Способ получения производных имидазола Советский патент 1977 года по МПК C07D233/60 

тил. втор - бутил, изобучил, ipci-6yiHJi, особенно метил и MHJi. Радикал R иредсгаиляв собой алкил с норма. или разветвлеилой цепью, например метил, зтил, лропил, изопроиил, бутил, изобутил, втор бутил, трет бутил, I - метилбутил, 1 - этилиропил, пентил, изопентил, трет - мен|-ил, гексил, 1,1,2 -триметшшроиил, гептил, 1,1 - диэтилиропил, 2,3,3триметилбут - 2 - ил, октил, 2 - JтиJUeкcил, ло)шл или uciWJi, предпочтительно трет - бутил, ьтор бутил, пропил, I - зтижфонил, изоиропил и трет пентил, или циклоалкил, который содержит до 8, предпочтительно 3-7 атомов углерода в цикле, возможно замещенном, например, на один или несколько алкилов (предпочтительно на метил), Типичными значениями Н мо1ут быть циклопропил, 1- и 2 - метшщиклонропил, 2,2 - диметилциклопропил, циклобутил, 1 - метилциклобутил, циклопенткл, 1 - метил и 1 - этилциклопентил, 2-, 3Ш1И 4 - метшлдаклопентил, циклогексил, 1 - метилциклогексил, 1 - метилциклоге сил, содержащий одну, две и)ш три метильных группы, например 1,3к 1,4 - диметилциклогексил, 1,3,3 - триметилциклогексил, 1 - этиJщиклoтeкcил, 2-, 3- или 4 - метилциклогексил, 2,4 - диметилцйклогексил, 2-, 3- или 4 - этилдиклогексил, циклогептил или циклооктил, предпочтительно диклопентил или циклогексил, содержащие одну или несколько метильных rpyiHi, особенно пдклопентил, 1 - метилциклопентил, циклогексил, 1 - метилилклогексил, 1,3 - диметилциклогексил и 1,3,3 - триметилциклогексил. 1 ;и1калы R и Н с нормалььюй или разветвленной цепью могут представлять собой низший алкил или низший алкенил, например метал, этил, пропил, изопронил, бутил, изобутил, втор - бутил, трет -бутил, пентил, изопентил, гексил или гептил, аллил. Когда R - алкоксиалкил, то он содержит 3-6 атомов углеролд (например, этоксиэтил), когда же R - низший тгскилялкил, то он содержит 1-6 атомов углерода, но может быть замещен на один или несколько галоидов, предаочтительно на хлор, фтор или бром. Желательно, чтобы представлял собой метил, а R - низший алкил, особенно С1-С4-алкил, предгточтительно метил, или чтобы R и R представляли собой этил или пропил. Остаток NR R, представляющий собой гетероциклическую группу, может содержать 1-4низ11 их алкила (особенно метила), присоединенных к атому углерода гетероциклического кольца. К таким алкишамещенным гетероциклическим группам относятся, например, 2,6 - диметилморфолино, 4 метил - 1 - пиперидино, 2 - метил - 1 - пиперидино, 2,6 - диметил - 1 - пиперидино и 2 - этил - I -пиперидино, предпочтительно морфолино-, 1 - пирРОЛИДИ1ШЛ или 1 - пиперидино. Наиболее цредпочтительны целевые соединения, в которых X - кислород. Целевые соединения могут быть получены при обработке имидазола общей формулы та где R и R имеют указииньк: вЫЦе значения, галоидкарбамоилом или галоидтиокарбамоилом общей формулы Z-CX-N R R, где Я , R и Xкак указано выше; Z галоид, например хлор или бром, предпочтительно хлор, в инертном органическом растворителе в присутствии акцептора кисло ты, налример третичною амина, такого, .как триэтиламин ИJш пиридин, при темпера ivpe 0-120, предпочтительно 50- 9S° (. Галоидкарбамоилы или гaлoидтиouapбaмoиJa.t, используемые в си1ггезе, получают из вторичных аминов общей формулы HNR R и галоидкарбонмлов И.