пиримидин. Затем хлор в б-положении пиримидиноврго кольца замещают на соответствующую фенЪксигру ппу взаимодействием с солями замещенного или незамещенного фенола. Полученный таким образом б-феноксизамещенный пи римидин окисляют надкарбоновыми кис лотами, в частности надбензойной кис лотой, и полученный 2,4-диамино-б-феноксизамещенный пиримидин-3-оксид превращают в соответствующие б-амино замещенные взаимодействием с соответ ствующими аминами. Недостатком известного способа является многостадийность процесса, а также использование взрывоопасных надкарбоновых кислот. Целью изобретенйя является упроще ние процесса за, счет -сокращения стадий, а также использование дешевых, доступных исходных соединений. Поётавлённая цель jjocTHt-aetcH описываемым способом получения прои водных 2,4-диаминопиримидин-З-оксид общей формулы 1 заключаюЩёгОся в том что цианаминЪпропионитрил общей фор мулы II -д, - , ТЯС-СЕ-С R, . :. I :RCN л Из - : - имеют указанные выш гдеТ,, значения, подверстают взаимодействию с гидроксйламином или его сольюв спирте с 1-4 атомами углерода при температуре от до температуры Кипения реакционной массы в присутствии осн вания. , . , Полученные соединения формулы яедёляют йзве;стнймЙпрйёШмй. Йсхрдныёцианаминопропионитрилы ф ормулы It мож1 д-;гГрЛ9 атЁ- с ёд0зШм бёразЬМ. 2-Цианацетамид формулы1П nc-CH-G-:tr R, где Т I,К, и Т имеют указанные выше значения,- , подвергают взаимодействию с алки лирующим агентом при 20-50 С в присутствии инертного органического растворителя, полученный, при этом эфир формулы IY - - - xRi . . Е. где1 1,Rj, и Т имеют указанные выше значения, - - - -- - -- R - низший алкильный радикал, подвергают взаимодействию сциан аМидом в инертном органичес 6м раст 4 ворителе тгрй 20-6О С и получают при этом цианаминопропионитрил формулы Ц.-В качестве алкилирующих агентов можно использовать, например, фторборат триалкилоксония или алкилфторсульфонат, алкилсульфат, например, диметилсульфат. Алкилирование диaлкилcyлIiфaтoм предпочтительно проводить в сочетании с каталитическим количеством низшего алкилфтбрсульфоната. В качестве инертных органических растворителей используют такие,в котбрых по меньшей мере один из реагентов, предпочтительно оба, растворяются. Инертный обозначает органический растворитель, не оказывающий отрицательного действия на ход реакции, хотя можно использовать полярные раСтвЬри ели, предпочтительно неполярные, та1кие как хлористый метилен, ороформ, диэтиловый эфир, тетрагийрофуран, бензол, толуол, ксилолы итому подобные продукты. Процесс предпочтительно проводят при 25с. Цолучёцный на стадии алкилирования эфир формулы IY может быть подвергнут прямому взаимодействию с циайамидомс образованием (цианимино) -3-НТ,Т 2-пропионитрила V - в инертном органическом растворителе предпочтительно добавляют низший спирт, например спирт с 14 aTOMa,Mij С в качестве дополнительногб растворителя. -Спирт можно добй:влять В реакционную смесь, содержащую эфир 1У .или в частично очищеннуЬ реакционную смесь, т.е. когда большая часть растворителя, применяемого на ступени получения эфира, удалёна. Реакцию проводят обычно при Полученный на этой стадии пропионитрил V затем подвергают взаимодействию с Тидроксиламином или его солью, например с гидроксиламингидрохлоридом и с основанием, получая б-амино-5-оптически замещенный 2,4-диаминопиридимин-3-оксид. Пропионитрил можно не выделять из общей смеси, в часогностй. йтделять от спиртового растворителя. Если нет достаточного количества спирта,вместе с педроксиламиновой солью или основанием необходимо добавить дополнительное количество спирта. Может быть использовано любое основание, слабое или .