Способ получения производных циклопропилфенилпирролидина или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D207/04 

Описание патента на изобретение SU544370A3

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛОПЮПИЛФЕНИЛ ПИРРОЛИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

.1

Изобретение относится к шособу получения новых производных циклопропилфенилпирролидаиа, которые обладают высокой биологической активностью и могут найти применение в фармацевтической промышлености.

Известны производные циклопропилфенилпирролидина- 1 общей формулы

где R и RI по отдельности представляют водород, галоген, низший алкил, низший алкоксил, трифторметил или гидроксил и могут находиться в положении мета- или пара-, или R и RI вместе 5 представляют диоксиметилен;

RI - водород или метил,

а также их солях, обладающих высокой биологической активностью..

Предлагается способ получения производных 0 циклопропилфеиилпирролидина общей формулы 1 или их солей, заключающийся в том, что нитропентанон общей формулы

где R представляет алкил,

обладающие биологической активностью.

В то же время в литературе отсутствуют сведения о производных циклопропилфенилпиррояидина общей формулы

V-CH-CHo-С- |

I

I II

о генизации, например никеля Ренея, с последуюидам выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Соли получают взаимодействием целевого продукта с соответствующей кислотой. Нитропентаноны формулы II получают присоединением в основной среде (триэтиламин, сода, поташ, четвертичная гидроокись аммония, ионнообменные смолы с обменным ионом ОН (алкоголяты натрия или калия и т.д.) нитроэтана () или нитропропана (R, СН,) к циклопропилстирипкетонам в органическом растворителе - таком, как тетрагидрофуран, диоксан или спирт (предпочтительно метанол, этанол или изопропанол). Циклопрошшстирилкетоны получают конденсацией ароматического альдегида с циклопропилметилкетоном в присутствии основания. Пример. Циклопропил -1 - п - хлорфенил -3 - пропен - 2 - он - 1. При комнатной температуре перемешивают в течение 12 час. раствор 28 г (0,33 моля) циклопропилметилкетона и 4бД г (0,33 моля) п - хлорбензальдегида в 105 мл этанола и 170 мл воды, содержащей 18 г соды. Затем смесь растирают на льду, нейтрализуют разбавленной соляной кислотой, полученный осадок высушивают, промывают водой, обезвоживают и очищают перекристаллизацией из гексана. Получают таким способом 52,5 г циклопрония - 1 - п - хлорфенил - 3 - пропен - 2 - он - 1 в виде белых кристаллов с т. пл. 61° С. П р и м е р 2.11д1клопропил - - м хлорфенил-3 - пропен - 2 - он - 1. Реакцию проводят так же, как описано в примере 1, но берут 46,4 г (0,33 моля) м - хлорбензальдегида, после экстракции эфиром и дистилляпли получают 60,3 г циклопропил - 1 -м- хлорфенил- 3-пропен - 2 - он - 1 в виде жидкости с т. кип. 130-140° С/ 0,1 мм.рт.ст. Примерз. Циклопропил - 1 - (3,4 -дихлорфенил) - 3 - пропен - 2 - он - 1. Реакцию проводят так же, как описано в примере 1, но берут 57,75 г (0,33 моля) 3,4 - дихлорбензальдегида и получают 64,4 г циклопропил - 1 - (3,4-дихлорфенил) - 3 - пропен - 2 - он - 1 в виде белых кристаллов с т. пл. 74--76°С. И р и м е р 4.