ПШ галоидтиокарбошиюв общей формулы CXZj (R,R иХ - как указано выше; Z - хлор) известными способами. Предлагаемые производные имидазола можно также получить при взаимодействии имидазо.па общей формулы-jr R и X имеют ранее указанные значегалоид, предпочтительно хлор, со вторичным амином общей формулы HNR R, где R и R имеют указанные выше значения, в присутствии инертного органического растворите.пя при (-5)-50° С, иногда в присутствии акцептора кислоты, например третичного амина (триЭтиламин или пиридин). Требуемые для синтеза 1 - CXZ - 2 - R - 4(5) R - имидазолы получают обычно из 2 - R - 4(5) R - имидазолов и галоидкарбонилов или галоидтиокарбонилов общей формулы CXZj, где Z - предпочтительно хлор, в присутствии растворителя и акцептора кислоты. Кроме того, целевые соединения могут быть полу11е|т;, при взаимодействии карбонил- или тиокярбп1 ил(5исимидазола общей формулы г-:N-( 4 кзЛ где R, R и X имеют ранее указан1а1е значения, с вторич шм амином общей формулы HNR R где R MR выше указано, в присутствии инертною растворителя при (-5)-50° С. Используемые в синтезе кар56нил- или тиокарбонилбисимидазо1п,1 получают предпочтительно из 2 - R - 4(5) - R - имидазола и примерно половинного количества (в молях) галоидкарПонила или галоидного гиокарбонит оОщей формулы CXZ2, где 2 предпочтительно хлор, в присутствии акценюра кислоты, например триэтиламина или пиридиш. Следует учитывать, что в зависимости от того, какой атом имидазольного кольца будет замещен, возможно образование продуктов, в которых радикал R может находиться в положении 4 или 5. Чаще всего твердые продукты реакции после очистки известными способами, например кристаллизацией, и жидкие продукты реакции после выделения обычными способами, например перегонкой в вакууме, получают в виде соединений, в которых радикал R находится в положеш1И 4. П ример 1.К перемешиваемой смеси 173 г 4 -трет - бутилимидазола, 205 мл триэтиламина и 300 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ) постепенно добавляют 167 г диметилкарбамоилхлорида с такой скоростью, чтобы реакционная смесь слегка кипела с обратным холодилышком. Затем кипятят 1 час с обратным холодильником при перемешивании, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 200 мл воды и экстрагируют 2200 мл эфира. Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, выпаривают, кристаллизуют остаток из петролейного эфира (т.кип. 100-120 С), перекристал;шзовывают из диизопронилового зфира и получают 1 - диметияк&рбамоил - 4 - трет бути;шмидазол, т.пл. 85-86° С. П р и м е р 2. Аналогично примеру 1 получают Iдиметилкарбамоил - 4 - метилимидазол, т.пл. 58-60° С, который кристаллизуют из петролейногс эфира (т. кип. 100-120°С) и перекристаллизовьшают из метилциклогексана. П р и м е рЗ. } створ 2,46 г 4 - трет - бутилмидазола, 1,0 г триэтиламина и 2,42 г N этил - N - метилкарбамоилхлорида в 20 мл безводного ТГФ наг-ревают 6,5 час с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры, отфильтроБывают хлоргидрат триэтиламина, упаривают фильтрат в вакууме, перегоняют остаток в ваку}. и. ппл |;1«м 1 - (N - метил - N - этилкарбамоил) 4 - трет - бу гилимидазол, т.кип. 99-10 Г Г/0,1 мм. Таким Же способом получают 1 - 1Ь1метилтиокарбамс)ил - 4(5) -бутилимидазол, т.