сильное, при соблюдении соответствующей концентрации и в стехиометрических количествах. К основаниям, которые, могут найти применение, относятся гидроокись натрия или калия, карбонат калия, ацетат натрия, триэтиламин и . пиридин, предпочтительны являются относительно слабые, например, соли слабых кислот или карбонат калия. .Получ:енныё по предлагаемому способу пиримидин-3-оксиды выделяют из раствора обычным методом - хроматографией, экстрагированием или кристаллизацией. Соединения формулы I могут быть выделены в виде оснований или солей. Соли легко образуются путем взаимодействия пиримидин-3-оксида с эквивалентным количествей:Кислоты в стандартных условиях. К пригодным фармацевтически совместимьзй кислбтно аддитийным солям относятся,, например, соли серной, азотной, соляной, бромистоводородной, фосфорной, уксус ной, бензойной, салициловой, гликолевой, янтарной, никотиновой, щавеле вой , малеиновой, яблочной, метансуль фоновой, циклогексансульфаминовой, пикри«овой, молочной и других кислот Пример 1. 6-Г1иперидино-2,4-диаминопиримидин-3-оксид. Раствор 11,44 г (0,0753 моль) N -(2-цианоацетил)-пиперидина и 10,95 (0,0739 моль) фторбората триметилок.сония в 120 мл сухого хлористого мет лена размешивают 24 ч при в атм фере азота. Фторборат триметилоксония поступает непосредственно от взаимодействия метилового эфира, эпихлоргидрина и ВР -эфирата. По завершении реакции медленно добавляют Раствор 11 fО г вЦ мл , реакционную смесь размешивают 30 мин органическую фазу сливают с белого коагулята и вливают в 50 мл 10%-ного KjCO в HjO. Остаток несколько раз промывают хлористым метиленом, органические фазы соединяют. Органическую фазу и 10%-ный водный K-jCO разделяют, высушивая органическую фазу пропусканием над безводным и концентрируют в вакууме. Концентрат растворяют в 60 мл абсолютного этанола, затем удаляют аликвоту 19 мл (0,0234 моль), добавляют 1,0 г (0,0238 моль) цианамида. Реакционную смесь размешивают при в течение б ч в атмосфере азота, после этого добавляют 6,79 г (0,0492 моль) KgCO 2,57 г (0,0369 мрль) гидроксиламингидрохлорида и 30 мл абсолютного эта нола, после чего смесь размешивают 16 ч при . Путем удаления упариванием растворителя рёакцйоннУю смес наносят на силикагель. Хроматографируют на силикагеле, п6луч:ая 2,10 г (43%) кристаллического продукта, который перекристаллизовывают из метанола - растворяя продукт в ми нимальном количестве метанола, и концентрируя с добавлением ацетонитрила до начала Помутнения. Выход 1,70 г (35% перекристаллизованного продукта, разложение приблизительно ). Вычислено, %: С 51,66; Н 7,22; К 33,47. CgHjgNjO Найдено, %: с 51,37; Н 7,17; N 33,69. Пример 2. 6-Этиламино-2,4диаминопиримидин-3-оксид. Это соединение получают аналогичо способу примера 1. 6,80 г 0,0667 моль) N -этил-2-цианоацетгмида и 9,87 г (0,0667 моль) фторбоата триметилоксония 16 ч размешиват при в 100 мл хлористого меилена. Затем медленно добавляют аствор 10 г в 10 мл воды. осле обычной обработки аналогично римеру 1 в енольный эфир добавляют 2,80 г О,О667 моль) цианамида и 30 мл сухого этанола, ерез 6 ч добавляют 6,95 г (0,1005 моль, 1,5 эКв) гидроксиламингидрохло ида и 13,81 г (0,1005 моль) карбоната калия и 50 мл сухого этанола. Смесь 16 размешивают при 25с, после концентрирования этой смеси ее хроматографируют на силикагеле, получая 5,53 г кристаллического продукта (49,0%), который перекристаллизовывают из МеОН/ /C%CN с образованием 3,60 г вещества (разложение при 27lc) . Повторной перекристаллизацией из той же смеси получают 3,20 г (с разложением при 275°С). Вычислено, %: С 42,59; Н 6,50; Ы 41,40. CsHiiNjO Найдено, %: С 42,91; Н 6,49; Н 41,36. Пример 3. б-н-Дециламино-2,4-диаминопиримидин-3-оксид. Это соединение получают аналогично способу примера 1. 