Циклопропил - } - м- фторфенил-3 пропен - 2 - он - 1. Реакцию проводят так же, как описано в примере I, но берут 40,9 г (0,33 моля) м - фторбензальдегида и после экстракции эфиром и дистилляции получают 48 г циклопропил -1 -м- фторфенил- 3пропен - 2 - он - 1 в виде жидкости с т. кип. 120-122° С/0,1 мм.рт.ст. П р и м е р 5. Циклопропил - 1 - (м-трифторметилфснил) - 3 - пропен - 2 - он - 1. Реакцию проводят так ясе, как описано Б .примере 1, но берут 57,4 г (0,33 молк) м - Т);1фторметилбензальдегида и после экстракции и дистилляции получают 67,4 г циклопропил - 1 - (.м -трифторметилфенил) - 3 - пропен - он - 1 в виде жидкости ст. кип. 145-150°С/0,4 мм.рт. ст. П р и м е р 6. Циклопропил - 1 - (3,4 диметоксифенил) - 3 - пропен - 2 - он - 1. Реакцию проводят так же, как описано в примере 1, но берут 54,8 г (0,33 моля) 3,4 - диметоксибензальдегида, получают после перекристаллизации в изопропаноле 61,7 г циклопропил-1 - 3,4 - диметоксифенил) - 3 - пропен - 2 - он - 1 в виде белых кристаллов с т. пл. 89-91° С. П р и м е р 7. Циклопропил- 1 - (3,4 диоксиметиленфенил) - 3 - пропен - 2 - он - 1. Реакцию проводят так же, как описано в примере 1, но берут 49,5 г (0,33 моля) пиперонала и после нерекристаллизации в изопропшговом эфире получают 53 г циклопропил - 1 - 3,4 - диоксиметиленфенил) - 3 - пропен - 2 - он - 1 - в виде белых кристаллов ст. пл. 83-85°С. Примерз. Циклопропил - - п - метилфенил- 3 - пропен - 2 - он - 1. Реакцию проводят так же, как описано в примере 1, но берут 39,6 г (0,33 моля) п - метилбензальдегида и получают 49 г циклопропил - 1 - п - -метилфенил - 3 - пропен - 2 - он - 3 в виде белых кристаллов с т. пл. 75-76°С. П р и м е р 9. Циклопропил - 1 - фенил - 3 -нитро 4 - пентанон. Нагревают с обратным холодильником в течение 12 час раствор 22,5 г циклопропил - 1 - фенил 3 - пропен - 2 - он - 1 и 12 мл нитроэтана в 130 мл метанола, содержащего метилат натрия, приготовленный из 1,6 г натрия. После охлажде1шя раствор растирают в смеси воды со льдом, нейтрализуют разбавленной соляной кислотой, экстрагируют эфиром, промывают водой и Сущат сульфатом натрия. Эфир удаляют выпариванием под вакуумом и получают 19 г циклопропил - 1 - фенил - 3 - нитро - 4 пентанона, который применяют для дальнейшей работы в неочищенном виде. П р и м е р 10. Циклопропил - 1 - п - хлорфенил- 3 - метил - 4 - нитро - пентанон. Реакцию проводят так же, как н примере 9, но берут 20,6 г циклопропил - 1 - п - хлорфенил - 3 пропен - 2 - он - 1, 10мл нитропропана, 1,25 г натрия в 80 мл метанола и получают после перекристаллизации из эта}юла 15,3 г циклопропил - 1 п - хлорфенил - 3 - метил - 4 - нитро - 5 - пентанона виде белых кристаллов с т. пл. 98- -100° С. Пример. Циклопропил - 1 - п - хлорфенил- нитро - 4 - пеитацон. Реакцию пронодят гак же. как описано в приме е 9, но берут 24,3 г циклопропил - 1 - п - хлорфеил - 3 - пропен - 2 - он - 1, 1 мл иитроэтана, 1,5 г атрия в 120 мл метанола и получают 25 г циклоропил - 1 - п - хлорфс1гил - 3 - нитро - 4 - пентанона виде маслянистого остатка, который для дальнейей работы применяют в неошщенном виде. Пример 12. Циклопропил - -м хлорфенил3 - нитро - 4 - пентанон. Реакцию проводят так же, как описано в примере 9, но берут 33 г циклопропил - 1 - л - хлорфенил-3 - пропен - 2 - он - 1,15 мл нитроэтана, 2 г натрия в 150 мл метанола, получают 33,5 г циклопропил -м- хлорфенил 3 нитро - 4 - пентанона