кип. 140-i4l C/l,0 мм 1 - (N - Метил - N - пропилкарбамоил) трет - бутилимидазол, т.кип. 1 20-122°С/0,5 мм 1 - (N - Метал - N - гепти;гкарбамоил) - 4(5) . -трет - бутилимидазол. т.кип. 154- 56° С/0,7 мм I - Диaлли rкap6aмoил- 4(5) - трет- бутилими ддзоп, т.кип. 120-121° С/0,2 мм 1 - Диметилкарбамоил - 2 - этил - 4(5) .метилимидазол, т.кип. 85° С/0,15 мм 1 - Димети жарбамоил - 4(5) - пентилимидазол, т.кип. 120 С/0,09 мм 1 - Диметилкарбамоил - 4(5) - изобутилимидазол, т.кип. 104° С/0,13мм 1 - (N - Метил - N - аллилкарбамоил) - 4(5) трет-бутшшмидазол, т.кип. 126-128 С/1,0 мм 1 - Диметилкарбамоил - 2 - этил - 4(5) метилимидазол, т.кип. 85 С/О,15 мм 1 - Диметилкарбамоил- 4(5) - нентилимидэзол, т.кип. 120° С/0,09 мм 1 - Диметилкарбамоил - 4(5) - изобутилимвдазол, т.кип. 104°С/0,13,мм 1 - Диметилкарбамоил- 4(5) - изонропилимиддзол, т.кип. 98°С/О, 13 мм 1 - Дшропилкарбамоил - 4(5) - изобугилммиддзол, т.кин. 104 106° С/0,05 мм 1 - Дипропилкарбамош - 4(5) - изопропилимидазол, т.кип. 108° С/О,12 мм 1 - Диметилтиокарбамоил 4(5) - изопропилимидазол, т.кип. 107- 114°C/0,03-0,Os мм 1 - Диметилка1и 1моил - 4(5) - (1 - этиларопил) - имидазол, т.кип. 112° С/0,15 мм 1 - Дипропилкарбамоил - 4(5) - (I - этилпропил) - имидазол, т.кип. 100-106° С/0,25-0,03 мм 1 - Диметилкарбамоил - 2 - метил - 4(5) метилимидазол, т.кип. 80-84°С/0,7-0,1 мм 1 - Диметилкарбамоил - 4(5) - изопропильгмкдазол, т.кип. 90° С/О, 13 мм 1 - Диметилтиокарбамоил - 2 - этил - 4(5) метилимидазол, т. кип. 128-ПОС/0,3 мм 1 - Диметилкарбамоил - 4(5) - втор - бутилимидазол, т.кип. 95° С/0,04 мм 1 - (2,6 - Димегиллдорфолинокарбонил) - 4(5) .трют - бутилмидазол, т.кип. 154° С/1,0 мм. По современным представлениям радикал R в полученных производных имидазола, как и в продуктах, полученных в последуюпи1х примерах, находится ареи.мугдествепно в положении 4. П р П м е р 4. Смесь 5,52 г 4 - трет - бутилимкдазола,6,1 г триэтиламипа, (S,95 г морфолипокарбонилхлсфкда и 30 мл безводного ТГФ кипятят 5 час с обратны1.1 холодильником, разбавляют 100 мл хло ристого метилена, охлаждают до комнатной температуры и промывают воден для удаления хлоргидрата три;тиламина. Орга1 ический раствор супшт над безводным сульфатом магния, пьшаривают досуха, кристаллизуют остаток из этанози и получают 1 морфоличокарбонил - 4 - трет - бутилимидазол, т.пл. : 130° С. Т1 р и м е р 5. Смесь 5,0 г 4 - трет - бутилимидазола, 4.4 г триэтиламина, 5,9 г 1 - пипериданокарбонилхлор дд и 30 мл безводного ТГФ кипятят 5,5 час с обратным холодильником, охлаждают до комнатнсй температуры, фильтруют, выпаривают фильтрат досуха, кристаллизуют остаток из пег юлейного )фира (т.кгаь 62-68° С) и получают 1 пиперидаяокарбонил - 4 - трет - бутилимидазол, т.пл. 104-105°С. АналогиннС получают 1 - (1 - пирролидинилкарбонил) - 4- трет- бутилимидазол,т.пл. 124-126°С. Приме р 6. Проводят опыт, как в примере 3, и получают 1 - Диметилкарбамоил - 4(5) - втор - бутилимидазол, т.кип. 114-122° С/0,1 мм I (N Метил - N - этоксиэгилкчрбамоил) 4(5) трет бутилимидазол, т.кип. 137-138°С/0,4 м 1 - Диметилкарбамоип - 4(5) пропилимидазол, т.кш):. 108 С/0,27 мм 1 - Диметилкарбамоил - 4(5) - бутилимищзол, Т.КИ11. 109 С/О. i мм 1 - Морфолинокарбонил - 4(5) - втор - бутилимидазол, т.