12,95 г (0,0578 моль) W -(н-децил)-2-цианоацетамида подвергают взаимодействию с 8,56 г (0,0578 моль) фторбората триметилоксония при25®С. Через 28 ч Добавляют раствор 9 г карбоната калия и 9 мл воды, затем полчаса размешивают. Энольный эфир выделяют обычным приемом. В полученное масло добавляют 2,43 г (0,057 моль) цианамида и 40 мл этанола. Затем через 9 ч еще добавляют 6,02 г (0,0867 моль, 1,5 ЭКВ.) гидроксиламингидрохлорида, 9,47 г (0,116 моль, 2,0 ЭКВ.) карбоната калия и 50 мл сухого этанола, все размешивают 16 ч, концентрируют и хр6матЬг рафйруют на силикагеле, получая 7,51 г пиримидина, который перекристаллизовывают из горячей смеси .V/МеОН, получая 5,60 г (34%) продукта; т.пл. И8®С. Вычислено, %: С 59,75; Н 9,67; N 24,73. Найдено, %,: С 60,15; Н .9,56; N 24,73. Пример 4. 6-н-Бутиламино-2,4-диаминопирймидин-З-оксида. Это соединение получают аналогично способу примера 1. Смесь 8,65 г (0,0617 моль) М -(н-бутил)-2-цианоацетамида и 8,35 г (0,0564 моль) фторбората триметилоксония в 80 мл
сухого хлористого метилена 4 ч размешивают при в атмосфере азота, затем медленно добавляют раствор 9 г KjCQa, в 9 мл воды, размешивая 0,5 ч. Енол-эфирный прбдукт вьвделяют аналогично примеру i.B образовавшееся масло добавляют 2,13 г (0,050 г,0,9 экв цианамида и 20 мл cyxoiiO этанола. Все размешивают 1,6 ч в атмосфере азота, затем, добавляют 6,95 г (0,10 моль) гидрок сил амин гйдрохлорида, 12,30 г (0,15 моль) ацетата натрия и 20 мл сухого этанола. Эту смесь размешивают 17 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (300 мл) и без пёрерьша экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт хроматографируют на флоразиле (lErOrae-iB) . Продукт кристаллизуют изгорячего - метанола, получая 5,0 г (45% выхода) кристаллического продукта, который дважды перекристаллйЗовБгвайт Уполучают продукт; т.пл. 221-222,.
Вычислено, %: С 48,71; Н 7,66; N 35,51.
CgHisNgO- ,
Найдено, %: С 49,00; Н 7,73; и 36,16.
П р и м е р 5. 6-Циклогексиламино-2,4-диаминопйримидин-З-оксид.
Это соединение получают аналогично способу примера 1. Смесь 9,90 г (0,0596 моль) N -циклогексил-2-циано ацетамида и 8,83 г (0,0596 моль) фторбррата.триметилоксония в 80 мл сухого хлористого метилена размешивают 3,25 ч в атмосфере азота. За тем медленно дд Ьавляют раствор 10 г KjCOg в 10 , потом смесь размешивают 30 мин..; Продукт выделяют аналогично примеру 1i В полученное масло добавляют 2,25 г (0,0536 моль) 0,9 экв. цианамида и 30 мл абсолютного этанола. После размешивания в атмосфере азота в течение 2,5 ч добавляют 4,2 г (0,060 моль) гидроксиламингидрохлорида, 8,2 г (0,100 моль) ацетата натрия и 30 мл сухого этанола. Эту смесь размешивают 15 ч, разбавляя ее затем 150 мл воды при непрерывном экстрагировании хлористым метиленом. Экстракт концентрируют и хроматографйруй на силикагеле, получая 8,29 г (62% выхода) кристаллического продукта. Его кристаллизуют из кипящей смеси /МеОН, получая первую порцию 5,75 г; г.пл. 218-220с, выход 43%.
ВьгчиЬлено, %: С 53,79; Н 7,68; N 31,37. . CioHi WgO
Найдено, %: С 53,50; Н 8,07; .V 31,08.
П р и м е р 6. 6- (N ,N -Дяцккло гексила1/мно) -2,4-диаминопиримидин-З-оксйд.
Смесь 4,55 г to,0183 моль). N -(2-цианоацетил) - N ,|J -Дйцйклбгёксилсилина и 3,25 г (0,0219 моль) фторбората
триметилок(5ония в 50 мл хлористого метилена размешивают в атмосфере азота при комнатной температуре. Через 24,5 ч добавляют раствор 4,0 г кар.брната калия в 4,0 мл воды. Смесь размешивают, полчаса. Органическую фазу слй;вают, соединенные органические фазы промыв.ают 20 %-ным раствором KjCO (водным). После сушки карбонатом калия органическую фазу онцентрируют в вакууме. В полученное масло добавляют раствор 1,20 г цианамида в 15 мл сухрго этанола. Затем 40 ч размешивают и добавляют 3,82 г (|3,б54 моль) гидроксиламингидрохлорида и 6,00 г (0,073 моль) карбоната калия и 68 ч размешивают. Потом реакционную смесь хроматографируют на сил.икагеле, получая 6,84 г крИстгшлического продукта, который перекристалл из рвывгио т из метанола - ацетонитрила, получая 2,75 г (57%) продукта.