в виде маслянистого остатка, который для дальнейшей работы используют в неочищенном виде. Пример 13. Циклопропил - - м- хлорфенил-3 - метил - 4 - нитро - 4 - пентанон. Реакцию проводят так же, как описано в примере 9, но берут 32,4 г циклопропил - 1 - л -хлорфенил - 3 - пропен - 2 - он - 1, 16мл нитропропана, 2 г натрия в 150мл метанола и получают 33,3 г циклопропил - 1 - л - хлорфенил -3 - метил - 4 - нитро - 4 - пентанона в виде маслянистого остатка, который для дальнейшей работы используют в неочищенном виде. Пример 14. Циклопропил - 1 - (3,4 -дихлорфенил) - 3 - нитро - 4 - пентанон. Реакцию проводят так же, как описано в примере 9, но берут 39 г циклопропил - 1 - (3,4 -дихлорфенил) - 3 - пропен - 2 - он - 1, 15,5 мл нитроэтана, 2 г натрия в 150 мл метанола и получают 41 г циклопропил - 1 - (3,4 - дихлорфенил) - 3 -нитро - 4 - пентанона в виде маслянистого остатка, который для дальнейшей работы используют в неочищенном виде. П р и м е р 15. Циклопропил - I - м фторфенил - 3 - метил - 4 - нитро - 4 - пентанон. Реакцию проводят так же, как описано в примере 9, но берут 35,2 г циклопропил - 1 - м -фторфенил - 3 - пропен - 2 - он - 1, 19мл нитропропана, 2,3 г натрия в 180мл метанола и получают 34,4 г циклопропил -1-м- фторфенил -З - метил - 4 - нитро - 4 - пентанона в виде маслянистого остатка, который используют для дальнейшей работы в неочищенном виде. Пример 16. Циклопропил I - м -трифт орметилфенил - 3 - нитро - 4 - пентанон. Реакцию проводят так же, как описано в примере 9, но берут 36 г циклопропил - 1 - (м- трифторметилфенил) - 3 - пропен - 2 - он - 1, 14 мл нитроэтана, 1,85 г натрия в 150мл метанола и получают 36 г циклопропил - 1 - .м - трифторметилфенил - 3 - нитро - 4 - пентанона в виде маслянистого остатка, который используют для дальнейшей работы в неочищенном виде. Пример 17. Циклоцропил - I м -трифторметилфенил - 3 - метил - 4 - нитро - 4 -пентанон. Реакцию проводят так же, как описано в примере 9, но берут 49 г циклопропил - 1 - (м - трифторметилфенил) - 3 - пропен - 2 - он - 1,21,5 мл нитропропана, 2,6 натрия в 210 мл метанола и после перекристаллизатщи из смеси изопропаиол пентан (50:50 получают 31 г пиклопропил - I - м трифторметил -3 - метил - 4 - нитро - 4 - пентанона в виде белых криста;и ов ст.пл. . Пример 18. Циклопропил - I (3.4 диметоксифенил) - 3 - нитро - 4 - пентанон. Реакцию проводят так же как описано в примее 9, но берут 21 г циклопропил - 1 (3,4 иметоксифенил) - 3 - пропен 2 - он - I, 8мл итрозтана, 1,2 г натрия в 80 мл метанола и полуают 16 г циклопропил - 1 - (3,4 - диметоксифенил)3 - нитро - 4 - пентанона, который используют для альнейшей работы в неочищенном виде, Пример 19. Циклопропил I - (3,4 метилендиоксифенил) - 3 - метил - 4 - нитро 4 пентанон. Реакцию проводят так же, как описано в примере 9, но берут 23,5 г циклопропил - 1 - (3,4 метилендиоксифенил) - 3 - пропен - 2 - он - 1, 12 мл нитроэтана, 1,4 г натрия в 80 мл метанола и после перекристаллизации в смеси изопропанол гептан (50:50) получают 20 г циклопропил - 1 - (3,4 метилендиоксифенил) - 3 - метил - 4 - нитро - 4 пентанона в виде белых кристаллов ст.