Способ получения бензиламинооксазолинов или их солей или их оптических изомеров Советский патент 1977 года по МПК C07D263/28 A61K31/421 

растворителе при 6-20° С и полученную при этом со-галогеналкилмочевину общей формулы C--HH-C-fm-CH-CH-Hai Ы IиI I «I ЬR, R, где X, RI, Rj, RS, R4, В и Hal имеют указанные значения, циклн. в водной среде при кипячении реакционной массы. Полученное соединение общей формулы) выделяют в виде основания или соли или разделяют на его оптические изомеры. Соединения общей формулы (13/) циклизуют кипячением реакционной массы в водной среде в присутствии или ,в отсутствие основного агента, способного фиксировать молекулу водородной кислоты, образующуюся во время реакции циклизации. В качестве основного агента берут минеральный агент, например карбонат щелочного или щелочноземельного металла, бикарбонат щелочного метална, гидроокись щелочного металла, окись щелочноземеданого металла, магния или алюминия, кароокат или фосфат магния, основную соль алюминия, или органическое основание, например диалкиламин, триалкиламин, диметиланилин, пиридиновое основание. Соединения общей формулы (I) разделяют на оптические изомеры путем солеобразования с оптически активной кислотой, например d-винной, N,N:AHMeniimHHHoA, абиетиновой, d- или -хризантемоврА, d-глюкозо 1 - фосфорной, Й- метоксиукруснОй или d - дибензоилвинной. Р9ЗделвШ1е может быть также осуществлено на исхвщюм веществе, например л-трифторметилЗен, общей формулы (П). Исходные бензиламинь общей формулы (П) получают о€ь1чным способом, исходя из 1 - галоген 3 тйИ(Ь)рметш1бензола общей формулы который взаимодействует с металлом или металжицфм в присутствии хлористого кадмия, затем с галогенангядрмдом кислоты формулы RjCOCI с пояучешемкетона общей формулы c-Rt W .-его восстанавливают, получая гидроксилировав ко производись общей формулы которое превращают в соответствующий амин путем образования изоцианата, превращения в кароамат и восстановления. Когда RZ - водород, соединения общей формулы (У) получают путем образования оксима из кетона общей формулы (V), затем восстановления оксима общей формулы rvnелочным металлом в алканоле или смешанным гидридом щелочного металла. В качестве металла или металлоида берут магний, цинк, кадмий, ртуть, медь или олово. Заместитель X может занимать любое положение в бензольном цикле, за исключением положений 1 и 3 по отнопкнию к бензильной цепи. Низщнй алкил в приведенных радикалах содержит 1-6 атомов углерода, например метил, этил, изопропил или н-гексил; низший циклоалкил содержит 3-6 атомов углерода, в известных случаях замещен одним или несколькими низшими алкилами, например 1,1 - диметилциклопропил, 3,3,5 трйметилциклогексан или циклопенгил. При м е р 1. DL - N - (а - циклрпрогшл) - (3 трифторметилфенил) - метил) - 2- аминоксазолий А а-Циклопропил - (3 - трифторметилфенил) Готовят магнийорганическое производное 1 (трифторметил) - 3 - бромбензола в виде 3 М раствора в эфире из 225 г 1 - (трифторметил) - 3 бромбензола. Затем магнийорганическое прюизводное пржвращают в. кадмийорганическое производное путем добавления 0,53 моля хлористого кадмия при 0° С, смесь кипятят с обратным холодильником при температуре кипения растворителя 60 мин, эфир отгоняют, постепенно заменяют двойным объемом бензола, добавляют 105 г хлорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты по каплям при температуре ниже 30° С. Затем перемешивают 1 ч и разлагают избыток реагенТа, осторожно добавляя соляную кислоту. После разбавления водой отделяют бензольную фазу, которую промывают водой, высушивают и перегоняют под вакуумом. Путем фракционной перегонки получают 90 г (42%) целевого продукта, т.кип. 115-118°С, n 1,4811. Б. а-Циклопропил - (3 - трифторметилфенил) кетоксим. 75,8 г а - циклопропил - (3 - трифторметилфенил) - кетона обрабатьшают 78 г хлоргидрата гидроксиламинз в 280 мл смеси из равных частей пиридина и этанола при кипении с обратным холодильником 16 ч, получая 62 г оксима в виде смеси CUH- ианги-изомеров, тлл. 60-61°С (пентан).

В. DL - а - циклопропил - 3 - трифторметил5ензиламин.

61га циклопропил - (3 трифторметилфенил) - кетокснма растворяют в 450 мл эфира, добавляют 20 г алюмогидрида лития и кипятят с обратным холодильником 3 ч. После удаления избытка реагента и растворителя получают 41,8 г (65%) амина, т.кип. 106-110°С/13 мм рт.ст., 1,4775. Продукт очищают, превращая в хлоргидрат, т.пл. 260° С (сублимация).

Г. 1 - (/3 - хлорэтил) - 3 - ((а- циклопропил) (3 - трифторметилбензил) - мочевина.

