(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ АПОВИНКАМИНОЛА
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ Исходное вещество аповинкаминол содержит асимметрический атом углерода и может быть в рацемической или в оптически активной форме. Если в качестве исходного вещества применяют оптически активный, например левовращающий, аповинкаминол, то получают в качестве продукта реакции а лирования также оптически активные соединения общей формулы 1. Так как терапевтическая активность этих соединений в основном проявляется при левовращающих сложных эфирах, то в описываемом способе используют предпочтительно (-)аповинкаминол в качестве исходного вещества. Ацилирование проводят в присутствии органического растворителя, тако го как хлорированный углеводород, алифатический кетон или пиридин, например хлористый метилен или ацетон. Если в качестве ацилирующего средства используют галоидангидриды кислот, то в реакционную смесь добавляю минимально эквивалентное количество кислотосвязующего средства. В качест ве кислотосвязующего средства могут испольэоваться, например, карбонаты щелочных металлов или органические амины. Если в качестве ацилирующего агента применяются алифатические кар боковые кислоты, то добавляют катали тическое количество кислоты, например соляной, или галоидированный фенол, особенно пентахлорфенол и/или связующее воду средство, например дициклогексилкарбодиимид. Ацилирован осуществляют при температурах от -20 до точки кипения реакционной смеси, предпочтительно при 20-бО С. По окончании реакции ацилирования рН реакционной смеси доводят до 8-9 путем добавления основания, например гидроокиси щелочного металла. Основа ние добавляют предпочтительно в виде водного раствора и затем водно-щелочную фазу отделяют, экстрагируют о ганическим растворителем, например ;1лористым метиленом, продукт выделяю из объединенных органических фаз путем упаривания растворителя. Продукт можно очищать путем колоночной хроматографии, например, на окиси алюминия или силикагеля. Полученные сложные эфиры общей фо мулы I можно превратить в фармацевти чески применимые соли с кислотами. Для этого полученные в.виде свободного основания сложные эфиры вводят во взаимодействие с неорганической или органической кислотой, например с соляной, серной или фосфорной, или с винной, янтарной, лимонной кислота ми или аскорбиновой кислотой. Целесо образно растворять кислоту в эфире .или ацетоне и к этому раствору добавлять маслообразное основание. Пример 1. {-)виннокислая соль пропионата аповинкаминола. А. 1 г (0,0032 моля) {-)аповинкаминола растворяют в 7 мл хлористого метилена, добавляют эквивалентное количество карбоната натрия и затем при перемешивании добавляют порциями при 20-25 С 0,45 г (0,0048 моля) пропионилхлорида. По окончании добавления реакционную смесь продолжают перемешивать в течение 1 ч, за ходом реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь смещивают с 10 мл 2%-ного раствора гидроокиси натрия, перемешивают 10 мин и оставляют стоять до тех пор, пока не произойдет разделение фаз. Затем водную фазу отделяют и экстрагируют 7 мл хлористого метилена. Органические фазы объединяют, сушат карбонатом калия и затем упаривают досуха. Остаток после упаривания растворяют в 6 мл смеси бензолгэтанол 98:2 и хроматографируют на колонне с 20-кратным количеством силикагеля (размер частиц 0,05-0,2 мм). В качестве элюента применяются также смесь бензол:этанол 98:2, Собирают фракции элюата по 20мл. Фракции, содержащие {-)пропионат аповинкаминола можно идентифицировать путем .тонкослойной хроматографии (на силикагеле; растворитель - хлороформ: этилацетат.метанол 8:2:1) Фракции (6-13) объединяют и упаривают в вакууме. Полученный маслянистый продукт смешивают с насыщенным раствором винной кислоты в эфире до рН 4. Сразу же начинает выделяться тартрат сложного эфира. Смесь выдерживают 12 ч при . Затем отфильтровывают полученные кристаллы, промывают 8-10 мл ох; ажденного эфира и высушивают. Получают 1,15г (-)пропионата аповинкаминола (69,2% от теоретического в расчете на аповинкаминол в качестве исходного вещества); т.пл. 94-100С; 48,3° ( в пиридине) ; Rj 0,70 на силикагеле; растворитель - itnopoформ:этилацетат:метанол 8:2:1); ИКспектр: 3100, 3000 см (V СН ароматический); 3000, 2800 СМ- (V CHj.CHj); 1740 см ( V СО; сложноэфирная) ; 1650см (); 1175 смЧ VCOC); 740 CM(VCHJ Вычислено,%: С 63,1; Н 6,6; N5,4 Пайдено,%: С 63,0; П 6,5; N5,4 Б. 1 г (0,0032 моля) (-)аповинкаинола растворяют в 10 мл хлористого етилена и раствор при перемешивании ри 20-25°с смешивают с 0,5 г (0,0038 молями) пропионового аЕПидриа. Реакционную смесь перемешивают 6 ч, затем обрабатывают аналогично римеру 1А. Получают 1,05 г -)пропионата апоинкаминола (63,2% от теоретического; продукт идентичен веществу пол чеиному но примеру 1А. В. 0,16 г (0,005 моля) (-)аповиь каминола растворяют в 3 мл ацетона и смешивают с 0,05 г (0,006 молями) пропионовой кислоты и каталитическим количеством соляной кислоты или концентрированной серной кислоты (до рН 2-3). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8-10 ч. По окончании реакции реакционную смесь смешивают с водным 2%иым раствором гидроокиси натрия до достижения рН 8-9 и затем экстрагирую (трижды по 10 мл) хлористым метиленом. Органические фазы объединяют, высушивают карбонатом кальция, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток очищают аналогично примеру 1А путем колоночной хроматографии. Получают 0,07 г (-)пропионата аповинкаминола (37%) от теоретического) П р и м е р 2. Виннокислая соль (-)каприлата аповинкаминола. 1 г (0,0032 моля) (-)аповинкамино ла растворяют в 7 мл хлороформа. Раст вор смешивают с эквивалентным количеством карбоната натрия и затем при перемешивании при 20-25С добавляют порциями 0,62 г (0,0038 моля) хлорангидрида каприловой кислоты. Реакционную смесь обрабатывают аналогичн примеру 1А, но вместо хлористого метилена экстрагируют хлороформом и пр хроматографической очистке собирают фракции по 30 мп; продукт получают во фракциях 7-11. Выход 0,93 г (-)каприлат аповинкаминола (49,1% от теоретического); т.пл. ВЗ-еЭ С. ° 41,2( в пи ридине); RJ 0,75 (на силикагеле; растворитель - бензол: ацетонитрил 10:1); ИК-спектр: 3100, 3000 см (СП ); 3000, 2800 / CH.CH j ) ; 1740 ( сложноэфирная) ; 1160 см- ( VCOC) ; 740 смЧ VCH) . Вычислено,%: С 65,8; Н 7,5; N 4,8 CjjHii NjOg Найдено.%: С б5,6; Н 7,4; N4,7 Примерз. Виннокислая соль (-)лаурината аповинкаминола. 1 г (0,032 моля) (-) аповинкамино ла растворяют в 10 мл хлористого метилена. Раствор смешивают с эквивалентным количеством карбоната натрия и затем при перемешивании при 20-25 добавляют порциями 1 г (0,0045 моля) хлорангидрида лауриновой кислоты. Ре акционную смесь перемешивают еще 2 ч за ходом реакции следят с помощью то кослойной хроматографии. Реакционную массу смешивают с 20 мл водного 2%ного раствора гидроокиси натрия, сме перемешивают 10 мин и затем оставляют в делительной воронке до разделения фаз. Органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют 10 мл хлористого метилена; органические фазн объединяют, высушивают нал карбонатом , фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 10 мл бензола и хроматографируют на колонке,, заполненной 50-кратным количеством окиси алюминия (активность III ) . Элюируют бензолом; собирают фоакции по 20 мл. Фракции, содержащие продукт, идентифицируют путем тонкослойной хроматографии (фракции 5-13). Фракции объединяют и упаривают в вакууме досуха. Получают 1,29 г (-)лаурината аповинкаминола. Полученный сложный эфир аналогично примеру 1 превращают в тартрат. Получают 1,34 г (-)лаурината .повинкаминола .,(64,4% от теоретического); т.пл. 78-82С; ,-39,2( в пиридине); RJ 0,77 (на окиси алюминия; растворитель - бензол:ацетонитрил 10:1); ИК-спектр: 3100, 3000 см-( VCH ароматическое) 3000, 2800 cM(VCH,.CHj); 1740 CM-(), 1650 ( VC«C); 1220 смЧ VCOC) ; 728 смЧ V СН) . Вычислено, %: С 67,4; Н 8,1;|N.4,4 seHszOeN Найдено,%: С 67.3 Н 8,0; |N 4,3 П р и м е р 4. Фосфорнокислая соль (-)пропионата аповинкаминола. 0,37 г (0,001 моля) (-)сложного эфира аповинкаминола пропионовой кислоты растворяют в 2 мл ацетона, рН раствора доводят до 4-5 путем добавления смеси 1 мл концентрированной фосфорной кислоты и 1 мл ацетона, Смесь оставляют стоять 12 ч при , кристаллы отфильтровывают, проьвлвают 1 мл охлажденного ацетона и высуишвают. Получают 0,23 г фосфорнокислой соли (-)сложного эфира аповинкаминола (48% от теоретического); Т.пл. 211214 С; ,1° ( в метаноле); R 0,70 (на силЯкагеле; растворитель - хлороформ:этилацетат:метанол 8:2:1). Формула изобретения Способ получения сложных эфиров аповинкаминола или их солей формулы I где R - алкилкарбонильная группа с 3-12 атомами углерода.
отличающийс
тем, что аповинкаминол формулы И
HOHgC
CgHs,
ацилируют содержадими 3-12 атомов углерода алифатическими карбоновыми
кислотами или их функциональными производными, галоидангидридами или ангидридами в присутствии органических растворителей, таких как хлористый метилен, ацетон, или пиридин, при температуре от минус 20 до бОС и продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:
1. Патент Франции № 2035784, кл. А 61 К 27/00, 24.12.74.
