Фуран-3-карбоновые амиды -аспарагиназы, обладающие противолейкозной активностью Советский патент 1977 года по МПК C12N9/82 A61K31/341 A61P35/02 C07D307/52 C07K14/00 

удельную активность 139 МЕ/мг белкр, из электрическую точку главной зоны р1 5,20; глубину модификации В;, 2% NH -групп; противоопухолевый эффект - 47% выживания мышей с лейкозом L 5178У.

Пример 2. Модификацию проводят идентично примеру 1, пользуяс 12,9 мг (8,110 М) хлорангидрида 2;, 5-диметилфуран-3-карбоновой кислоты. Модифицированный фермент имеет удельную активность 115 МЕ/мг белка -и зоэлектрическую точку главной зоны р1 5,06; глубину модификации 10,5% NH,j -rpynn; противоопухолевый эффект 86% выживания мыпей с лейкозом L 5178У и 16% выживания с асцитной опухолью Эрлиха.

Противолейкозное действие полученых фуранкарбоновых аминов L-аспаргиназы изучено экспериментально на лимфоидной лейкемии L 5178У, Опыты проводились in vivo на мышах линии BAL В/с с привитым лемфолейкозом L 517 8У.

Изучаемые вещества вводят внутрибрюшинно ежедневно 5 раз. Первую до вводят через 72 ч после имплантации лейкоза.

2,4,5-Триметилфуран-З-карбоновый амид аспарагиназы в пяти опытах для каждой дозы увеличивает в среднем продолжительность жизни подопытных мышей:

200 МЕ/кг на 47% 500 МЕ/кг на 45% 1000 МЕ/кг на 40%.

2,5-Диметилфуран-З-карбоновый амид аспарагиназы продлевает жизнь, мышей - опухоленосителей при этих дзах соответственно; 200 МЕ/кг на 86% 500 МЕ/кг на .67% ЧООО МЕ/кг на 58%;

Животные, получившие нативный фемент, имеют продлевание жизни отностельно контроля

200 МЕ/кг на 30% 500 МЕ/кг на 30% 1000 МЕ/кг на 38%.

При исследовании эффекта полученных соединений на имплантированную асцитную опухоль Эрлиха 2,5-диметилфуран-3-карбоновый амид аспарагиназы при дозах 2000 МЕ/кг продлевал жизнь в среднем на 16%. Применение нативного фермента и других модифицированных форм аспарагиназы в этой серии опытов не повышает выживание мышей относительно нелеченного контроля,

Все исследования произведены в сравнении а нативной L-аспарагиназой, из которой получены модификации.

Критерием эффекта во всех случаях служила продолжительность жизни подопытных мышей. Продление жизни вьражено в процентах по сравнению с длительностью жизни контрольных {нелеченных ) мышей.

Формула изобретения

Фуран 3-карбоновые амиды L- аспарагиназы общей формулы

;т-СО-КН- 17 аспдрагцназа , , К, AR.

где R , Rj, RO, водород или метил, обладающий противолейкозной актив-ностью.

Источники информации, ринятые во внимание при экспертизе

1.Makime.H,, Saton Н, , Kuroiwa J, Jamasaki Sh,, Tamaura Jn,, Jhoda 3n,

fmmunochemica1 properties of asparaginaze modifical by chemical sub- stiluons.- jmrnunochemistry, 1975, № 12, c. 183.

2,Патент ФРГ № 1803782, кл, 6 a 22/10, опублик.1968,

0 3. Патент ФРГ № 2039061, кл. 6 а 22/10, опублик. 1971,

4.Патент ФРГ № 1807303, кл. 6 а 22/10, опублик, 1968.

5.Заявка № 2093433, 24.09,76,

5 по которой принято положительное решение о выдаче авторского свидетельства.