4,3 г - а - циклопропил - м - трифторметилбензиламина растворяют в 8 мл тетрагидрофурана, добавляют 2,1 г |3-хлорзтилизоцианата, растворенного в 4 мл тетрагидрофурана при температуре не выше 0°С. Оставляют стоять 4ч, затем отгоняют растворитель под вакуумом и получают 6,2 г (97%) мочевиньь После перекристаллизации из смеси циклогексана - бензол получают целевой продукт с т.пл.91-95°С.

Д. DL - N - (а - циклопропил) - (3 трифторметилфешш) - метил - 2 - аминооксазолин.

Суспендируют в 60 мл воды 14 г 1 - (|3 хлорэтил) - 3 - (а - циклопропил) - (3 - трифторметилбензил) - мочевины и кипятят с обратным холодильником 30 мин, постепенно растворяя продукт. После охлаждения прозрачный раствор подщелачивают 4 мл аммиака. Водную фазу экстрагируют три раза эфиром, эфирные растворы отделяют, высушивают и перегоняют под вакуумом. Сухой остаток извлекают днизопропиловым эфиром и ползчают 7 г (60%) чистого продукта, т.пл. 84-86° С.

ИК-спектр показывает наличие связи С-N при 1685 .

Пример 2. 1 - ( - хлорэтил) - 3 - (а щцслопропил) - метил - (3 - трифторметилфенил) - мочевина.

А, Аналогично примеру 1 Г получают мочевину с количественным выходом. Продукт используют для следующей стадии.

Б. dl - 2 - (а - циклопропил) - 2 - (3 трифторметилфенил) - 2 - (оксазолннил - 2 амине) - этан.

Аналогично примеру 1 Д получают с выходом 75% d( - 2 - (Q - циклопропил) - 2 - (3V тртфторметилфенил) - 2 - (оксазолинил - 2 амино) - этан, Т.ПЛ. 112-119°С, мол.вес29830Найдено,%: С 60,27; Н 6,05; N9,35. CisH.vNjO

Вычислено, %: С 60,39; Н 5,75; N 9,39

Пример 3. N г (Q - циклсятропил) - (3 рнфторметилфенил) - метил - 2 - аминооксазоин, левов рашаюавш.

Синтез ведут, исходя из правовращающего (3 трифторметил) - а - циклопропилметиламина, аналогично примеру 1, который разделяют с помощью d-винной кислоты, при контроле чистоты путем газовой хроматографии вьщеленного оптического изомера с помощью реагента Mosher.

Таким образом получают следующие изомеры:

правовращающий (3 - трифторметилфенил) - а - циклопропилметиламин, ( +35,6° (г 1; этанол), ,4°;

N - ((а - циклопропил) - (3 - трифторметилфенил) - метил- - 2 - аминсюксазояин, левовращающий, т.пл. 59-68°С, -21° (с 1; этанол), a s j|-86,4° (с 1; этанол).

Пример 4. N- (Q- цнклопропил) - (3-трифторметнлфенил) - метил - 2 - аминооксазолин, правовращающий.

Аналогично примеру 3 получают;

(а-циклопропил) - (3 - трифторметилфенил) -метиламин, левовращающий, (а) -35,8° (с1; этанол), -129,5° (с 1; этанол);

iea

N - (а - циклопропил) - (3 - трифторметилфенил) - метил - 2 - аминооксазолин, правовращающий, т.пл. 59-65° С, Q 421,5° (с1; этанол), 5 ( этанол).

П р и м е р 5. 2 - (3 - трифторметилфенил) - 2 -(оксазолинил - 2) - амино - этан.

Аналогично примеру 1, исходя из 2 - (3- трифторметилфенил) - 2 - аминоэтана, получают d,l - 2- (3 - трифторметилфенил) - 2 - (оксазолинил - 2) -аминоэтан, т.пл. 89-94°С (дашзопропиловый эфир), который растворяют в 1 н. соляной кислоте. После выпаривания досуха растворителя получают хлоргидрат целевого продукта, мол.вес 258,23. 5Найдено, %: С 55,69; 5,23; N 10,78

C.zHijNjO,

Вычислено, %: С 55,80; Н 5,30; N 10,82. Пример 6. d,l - N - (а- вдклопропил) - (3 -трифторметил - 4 - фторфенил) - метил - 2 -аминооксазолин.

Аналогично примеру 1, исходя из 1 - йод - 3 -трифторметил - 4 - фторбензола, полученного из о -хлортрифторК1етилбензола, синтезируют последовательно:

d,l - (3 - трифторметил - 4 - фторфенил) - а -циклопропилкетои, т.кип. 104-107° С/0,6 мм рт.ст., пУ 1,4805;

d,l - (3 - трифторметил - 4 - фторфенил) - о Q - циклопропилкетоксим, т.пл. ниже 50 С, выход 91%;

d,l - (3 - трифторметил - 4 - фторфенил) -. а Цнклопропил) - метиламин, выделенный в форме хлоргидрата, т.пл. выще 250° С (разл.); d,l - I - ( трифторметил - фторфенил) -(Q - циклопропил) - метил) - 3 - (Д - хлорэтил) -мочевина, т.пл. 108-111°С;

d,l - N - (а - циклопропил) - (3 - трифторметил - 4 - фторфенил) - метил - 2 - аминооксазолнн, Т.ПЛ. 81-87°С (пентан), мол.вес 302,27.