Вычислено, %: С 58,12; Н 8,85; }t 21,18.
Ci6H,-jNgO-l,4H20
Найдено, %: С 58,08; Н 8,52; N 21,53.
Пример 7. 6-(N,N -Ди-н-бутил) -2,4-диаминопиримидин-З-ойсид.
Смесь 7,14 г (0,0364 моль) N .-(2-цианоацетил)-N,N -ди-н-бутиламина и 6,47 г (0,0437 моль) фторбората триметилоксония в 80 мл/хлористого метилена размешивают 7,5 ч. Затем добавляют раствор 7 г карбоната кали в 7 мл воды. После получасового размешивания органическую фазу сливают, остаток промывают хлористым метиленом, соединенные органические фазы промывают 10%-ным водным раствором KjCOj и высушивают над карбонатом калия. Раствор концентрируют в вакууме, добавляя затем смесь 1,53 г (0,0364 моль) цианамида в 20 мл этанола. Через 16 ч добавляют 3,79 г (0,0546 моль) гидроксиламингидрохлорида и 5,97 г (0,0728 моль) карбоната калия. Смесь размешивают 48 ч. С помощью.хроматографии на силикагеле прлучают 2,15 г (23%) кристаллического продукта, который перекристаллизовывают из метанола - ацетнитрила; т.пл. 1ёб,5-l88c.
Вычислено, %: С 56,89; Н 9,15; N 27,05.
CizHzaNsO
Найдено, %: С 56,89; Н 9,24; N 27,65..
Б р и м е р 8. 6-(N -Метиламино)-2,4-диаминопиримиднн-3-оксид.
Это соединение получают аналогично примеру 1, Смесь 12,0 О г (0,122 моль) Н -метил-2-цианоацетамида и 23,53 г (0,159 моль) фторбората триметилоксония в 60 мл хлористого метилена размешивают 16 ч. Затем медленно добавляют 20 г карбоната калия в 20 мл воды. После обработки аналогично примеру 1 в енольный эфир добавляют 6,13 г (0,146 моль) цианамида и 40 мл сухого метанола. После размешивания в течение 10 ч добавляют 12,72 г (0,183 моль) гидроксиламингидрохлорида, 20,0 г (0,244 моль) карбоната калия и 40 мл этанола. Эту смесь разманивают в атмосфере азота 4 дня. Смесь концентрируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле, получая 14,7 (78%) кристаллического 6-(V -метиламино)-2,4-диаминопиримидин-3-оксида (разложение при ).
П р и м е р 9. 6-Ииперидино-2,4-диаминопиримидин-3-оксид.
Раствор 50,0 г о(0,329 моль) N -(2-цианОацетил)-пиперидина и 3 7,5 г метилфторсу льфоната в 200 мл хлористого метиЯена 72 ч размешивают в атмосфере азота при . Реакционную смёс-ь медленно выливают в размети,ваемый раствбр 50 г КдСОэ в 150 мл воды. Через 0,5 ч органическую фазу сливают, остаток промывают зслористым меТиленОм, соединенные органичес кие фазы промывают быстро 10%-ным водным и высушивакзт над карбонатом калия. Хлористый метилен удаляют в вакууме. Раствор 13,82 г (0,329 моль) цианамида р 200 мл сухого этанола добавляют в масло. Через б ч добавляют 22,8 г ( моль) гидроксиламингидрохлО Рида и 45,4 г (0,329 моль) Kg COjf. рмесь механически размешивают в агмосфере азота в течение 63 ч.ГРеа ционную смесьКойцен рйрУют Дб 100 м затем добавляют 60 г силикагеля, смесь еще;концентрируют. Посредством хрЬматрграф|ИИ на силикагеле этой смеси получают 21,9 г (32%) к1рйсталлйЧеского б-пиперндино-2,4-диамийопири мидии-3-оксида. Порцию в 17 г nepfejкристаллизойывйют из метанола - ацетонитрила, получая 14,0 г продукта.