кип. 119- 126° С/0,05 мм 1 Морфо/шнокарбонил - 4(5) - изобушлимидазол, Г.КШ1. 136- 138° С/О, 15 мм 1 - Морфолинокарбо1шл - 4(5) - бутилмидазол, Т.КШ1. 126 127° С/О ,02 мм I - (N - Метил - N - бутилкарбамоил) - 4(5) .трет - бутилимидазол, т.кип. 152 154° С/2,0 мм 1 - (N - Метил N - иентилкарбамоил) - 4(5) -грет- бутилимидазол, Т.КИ11. 160 162° С/2,0 мм 1 - (N - Метил - N - гексилкарбамоил) - 4(5) -грет- бутшшмидазол, т.кип. 170- 172°С/2,0 мм 1 - Иинери/шнокарболшл - 4(5) - изоиропилимидазол, т.кип. 170-175°С/3,0 мм 1 - 11ииерщщникарби1шл - 4(5) - втор - бутилимидазол, г.кип. 190 С/8 мм 1 - Г1ирролиди1шлкарбо1шл - 4(5) - втор бутилимидазол, т.кип. 208° С/22 мм 1 - Днэтилкарбамоил 4(5) - втор - бути/шмидазол, т.кип. 165°С/6 мм 1 - (N - Метил - N - этилкарбамоил) - 4(5) изонролилимидазол, т.кии. 160 - 164° С/9,0 мм 1 - Морфо.пинокарбонил - 4(5) - изопропилимидазол, т.кии. 180-185 5,0 мм 1 Диметилкарбамоил - 4(5) - (1 - метилбутил) - имидазол, т.кип. 180-185°С/5,5 мм 1 - Диметшпиокарбамоил - 4(5) - (1 - метилбутил) - имидазол, т.кип. 165-170 С/4 мм I - (N - Метил - N - этилкарбамоил) - 4(5) втор-бутилимидазол, т.кил. 178° С/28 мм 1 - (N - Метил- N- этилтиокарбамоил) -4(5) втор- бутилимидазол, т.кип. мм 1 - Диметилкарбямоил - 4(5) - (1,2 - диметилбутил) - имидазол, т.кии. 125°С/О,15 мм I - Диметилкарбамоил - 4() - (1 - метилгептил) - имидг13ол, т.пл. 1 ,02 мм 1 - ДиметИ1гкпрГ|;1МЧ|л - 4(5) - (I - метилпентил) - имидаэил, т.кип. 128° С/О,5 мм 1 - Морфолинокарбонил- 4(5) - изопропилимидазол, т.кип. 124° С/О, 14 мм 1 - Диметилтиокарбамоил - 4(5) - трет пентилимидазол, т.кип. 180-185° С/6,0 мм. П р и м е р 7. К перемепшваемому раствору 14 г 4 - трет - пентилимидазола в 100 мл безводного ТГФ и 28 мл триэтиламина постепенно добавляют 13 г диметилкарбамоилхлорида, кипятят 1 час с обратным холодильником при перемешивании, охлаждзют до ком1гатной температуры и выливают в 500 г смеси воды со льдом. Экстрагируют эфиром, промывают экстракт водой, супшт над безводным сульфатом магния, упаривают, кристаллизуют остаток из петролейногго эфира (т.кип. 60-80° С) и получают 1 - Диметилкарбамоил - 4(5) - трет .пентилимидазол, КПП. 60-бГС. Для получения исходного 4 - трет - петилимкдазош раствор 121 ,5 г брома в 150 мл хлороформа, добавляют по каплям при 1ереме1пивании к расткору 87 г 3,3 - диметшшентан - 2 - ош; в .360 мл метанола. Реакция начинается при добавлект;. дескольких капель растаора брома при 15° С Зате.м реакционную смесь охлаждаю до 0°С я продолжают, добавление брома, пош ржиаая т/емперат фу О-5° С. После добавления всего раствор 5ром& перемепшвают 10 мин при О-5° С- аыливают s смесь дробленого льда с водой, : к:сграгиру от водный слой хлористым метиленом, объединенные зкстракт и органический слой аромывают водой, сушат над хлористым кальцием, упаривают в вакууме и перегоняют остаток, юлушк 1 бро.м - 3,3 димети;п1ептан - 2 - on, I.KIUI. 84°С/9 t- .: Смесь 111,5 г 1 - tJpuM - 3,3 - дим. iKmieiiiaii 2 - она в 300 мл формамида нагревают при пере.мешива1ши, пропуская слабый ток аммиака в течение 1 час и поддерживая температуру 140-160 С, затем выдерживают 2 час при 160° С, удаляют избыток формамида в вакууме, разбавляют остаток небольшим ко1шчеством теплой воды и подщелашвают карбонатом калия. Экстрагируют эфиром, промывают экстракт В1)дой, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают растворитель в вакууме, пере1он 1ют осгаток и получают 4 - трет - пентилимидазол, т.