пл.70--75°С. П р и м е р 20. Циклопропил - 1 - п метилфенил - 3 - нитро - 4 - пентанон. Реакцию проводят так же, как описано в примере 9, но берут 32,1 г циклопропил - 1 - п - метилфенил - 3 - пропен - 2 - он - 1,16,5 мл нитроэтана, 2,1 г натрия в 170 мл метанола и получают 32 г циклопропил - 1 - п - метилфенил - 3 - нитро - 4 пентанона, который применяют для дальнейшей работы в неочищенном виде. П р и м е р 21. Хлоргидрат циклопропил - 2 фенил - 4 - диметил - 5 - пирролидина. Раствор 15,2 г циклопропил - 1 - п - хлорфенил- 3 - метил - 4 - нитро - 4 - пентанона в 250 мл метанола подвергают гидрогенизации в течение 7 час. 30 мин. при давлении 100 ат и температуре 120° С в присутствии 10 г никеля Ренея. После фильтрования, выпаривания метанола при пониженном давлении и перекристаллизации в изопропаноле получают 9 г хлоргидрата циклопропил - 2 - фенил 4 - диметил - 5 - пирролидона в виде белых кристаллов с т. пл. 271-273° С. П р и м е р 22. Хлоргидрат циклопропил - 2 -фенил - 4 - метил - 6 - шф{х)ли;1ина. Раствор 19 г циклопропил - 1 - фенил - 3 - нитро- 4 - пентанона в 200 мл метанола подвергают в течение 7 час 30 мин. гидрогенизации под давлением 100 ат при 120° С в присутствии 8 г никеля Ренея. После фильтрования и упаривания фильтрата в вакууме остаток разбавляют эфиром и основание нейтрализуют эфирным раствором хлористого водорода. Полученный осадок высушивают, промывают эфиром-и перекристаллизовьгеают из изопропанола. Получают таким образом 11 г хлоргидрата 1шклопропил - 2 - фенил 4 - метил - 5 - пирролидина в виде белых кристаллов с т. пл. 190--192С. П р и м е р 23. Хлоргидрат циклопропил - 2 - п -хлорфенил - 4 - диметил - 5 - пирролидина. Раствор 15.3 г никлопроиил - 1 - п - хлорфемил- 3 - мстил - 3 - метил - 4 - иигро - 4 - пеигаиома в 200 МП -jmnona. ппп.ицсниою аммиаком, (юднс гают в течеьше 7 час 30 мин. гидрогенизации под давлеш1ем 100 ат при 120° С в присутствии 8 г никеля Ренея. После фильтрования и упаривания фильтрата в вакууме остаток разбавляют смесью этанол/эфир (50:50) и основание нейтрализуют эфирным раствором хлористого водорода. Полученный осадок сушат, промывают эфиром и кристаллизуют из изопропанола. Таким образом получают 9,5 г хлоргидрата циклопропил - 2 - п -хлорфенил - 4 - диметил - 5 - пирролидина в виде белых кристаллов с т. пл. 235-240°С. П р и м е р 24. Хлоргидрат циклопропил - 2 - п -хлорфенил - 4 - метил - 5 - пирролидина. Реакцию проводят так же, как описано в примере 23, но берут 25 г циклопропил - 1 - п - хлорфенил - 3 - гатро - 4 - пентанона, получают после перекристаллизации из изопропанола 11 г хлоргидрата циклопропил - 2 - п - хлорфенил - 4 - метил - 5пирролидина в виде белых кристаллов с т.пл. 170-171°С. П р и м е р 25. Хлоргидрат циклопропил -2-м -хлорфенил - 4 - метил - 5 - пирролидина. Реакцию проводят так же, как описано в примере 23, но берут 33,5 г циклопропил 1 -м- хлорфенил - 8 - нитро - 4 - пентанона и получают после перекристаллизации из изопропанола 15 г хлоршдрата циклопропил -2-м- хлорфенил - 4 -метил - 5 - пирролидина в виде белых кристаллов с т.пл. 191°С. П pJK Мб р 26. Хлоргидрат циклопропил - 2 - м -хлорфеш1л - 4 - диметил - 5 - пирролидина. Реакцию проводят так же, как описано в примере 23, но берут 33,3 г циклопропил - 1 -м-,хлорфенил - 3 - метил - 4 - нитро - 4 - пентанона и получают после перекристаллизации из смеси этилацетат (70 : 30) 11 г хлоргидрата циклопропил-- 2- м- хлорфенил - 4 - диметил- 5 -пирролидина в виде белых кристаллов с т. 1Ш1. 