Согласно иной обработке тов взаимодействия мётйлФТорЪульфона та с N -(27цианоацетил)-пиперидййом в реакционную смесь добавляют.эквивалент метилата натрия в метаноле. ЕнОльный эфир сливают с оса деннрго натрийфторсульфоната. Органическую фазу концейтрируют и псэдвергают иепосредственному взаимодействию с цианамидом в сциртовом растворит вле.
Получают продукт rto примеру 9с тем же выходом.
П р им е р 10. 5-Нетилйиперидино-2,4-диаминопиримидин-З-оксид.
Смесь 13,16 г (0,0793 моль) Ч -(2-циано-2-метилацетил)-пиперидина и 11,74 г (0,0793 моль) фторбората триметилоксония в 100 мл хлористого метилена размешивают при комнатной температуре в.атмосфере азота. Через 48 ч добавляют 17 -г 25%-ного метилата натрия в метаноле. Смесь размешивают 0,5 ч органическую фазу фильтру
ют и концентрируют. В полученное масло добавляют раствор 3,33 г цианамида и 10,94 г KjCpj в 50 мл сухого
этанола. После размешивания в течение 72 ч добавляют 5,51 г (0,0793 моль) гидроксиламингидрохлорида. После размешивания в течение 72 ч реакционную смесь хроматографируют на силикагеле, получая 2,27 г желтого масла,. дак)щег6 пока3атель при йепытанин хлористым желё. зом.. ;, - ;... , . .:. , ,-.. ,;,; . . .
ЯМР-сцектр cdbTsetCTByet структу ре продукта /.V - , :;- .- - . П р и м е р 11. 6-ПирррлИдйнс -2,4-ди Микопирда идйн-3-оксид.
; смесь 5,00 Г (0,0362 моль)N -(2-цйано-2-ацетил)-Пирролвдина и 5,35 (0,0362 моль) фторбората трймётилоксрнйя в 120 МП хлористого метилена размёши(ают и а мбсферё азрта при комнатной температура. Через 24 ч добавляют раствор 5,4 г в 5,4 мл вода, смесь размешивают 30 Мин. )р1 аШ еёкую фазу сливают/ соедййеййые оргайцчес сите Файы промывают 10%-ным эрДным padTBOppM KjCOj. После суйкй карбонатом калйя оргайкчейкую фазу концентрируют в вакууме , В полученное масло д-обавляют раствор 1,25 г цианамида в М сухрго STiaHOi a 3атем 19 ч размешивают. После чего Доб1авляют 2,07 г 0,02 98 моль) гйдрок сил амин Гйдрохлорида и 4,12 г tOi,0298 моль) KjCOj. После размиййвания в т ечеийе 30 ч реакционную.Чййёсь хроматографируют 3,2S г крйСталлическЬго пролУкта, кртсфш перёкрйсталЛйзовы- . вают йз1 йётанрла ацетбнйтрйла/ получая 1,90 г (.33%) продукта.
ВычйсленС / %: С 49,22; Н 6,71;
, N 35,8:8,/:; :,./- ;:.:.;,..:;::;.-: , ;-:-.-/С0Н,аЙ5- VЛ Л-. --:-:-,;::- .:-Найдено, %: С 49,65; Н 6,68; V 36,37 ::..- ;..-:.--..-.у-:,,,.-,-,; - :
Пример 12, 3-Цианй№ й6-3-пйПерйдинбОРрЛйрнйтрил. ..
; /Смесь г (0,0329 Моль)t -(2-; -ци нЬайбёТйл)-пиперидина и 5,00 г (0,0338 мдль)фторбс рата {зимётйлоксония в 50 мл ХЛОР:ИСТОГО метнЛе- ,: на 23 ч размёа|йв:ают при в атмосфере азота. Добавляют раствор 5,0 г карбонада йалйя в 5,00 мл воды,смесь размешивают 30 мин, органическую фазу сливают р осажденных солей. После.пррМЦвания 10%-ным раствором водным К2СОз органическую фазу высушивают карбонатом калия и:кон- центрируют в вакууМе. В полученное жёлтое масло добавляют раствор 1,38 г (0,0329 моль) .цианамида. Через 5 ч : этот раствор концентрируют в вакууме, Смесь хроматографируют на силикагеле, получая2,12 г чистого -З-цианамино-3-пиперидинопрРпионитрила; т.пл, 73- 74,5С.