кип. 114--116°С. При стоянии жидкость затвердевает, после кристаллизации из петролейно го эфира (т.кип. 60- 80° С) получают чистый продукт, т.пл. 95 96 С. Аналогично полуыют 1 - Диметилкарбамоил - 4(5) - неопешилимндазол, т.пл. 63--66°С 1 - Лимегилкарбимоил - 4(5) - (2,3,3 - триметилбут - 2 - ил) имилд-юл, т.пл. 70- 7ГС 1 - Морфолипокарбонил - 4(5) - трет - пентилимидазол, т.пл. 98 99 С I - Пирроли/шпилкарбонил - 4(5) - трет пентшшмидазол, т.ил. 109-110° С 1 - Диметилкарбамоил - 4(5) - (1,1,2 - триметишфопил) - имидазол, т.пл. 85- 86° С 1 - (N - этил - N - метилкарбамоил) 4(5) трет- пентилимидазол, т.пл. 38--40°С 1 - Мпрфолинокарбонил - 4(5) - (2,3,3 тримо1и iGyr - 2 - ил) - имидазол.,т.пл. 122-123°С I - (4 - МетилпнперидипокарРонил) - 4(5) грет - бутилимидазол, т.пл. 87° С I - (N - Мепил - N - изопропилкарбамоил) 4(5) - - буталимидазол, т.пл. 72--73°С I - (N - Метил - N - 2 - хлорэтилкарбамоил) 4(5) - трет- бутилимидазол, т.пл. 84-85° С 1 - Пирро;5и1ииилкарбамоил - 4(5) - «зопропилимипазол, т.пл. 70--7ГС. В ходе реакции получают промежуточные 4 (2,3,3 - триметилбут - 2 - ил) - имилазол, т.пл. 149-150 С, 4 - (1.1,1 - триметилпропил) - имидазол, т.кии. 110-114° С/0,1,мм. и 4 - неопеитилимидазол, т.кип. 106 114° С/О,15- 0,19 мм. 9 П р и м е р 8. К церемешинаемому раствору 1.25 г 1. метил - 4 - ipei - бугилимидазола ь Юмл ТГФ и 2 MJi трилиламниа добавляют 1,2 г /щмегилкарбамоилхлоридд, кипятш 3,5 час с обратным холодильником при перемешивании, охлаждают до комнатой icMiiejiaTypbi, разбаилнют 100 мл хлористо) о ме1или)ш, 11р«М1)1в;1Ю1 водой и сушат над сульфатом магния. Остаток, нолучоиный шкле унариьания, нертгоияюг в вакууме и получают 1 -димети)карбамоил - 2 - мсмнл - 4 - трет - буги;шмиjuiaoji, т.кин. I26--127С/1 мм, в виде жидкости, KOTOjxiH затьердекает нри стоянии. После iiej eкрисгалли;1ащ1И иа |1ет1юлейного зфира (т.кин. 60- ) молуьают чистмй , г.ил. 80- 81°С. Для нолучения исходного HMH;ui3c)ja 85 г бром11инаколо1ш добавляют к раствору 72 г ацетата калин в 700 мл MeTaHOJm наг)свают 2 lac с обратШ)1М холодильником на паровой бане, охлаждают, фильтруют, добавляют фиJH)lpaт при перемешивании к раствору 190 г моногид.рага анетата меда в 800мл воды и 1000 мл 25/т-н)1Ч) аммиака, приливают раствор 26 г ацетальдегида в 200мл вода и 1Ш1 н;вают 5 час на паровой бане нри ненрерывном переменлшании. После охлаждения огделяшт медную соль имидазола, промывают ее водой и суспендируют в 500 мл 4 н. уксусной кислоты. К суспензии при перемешивании добавляют раствор 78 г феррицианида калия в 240 мл воды, отделяют осадок медного комплекса и промывают его водой. Объединенные промывные подщелачивают 5 н. едким натром до рН 9-10, экстрагируют несколько раз эфиром, объединенные экстракты промывают водой, cyiuuT над безводшлм сульфатом натрия, упаривают в вакууме, перегоняют остаток и получают продукт, т.кин. 112-114°С/0,05 мм, затвердевающий при стоянии. После перекристаллизации из петролсйного эфира (т.кин. 60 -80°С), содержащего несколько капель этанола, получают 2 - метил - 4 - трет - бутилими,пг1о11, т.