195-200°С. П р и м е р 27. Хлоргидрат циклопропил - 2 ,4 - дихлорфенил) - 4 - метил - 5 - пирролидина. Реакцию проводят так же, как описано в примере 23, но берут 41 г циклопропил - 1 - (3,4 -дихлорфенил) - 3 - нитро - 4 - пентанона и получают после перекристаллизации из изопропанола 25,6 г хлоргидрата диклопропил - 2 - (3,4 - дихлорфенил)-4 - метил - 5 - пирролидина в виде белых кристаллов ст. пл. 214-216°С. П р и м е р 28. Хлоргидрат циклопропил - 2- м -фторфенил - 4 - диметил - 5 - пирролидина. Реакцию проводят так же, как описано в приме ре 23, но берут 34,4 г циклопропил - 1 -м- фторфенил - 3 - метил - 4 - нитро - 4 - пентанона и получают после перекристал.пизации из изопропанола 11,8 г хлоргидрата циклопропил - 2 - м-фторфенил - 4 - диметил - 5 - пирролидина в виде белых кристаллов с т. пл. 220° С. Пример 29. Хлоргидрат циклопропил - 2 - м - трифторметилфенил - 4 - метил - 5 пирролидина. Реакщ1ю проводят так же, как описано в приме е 23, но берут 44 г циклопропил -1-м- трифторетилфенил - 3 - нитро - 4 - пентанона и после ерекристаллизации из смеси этилацетат изопропаол (70:3Qi получают 28 г хлоргидрата циклопроЮ1 -2-м- трифторметилфе1шл - 4 метш; - 5 ирролидина в виде белых кристаллов с .пл. 176-180°С. П р и м е р 30. Хлоргидрат циклопропил -2-мтрифторметилфенил - 4 - диметил - 5 - пирролидиа. Реакцию проводят так же, как описано в примере 22, но берут 31 г циклопропил - - м- трифторметил - 3 - метил - 4 - нитро - 4 - пентанона и получают после перекристаллизации из изопропайола 26,8 г хлоргидрата циклопропил - 2 - мтрифторметил - 4 - диметил- 5 - пирролидина в виде белых кристаллов с т. нл. 208-210° С. Пример 31. Хлоргидрат циклопропил - 2 (3,4 - диметоксифенил) - 4 - метил - 5 - пирролидина. Реакцию проводят так же , как описано в примере 22, но берут 16 г циклонропил - - (3,4 диметоксифенил) - 3 - нитро - 4 - пентзнона и получают после перекристаллиза1даи из изопропанола 8,7 г хлоргидрата циклопропил - 2 - (3,4 диметоксифенил) - 4 - метил - 5 - пирролидина в виде белых кристаллов с т. пл. 198-200° С. П р и м е р 32. Хлоргидрат циклопропил - 2 (3,4 - метилендиоксифенил) - 4 - диметил - 5 пирролидина. Реакцию проводят так же, как описано в примере 22, но берут 20 г циклопропил - 1 - (3,4 метилендиоксифе} ил) - 3 - метил - 4 - нитро - 4 пентанона и получают после перекристаллизации из изопропанола 13,8 г хлоргидрата 1у1клопропил - 2(3,4 - метилендиоксифенил) - 4 - диметил - 5 шрролидина в виде белых кристаллов с т.пл. 220-225°С. Пример 33. Хлоргидрат циклопропил - 2 - п метилфенил - 4 - метил - 5 - пирролидина. Реакцию проводят так же, как описано в примере 22, но берут 32 г циклопропил - 1 - п - метилфенил - 3 - нитро - 4- пентанона и после перекристаллизации из изопропанола получают 15,5 г хлоргидрата циклопропил - 2 - п - метилфенил - 4 - метил 5 - гшрролидина в виде белых кристаллов с т-пл. 36°С. Формула изобретения 1. Способ получения производных циклопронилфенилпирролидина обшей формулы где R и RI по отдельности представляют водород, галоген, низший алкил, низший алкоксил, трифторметил или гидроксил и могут находиться в положении мета- или пара- или R и RI вместе представляют диоксиметилен; R - водород или метил.