Вычислено, %: С 61,34; Н 6,В7; N 31,69.
c9H,jM4 . V. ::
Найдено, %: С 61,66; Н 7,04; %а 21 27,
ЯМР-спектр (CDCe): -t 6,07 (2Н, . четкий синглет, -CHj-); 6,09-6,52 ; t4H, N ( 8,25 (широкий синглет
зн, са,-)зЗ.. Пример 13. Аналогично примёрг 1-11, исходя иэ следукяцих ами- Ю дов 2-цианоуксусной кис/:оты, а именaot :;..; ,/.;. ;; „л : : ;. .: Vi -метилэтила, Ч -пропилбутила,
N -гвксилоктила, N -изобутилметила, N -гептила, N -метилэтилена, 5
W -бутилпропйлена, N -3-гёптилен-З-бутйлена, а -пентил-2-иэогекеилена, Ч -4,4-диметилциклогексида, N -циклопентила, N : -ме илцийлО ентила, N -циклогексилэтила, W on -лиэтилдиклогептила, N -цикдобктила, Н -циклогептил-2-бутилёна, N :2-фенйлбутйла1, М -З-фениЛпентила, JI -2-фенмпэ1Гилциклогексила, fl -3- i -фейилбутилмётила, И -дибен&йла,
14 -2-фёнилпентила, М -1- фенилпропил-2-изобутенила, ацетйдийнпа; пирролидкгно-, гёксагидроаэепинила, гептаметиленшлино-, мбрфблйно-; пйперизино-, N -мётилпиперазино-, 2-ме- 7 тилацегйдинила, Зг-этилпйрролидйно-, 2,4-дймётйлпиперидйно, 3-этил-5-П1 оПилгекеагидроазепинила, 2-метил-З-этил-5-йз6прс)п йгёптАйё: й Шнймйн6-, З-метилморфолино- 3,5-дипропилпнперазино-, J| -3-диэтилпипера- 35
ЗИНа :.-v :--- .-.---, .- ,: ,.-:.--v.-.- j;.--.; .получают соответствующие б-амйно- -2,4-диаминопиримндин-З-оксиды:
6-( ( -метил-N -этил)-a 4инo-2,4-дйаминопиримидин-З-оксид;
6-{Н -пропил- Я -бутил)-амино-2,4- . -диамииопиримидин-3-оксид;
б-{1У| -гексил- N -oктил)-aминo-2,4-диa « нohиpимидйн-3-oкcид;
6-(М -кэобутил- N -метил)-амино-2,4-диаминопиримидин-З-оксид;
6-(N -гептил)-амино-2,4-диаминопиримидин-З-оксид;.
.6-( N -метил-К -этилен)-амнно-2,4- . -диаминопиримидин-3-оксид;
-бутил- N -пропилен)-амино-2,4-диаминопиримидин-З-оксид;
- 6-(N -гептилен-N-2-бyтйлeн)-aминo-2,4-диаминопиримидин-3-оксйд;
6-(К -4,4-Димётилциклoгeкcил)-aминo-2 , 4-диаминопиримидин-3-окс«д; 55
6-(N -циклопентид)-амино-2,4-да|аМинопиримидйн-3-оксид; :
б-(М -3-метилциклопентил)-амино-2,4-диаминопиримидин-З-оксид;
6-(W -3-метилциклопёнтил)-амино- во -2,4-диаминопиримидин-З-оксид;
6-(N -циклогексил)- N -этйДамино-2,4-диаминопиримидин-З-оксид;
6- ()i -3,5-ЬиэтилцИклогептил) -амино-2,4-диаминопиримидйн-3-оксид; 65
6-(N -цикдоок ил)-амино-2,4-диаминопиримидин-З-оксид;
6-(N -ииклогептил- V -2-бутилен)-амино-2,4-диаминопиримидин-З-оксид;
6-(N гфенидбутил)-амино-2,4-диаминопиримидин-З-оксид;
6-(t -3-фенилпентид)-амино-2,4-диаминопиримидин-3-оксид;
6-(К -3-фенидбутил-X -метил)-амино-2,4-диаминопиримидин-З-оксид;
6-(W -дибензил)-амино-2,4-днамиНопиримидин-3-оксид;.