пл. 155-156° С. Таким же способом получают 1 - 1Ь1метилкар5змоил - 2 - этил - 4(5) - трет-бутилими;икюл, т.ют. - 109°С/0,7 мм 1 - Морфолинокарбонил - 2 - этл - 4(5) - трет -бутилимидазол, т.кип. 12412б С/0,15 мм 1 - Лнмегилкарбамоил - 2 - изоиронил - 4(5) -трет - бутилимидазол, т.кип. 86°С/0,1 мм, т.пл. 57-58°С I - Диметилкарбамонл 2 - Пушл - 4(5) - трет -бутилимщшзол, т.кшь 108-110° С/О,2 мм 1 - МорфолинокарГюнил - 2 - бутил - (5) - трет -бутилими/газолI - Диметилкарбамоил - 2 - изобутил - 4(5) -трет- Путилимидазол,т.кип, 106-108°С/0,25 мм - /Ь1метилка)бамоил- 2 - (1 - метилбутил) - 4 -(5 трет - бутилим идазоло т.пл. 98-100° С/О,15 мм 1 - Диметилкарбамоил 2 - втор - бутил - 4(5) -трет - бутилимидазол, т.кип. Ш2--104°С/О,25 мм 1 - Диметилкарбамоил- 2- (2,6- диметишепт 5 - енил) - 4(5) - трет - бутилимидазол, т.кшт. 154-156° С/0,4 мм 1- Диметидкарбамоил - 2 - (1 - этиJUlpoпил) 4(5) - трет - бутилмидазол, т.. 798° С/О, 15 мм. В ходе получения указанных соединений синтезируют промежуточные щюдукгы 2- Этил - 4- ipei - бушлимидазол, г.нл. 1542 - Изонронил - 4 - трег - бугилимидазол, т.пл. 182° С 2 - Бутил - 4 - грет - бутидимидазол,т.ш1.702 - (1 - Метилбутил) - 4 трет- бутилимидазол, т.пл. 108 109° С 2 - втор - Бутил I 1рет - бутили.шдазол, i пл.136° С 2 - (I - Этилдронял) - 4 - трет - бутилмидазол, т.пл. 145-146° С. П р и м е р 9. Раствор 6,2 г (0,05 моль) трет -бутилимидазола и 4 г пиридина в 15 мл безводного ТГФ добавляют но ка1ишм к перемешиваемому раствору 2,5 г (0,025 моль) фосгена в 25 мл безводного ТГФ, поддерживая температуру 0-5° С, перемешивают 1 час и фи;п труют. К фильтрату при 0° С постепенно добавляют холодный раствор 1,37 г (0,03 моль) безводного диметиламина в 15 мл безводного ТГФ, перемефивают 2 час при 0-5 С, фильтруют и упаривают растворитель. Остаток перегоняют в вакууме н выделяют фракцию, кипящую при 102° С/0,5 мм, которая затвердевает при охлаждешш. После нерекристаллизаи 1И из петролейного э{)Ира (т.кип. 60-80° С) получают чистый 1 -димепп карбамоил - 4(5) - трет- бутилимидазол, т.пл. 85--ii6°C. П р и м е р 10. Раствор 6,2 г (0,05 моль) трет бутилимрдазола и 16 г пиридина в 15 мл безводно-, го ТГФ г.обавляют но каплям к поремепн1ваемому раствору 5 г ( 0,05 моль ) фосгспа в 50 мл fбезводного ТГФ при О-5°С, переменпшают 1 час и фильтруют. К фильтрату при 0-5°С постепенно добавляют холодный раствор Зг (0,065 моль) безвод1гого диметиламнна в 300 мл безводного ГТФ, перемеп1ивают 2 час, фильтруют и упаринппч. Остаток перегоняют в вакууме и получают фракцию, кипящую нри 102°С/0,5мм, которая загрердевает нри охлаждении. После перекристаллизации из нетролейного эфира (т.кип. 60-80° С получают I - Диметилкарбамоил - 4 - трет-бутит1мидазол, т.пл. 85-86° С. Г1 р П м е р 11. К перемепнтаемому раствору 62 г 4 (1 - метилдиклогексил) - имидазола в 85 мл безводного ТГФ н 56мл трнэтнламииа постепенно 45 г дигсютилкарбамоилхлорида с такой скоростью, чтобы реакционная смесь слабо кипела с обратным холодильником. Кипятят 1 час с обратным холодилышком, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 200 мл воды и экстрагируют мл эфира. Экстракты объединяют, промывают водсш, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают, кристаллизуют осгат ж из петролейного эфира (т.кип. 60-80° С) и получают 1 - диметилкарбамоил - 4 - (1 - метилциклогексил) - имидазол, т.