или их солей, отличающийся тем, что нитропентанон общей формулы

сн-сн,-с

N0,

где R, RI , Rj имеют указанные значения, подвергают гидрогенизации при повыщенной температуре и давлении в среде растворителя, например спирта, в присутствии катализатора гидрогенизации, например никеля Ренея, с последующим

выделением целевого продукта в свободном виде виде соли.

ЗСпособ по п. 1,отличающийся тем, что процесс осуществляют при температуре 120° С и давлении ЮО ат.

3, Способ по п. 1,отличающийся тем, что и качестве растворителя используют спирт, насыценный аммиаком.

Источники информации, принятые во внимание при зкспертизе:

1. Патент ФРГ№1 914925. кл.C07d, 1969.

Похожие патенты SU544370A3

название год авторы номер документа
Способ получения производных 3-фенил-2-пропенамина в виде геометрических изомеров или их смесей, а также фармакологически приемлемых солей 1986
  • Жан-Клод Баррьер
  • Жан-Пьер Корбэ
  • Клод Котрель
  • Даниель Фарж
  • Жан-Марк Пари
SU1402251A3
Способ получения производных 5-/4-диарилметил/-1-пиперазинилалкилбензимидазола или их солей 1978
  • Альфонс Херман Маргарета Рэймэкер
  • Жозеф Людовик Юберт Ван Желдер
  • Гюстав Мариа Боекк
  • Лодевижк Люсиа Ван Эмельдонк
SU986297A3
Способ получения сложных эфиров 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты или их солей 1974
  • Фридрих Боссерт
  • Хорст Мейер
  • Вульф Фатер
SU513620A3
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАНИЛ-ЦИАНОГУАНИДИНА 1990
  • Карнаил Атвал[In]
  • Гари Джеймс Гровер[Us]
  • Кионг Сун Ким[Kr]
RU2057129C1
Способ получения производных пиразола или их солей или эфиров органических кислот 1976
  • Такуо Коноцуне
  • Кацухико Кавакубо
SU657745A3
Способ получения 2-аминоимидолов 1975
  • Арман Амселем
SU552026A3
1,3-Двузамещенные (2-тио) мочевины,обладающие активностью при мнезических процессах 1978
  • Жан Де Ланнуай
SU1097622A1
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДОНА 1992
  • Франсуа Клеманс[Fr]
  • Мишель Фортэн[Fr]
  • Одиль Ле Мартрэ[Fr]
RU2078082C1
Способ получения производных 4оксикумарина 1969
  • Эжен Боскети
  • Дариус Моло
  • Луи Фонтэн
SU491234A3
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ р-АМИНО-р-ФЕНИЛПРОПИОНОВОЙКИСЛОТЫ 1971
SU453827A3

Реферат патента 1977 года Способ получения производных циклопропилфенилпирролидина или их солей

Формула изобретения SU 544 370 A3

SU 544 370 A3

Авторы

Жан-Мари Телон

Даты

1977-01-25Публикация

1974-09-26Подача