ь оС -этил15 о(, 16 ОС -метилен-5-или 5(10)-эстрен-ПрОла. Пример 26. 300 мг сырого природного 3,3- (2, 2-диметил-1, 3-пропилендиокси)-18-метнл- 17 Л-этил-15сС , 6оС -метилен-5-или 5(10)эстрен -17 о -ола нагревают 45 мин в 10 мл метанола с 300 мг шавелевой кислоты в 1,5 мл воды при наличии флегмы. Заканчивают оныт по примеру 6, После хроматографии на силикагеле получают 130мг природного 17 р -окси-18-метил-17 с: -этил- 15 ОС , 16 сС-метилен-4-эстрен-3-она. УФ-спектр Е240- 16900. П р им е р 27. К расгвору метиллития, приготовенному из 185 мг лития и 0,8.) мл метилйодищ в 15 MJ. абсолютного эфира, добавляют 6/0 мг трансихлорэтилена в 3 мл абсолютного эфира и продолжают перемешивать 1,5 час при комнатной температуре. К раствору хлорзцетилида лития прикапывают 500 мг природного 3,3-(22-диметмл-1 3-пропилендиокси)-18-метил-15 ( ,6 с -метилен-5- -или 5(10)-эстреи-17-она в 20 мл абсолютного толуола в течение 15 мин и затем нагревают 2,5 часпри наличии флегмы. Затем избыток реагента разлагают при охлаждении с помощью раствора хлористого аммония, разбавляют зфиром и промывают водой до нейтральной реакции. После вьтаривания получают 520 мг сырого природного 3,3-(2 2 диметил-1, 3-пропилендиокси)-18-метил-17 (А. -хлорэтинил-15 Л, 16 сС -метилен-5-или 5(10)-эстрен-I -рла. Пример 28. 520 мг сырого природного 3,, 2-диметш1 -1, 3-пропилендиокси) -1 -метил-17 р -хлорэтинил-15 с , 16 сС -метилен-5 или 5(10)-эстрек--17 р -ола i. 20 мл метанола нагревают 45 мин с 500 мг щавелевой кислоты в 2,5 мл воды при наличии флегмы. Заканчивают опыт по примеру 6. После хроматографии на силикагеле получают 280 мг природного 17 р -гидрокси-18-метил--17 (ЗС-хлорэтинил-15 сС , 16 -метилен-4-эстрен-3-она. УФ-спекгр: 240 17200. Пример 29. 300 мг природного 3,3-(2, 2-диметил-ll З-пронилендиокси) -18-меткл-17оС-атинил-15Л , 16 Х.-метилен-5-или 5(10)-эстрен-17 р -ола в 50 мл бензола, не содержащего ти офена. гидрируют с помощью 200 мг катализатора Линдлара до поглощения двух эквивалентов водорода. Катализатор отфильтровывают и раствор выпа ривают в вакууме досуха. Получают 300 мг сырого природного 3, 3-(21 2-Д11метил-1, 3-пропилендиокси)-18-метил-17Л -этил- 15 з , 1 6 с -мети леи-5- или 5(10) -эстреи- 17 р - ола. Пример 30. 500 мг природного 17 р -окси-18-метил-15 (С . 16 Л -метилен-4- эстрен-3-она в 15 мл коллидина нагревают 5 час с 5 мл ангид рида лауриновой кислоты в атмосфере азота при ки пении. Затем опыт заканчивают по примеру 13. Пос ле хроматографии на силикагеле получают 392 мг 17 |3 -додеканоилокси-18-метил-15о ,16 - -метилен-4-эстрен-.з-она в виде слабо окрашенно го в желтый цвет вязкого масла. УФ-спектр: Е-, - 16600. Пример 31. 150 мг природного 3 р , 17 р - -диокси-18-.мегил-17 tf -эгинил-15Л , -метилен-4-эстрена выдерживают 15 час при комн ной температуре с 1 мл ангидрида эиантонои кисло ты и 0,5 мл пиридина. Опыт заканчивают по приме ру 19. Получают 100 мг природного 17 /3 -окси3 р -п;птаноилокси- 8-метил-17 стС -этинил-15 СС, 16 Л мстилен-4-эстрена в виде масла. Пример 32. 250 мг природного 3 р -окси- -17 р -ацетокси-18 метил-17 сС -этинил-1 5с(. 