6-(N -фенилпентил)-амино-2,4-диаминопиримидин-З-оксид;
б-(М -циклогексид- N -2-фенилзтил-амйно-2,4-диаминопиримидин-З-оксид;
6-(N -2-из6бутенид- К -1-фенилпропид)-амино-2,4-диаминопиримидин-3-ок.сид;,:.. .;. ;,.;.,:.- ...-
6-ацетидино-2,4-диаминопиримидин-З-рксид;....-:;,... .. ;-; ,.:
б-пирродидиНб-2,4-диаминопйримидин-3-оксид;
6-гексагйдроазепино-2,4-диаминопиримидин-3-окСид;
6-гептаметилёнимино-2,4-диаминопиримидин-З-оксид;
6-м6рфодино-2,4-Диаминопиримидин-З-окСйд;/--; -;;; ;
б-йипёраз|нно-2,3-диамийопиримидин-3-pi CHJE(;,:.;.4--,- :,; -;. у ,.,:;, ,
6 - И -метгй лЛипёра з и но- 2,4 - ди ами нопирияидин З-оксид;
6-(2-мё илацетидино)-2,4-диаминоПИрймидйн-З-оксид;
6- (З-этилпирролидино) -2,4-диаминопиримидино-:3-оксид;
б-(2,4-диметйлг1Ипёридино)-2,4-диамин6йири14идино-3-оксид;
6-(З-этид-5-пропилгексагидроазепино)-2,4-диамИнопиримидино-З-оксид;
6-{2-метил-3-зтил-5-изопропш1гептаметиленимино} -2,4-диамин опири 4идино-3-оксид; 6-(З-метидморфолино)-2,4-диаминопиримидино-3-оксид;
6-(3,5--дипропилпиперазино)-2,4-диаминопиримндино-3-оксид;
6-(N -3-ди&тидпипёpaзинo)-2,4Диaминoпиpимидин-3-oкcид .
Пример 14. Аналогично примерам 1-11, но исходя из М -t(2- j-2-циано)-ацетил -пиперидина, где И, обозначает
метил, этид, зтенил, пропил, изопропид, бутил, 1-изобутенил, трет-бутйд, пентил, изоамил, гексил, 3-гексенил, циклопентил, 3,4-дизтилциклопентил, циклогексид, 2-метндцикдо(гексил, 4,4-диметидциклогексил, цикдогептия, цикдооктил, бензил, фенилзтил, 2-фенидпропид, 3-фенидизобутил, 1-фенилпентил, 3-фенилгек :ил,
получают соответсТйукхаие 6-пиперидино-5-Т -замешенный 2,4-диамино пиримидин-3-оксиды:
6-пиперидино-5-метил-2,4-диаминопиримидин-З-оксид;
б-пиперидино-5-этил-2,4-диаминопиримидин-3-оксид; / ; б-пиперидино-5-этинил-2,4-диаминопирими,г;ин-3-оксйд;
6-пиперидино-5-пропил-2,4-диаминопиримидин-З-оксид;
6-пиперидино-5-изопропил-2,4-диаминопиримидин-З-оксид;
б-пиперидино-5-бутил-2,4-диаминопиримидин-3-оксид;
б-пиперидико-5-изобутен-2,4-диаминопиримидин-3-оксид;
6-пиперидино-5-трет-бутил 2;4-диаминопйримидин-3-оксид;
б-пиперидино-5-пентил-2 ,4 диаминспирймидин-3-оксид;
б-пиперидино-5 -израмил-2,4-диаминопиримидин-3-оксид;
б-пиперидино-5-гексил-2,4-диаминопиримидин-3-оксид;
б-пиперидино-5-гексан-З-ил-2,4-диаминопиримидин-3-оксид;
6-пиперидино-5-диклопентил-2,4-диаминопиримидин-3-оксид;
6-пиперидино-5,3,4-Диэтилциклопентил-2,4-диаминопиримидин-3-оксид;
6-пиперидино-5-циклогексил-2,4-диаминопиримидин-3-оксид;
б-пиперидино-5-(2-метилциклогексил) -2,4-диаминопиримкгдин-З-оксид;
6-пиперидино-5-(4,4-диметилциклогексил) -2,4-диаминопиримидин-3,-оксид
б-пиперидино-5-циклогептил-2/4-диаминопиримидин-3-оксид;
6-пиперидино-5-циклооктил-2,4-диаминопиримидин-3-оксид;
6-пиперидино-5-бензил-2,4-диаминопиримидин-3-оксид;
6-пиперидин-5-фенилэтил-2,4-ди аминопиримЙдин-3-оксид;
6-пиперидино-5-(2-фенилпропил)-2,4-диаминопиримидин-3-оксид;
б-пиперидино-5-(3-фенилизобутил)-2,4-Яиаминопиримидин-З-оксид;
б-пиперидино-5-(1-фенилпентил)-2,4-ди.аминопиримидин-З-оксид;
б-пиперидино-5-(3-фенилгексил)-2,4-диаминопиримидин-З-оксид.
Пример 15. 2-1 3-замещенный
2-цианоацетамидо, где аминогруппа
аминосвязи обозначает любую группу примера 13, и где заместитель Т любая группа примера 14, подвергают взаимодействию аналогично способам примеров 1-11, получая б-амино-Т -замещенный 2,4-диаминопиримидин-З-оксиды.
Характерными примерами для таких составов являются:
N -метил- N -этил-2-циано-2-метилацетамид для получения б-{N -метил- Ы -этил)-амино-5-метил-2,4-диаминопиримидин-3-оксида;
N -циклопентил-2-диано-2-бу-тенилацетамид для получения 6-(N -цйклопентил)-амино-5-(2-бутенил)-2,4диаминопиримидин-3-оксида и
N - 2- (3-фенилпентил) - (2-циано} -ацетил -морфолин для получения б-мофолино-5-(3-фенилпентил)-2,4-диаминопиримйдин-З-оксида.
б-Пиперидино-2,4-диaминoпиpимидин-3-oкcид. Раствор 50,0 г (0,329 моль) VI - (2-цианоацетил)-пи херидина и 41,25 г (0,362 моль) метилфторсульфоната в 25р мл перемешивают в течение 72 ч. Реакционную смесь охлаждают до и добавляют 78 г (0,362 моль) 25%МаО,Ме. Охладительную ванну удаляют и реакционную смесь
перемешивают в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтруют через целит для удалеййя фторсульфоната. Остатки промывают СН2СВ2И объединенные органические фазы концентрируют в вакууме. Остаток перемешивают с 13,82 г (0,329 моль) цианамида в .200 мл МеОН в течение б ч. Добавляют смесь 27,44 г (0,395 моль) оксиамингидрохлорида, 54,48 г (0,395 моль) КдСОд
и 500 мл МеОН. После перемешивания в течение 15 ч при реакционную смесь охлаждаютдо комнатной температуры и фильтруют через целит.
Остатки промывают МеОН. Объединенные органические фазы концентрируют, разбавляют 500 мл воды и непрерывно экстрагируют СН2Се2для получения продукта, который растирают с
и затем кристаллизуют из МеОН - для получения 27,9 г продукта, Силикагельная хроматография остатков после растирания и перекристаллизации дает дополнительно 6,1 г перекристаллизованного продукта. Общий выход равен 34,0 г (49%); т.пл.
(разложения).
Формула изобретения 40 Способ получения производных
2,4-диаминопиримидин-З-оксида общей формулы О t
Hj Y- -r-ra,
45
У
R.I
Л
RI Вг
где и R одинаковы или различны и выбираются из tpynnH, включающей Н, алкил с 1-ID атомами углерода, алкенил с 2-10 атомами углерода, циклоалкил с 5-8 атомами углерода.
незамещенный или замещенный от 1 до 3 алкильными группами, алкил
содержит 1-3 атома углерода, а при наличии 2 или 3 алкильных групп может быть одинаковым или различным., или фенилалкил, содержащий алкил с
1-6 атомами углерода, или Т, тые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолиновое, пиперазиновое или Н -алкилпиперазиновое кольцо, где алкил содержит
1-3 атома углерода, причем каждое
кольцо содержит в качестве заместителей при атомах углерода от О до 3 алкильных групп, прйчем при наличии 2 или больше алкильных групп этот алкил может быть одинаковым или различным и содержит от 1 до 3 атомов углерода;
Rg выбирается из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомов углерода, с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 5-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный от 1 до 5 алкильными -группами, причем каждай алкильная группа содержит 1-3 атома С, а при наличии 2 или 3 алкильных групп алкил является одинаковым или различным, или фенйлалкйл, содержащий алкил с 1-6 атомами С,
на Основе производных цианоуксусной кислоты, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса цианаминопропионитрил формулы
/К
КС-СН-с: Вг 3 NCN
где Т I .,. и 1 имеют указанные выше значения,
подвергают взаимодействию с гидроксиламином или его солью в спирте от Ос до температуры кипения реакционной массы ,в присутствии основания. I
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Патент США № 3461461, кл. 260256,4, 1969.