16 оС-метилен-4-эстрена с 2,5 мл коллидина и 1,5 МГ ангидрида каприловой кислоты выдерживают 18 час при комнатной температуре. Опыт заканчивают, как описано в примере 19. Получают 180мг 17 А -аиетокси-3 -октаноилокси- 8-метил 17о6-этинил-15, 16с1-метилен 4-эстренаввиде масла. Пример 33. Примерно в 30 мл жидкого аммиака при (-80)-(-60)°С после добавки следов нитрата железа (111) вносят маленькими кусочками 1,4 г натрия, причем перед каждой добавкой ожидают исчезновения синего окрашивания. После добавления щелочного металла медленно прикапывают 1,4-дихлор-бутин-2 и продолжают перемепшвать 30 мин. Затем добавляют 500 мг природного 3,3(2,2 -диметил-1, 3-пропилендиокси)-18-метнл15 ( ,16 с -метилен- 5-или 5 (10)-эстрен-17- она в 10 мл абсолютного теграгидрофурана и перег еиивают 2 час при i-40)C, Далее разлагают с помощью хлористого аммония и аммиак выпаривают при комнатной температуре. Остаток поглощают метиленхлоридом, раствор промывают водой, высушивают и выпаривают. Получают 350 мг 3, 3-(2 2- -диметил- 11 3-лропилендиокси) - 18-метил- 17(Х- бутадинил-15Л. , -метилен-5-или 5(10)- эстрен-17 р -ола. Пример 34. 350 мг сырого природного 3,3(2, 2-димедил-, 3-пропилендиокси) -18-метил- 17 Л -бутадиинил-15 сЛ , 16 Л -метилен- 5- или 5(10)-эстрен-17 /3 -ола в 15 мл метанола нагревают 45 мин с 350 мг щавелевой кислоты в 2 мл воды. Заканчивают опыт по примеру 6. После хроматографии на силикагеле получают 150 мг природного 17 р-окси-18-метил-17 Л -бутадиинил-15оС 16 С -метилен-4-эстрен-3-она. УФ-спектр: 239 16660. Пример 35. 400 мг природного 3, 3-(2,2-диметил-1, 3-пропилендиокси)-18-метил-17 зС-этинил-15 Л , 16 ЭС-метилен-5-или 5(10)-эс1рен-17 р -ола в 50 мл бензола, не содержащего тиофена, гидрируют с помощью 250 мл катализатора до поглощения одного эквивалента водорода. Затем отфильтровывают от катализатора и выпармвают в вакууме досуха. Получают 350 мг сырого природного л, 3-(2, 2--диметил-1,З-пропиленднокси) Ч8-метил 17 йС -.ви1(ил-15 , 16 Л -метилен-5-или 5 (10)-17 /) -ола. Пример 36. 350 мг сырого природного 3,3- -(2, 2-диметил-1, 3-пропилендиокси)-18-метил-17 оС ВИНИЛ-15Л , 16 оС-метилен-5- или 5(10) -эстрен-17 р -ола в 5 мл метанола нагревают 35 мин с 350 мг щавелевой кислоты в 2,0 мл воды при наличии флегмы. Заканчивают опыт, как описано в примере 6. После хромате рафии на силикагеле получают 230 мг природного 17 р -окси-18- метил-17 Х -винил-1э сС , 16 Л -метилен-4- -эстрен-3-она. УФ-спектр; Е-,- 16500.

13 Формула изобретения

Способ получения 15 Л , 16 Л -метилен-4 гэстрен-17 Д -слов общей формулы 1

f fa

U.-R,

где R/- низший алкил с 1-5 атомами углерода;

В.- атом водорода или карбоковой кислоты с 1-15 атомами углерода;

атом водорода незамещенный или за-, мещенный атомом хлора, насыщенный или ненасыщенный низщий алкил с 1 - 5 атомами углерода;

X - атом кислорода или группировка H.ORj , в которой RA - атом водорода или остаток карбоновой кислоты с 1-15 атомами углерода, отлича513628

14

ющийся тем, что 15л , 16 сС -метилен-17-оксо-5 (6) -шш5 (10) -эстрен общей формулы И

где 8 имеет вышеуказанное значение;

У - предпочтительно кетогруппа, защищенная в виде кеталя, подвергают восстановлению и полученные соединеши или выделяют, или гидрируют иенасыщешшй 17 й -алкил, или отщепляют защитную группу, или этерифи1щруют 17 р -оксигруппу, {и/или восстанавливают 3-кетог уппу, юги этер)ицйруют имеющиеся в молекуле свободные оксигруппы и вьщеляют целевые продукты известными приемакш.