пл. 72-73° С. Для синтеза исходного 4 - (1 - метилциклогексил) имиддзола раствор 328 г брома в 300 мл хлороформа постепенно добавляют нри перемешивании к раствору 300 г 1 - метилциклогексилметилкетона в 100 мл метанола. После добавления нескольких капель раствора брома при 15° С реакционную смесь охлаждают до 0-5° С. По окончании добавления брома перемешивают 10 мин, выливают в смесь дробленого льда с водой, водный слой экстрагируют хлористым метиленом, экстракт и органический слой объединяют, промывают последовательно водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над хлористым кальцием, унаривают и перегоняют, получая бромметил1 - метшщиклогексилкетон, т.кип. 76- 78° С/О, 1мм. Смесь 387 г бромметил- 1 - метилциклогексилкетона и 1000 мл формамида нагревают при перемешивании, пропуская аммиак в течение 1 час и поддерживая температуру 140-160° С. Затем нагревают до 180-190° С и выдерживают 2 час при этой температуре. Удаляют избыток фор1)ламида в вакууме, разбавляют остаток небольшим ко;шчеством теплой вода и подщелачивают карбонатом калия. Полученную смесь экстрагируют эфиром, промывают экстракт водой, сушат над сульфатом натрия, вьшаривают, перегоняют и получают 4 (1 - метилнциклогексил) - имидазол, т.кип. 146- 148°С/0,2 мм, т.пл. 73-75° С после кристаллизации из петролейного эфира (т.кип. 60-80° С). Подобным образом получают 1 - диметилкарбамоил4Г5)-циклогексилимидазол, т.пл. 107 108°С после : кристаллизации из петролейного эфира {т.кип. 100-120°С), и 1 - диметилкарбамоил - 4(5) (1 - метшщиклопентил) - имидазол, т.пл.75С после кристаллизации из петролейного эфира (т.кип. 60-80°С). Кроме Того, в ходе реакции получают промежутрчньш 4 - (1 - метилциклопентил) - имидазол, т.пл. 33-35°С, т.кип. 136-140° С/0,5 мм. Пример 12. К перемешиваемому раствору 9,6 г 4 - (1 - метилциклогексил) - имидазола и 14 мл триэтиламина в 0 мл ТГФ постепенно добавляют 11,9 г морфолинокарбоиилхяорида с такой скоростью, чтобы реакцио1шая смесь слабо кипела с обратным: холодильником, кипятят 5 час с обратным холодильником при перемещивании, охлаждают до комнатной те тературы, разбавляют 200 мл воды и экстрагируют 2я200 мл эфира. Объединенные экстракть промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают, кристаллизуют остаток из петролейного эфира (т.кип. 80-100° С) и получают 1о- мо1х|)олинокарбокил -4(5) - (1 - метилциклогексил) - имидазол, т.пл. 127-128°С. Исходный 4 - (1 - метилциклогексил) - имидазол получают, как в примере 11. Подобным образом получают 1 - морфолинокарбонил - 4(5) - (1 - метилциклсотентил) - имидазол, Т.ПЛ. 82-83° С после кристаллизации из петролейного эфира (т.кип. 60-80° С).c Пример 13. Как в примере 11, получают 1 - Пинеридинокарбонил 4(5) - (1 - метилциклогексил) - имидазол, т.пл. 85-87 С 1 - Пирролидинилкарбонил - 4(5) - (1 - метилциклогексил) - имидазол, Т.ПЛ. 1 Ю-111°С 1 - Пиppoлиди шлкapбo fflл - 4(5) - (1 -Тметилниклонентил - имидазол, т.пл. 87-89° С 1 - Пинеридинокарбонил - 4(5) - (1 - метилциклопентил) - имидазол, т.пл. 71-79° С 1 - Диметилкарбамоил - 4(5) - (1 - метилциклопентил) - имидал)Л, т.пл. 64-65° 1 - (N - Этил - N - метилкарбамоил) - 4(5) - (1« - метилциклопентил) - имидазол, т.пл. 47-49 С П р и м е р 14. Смесь 20,1 г 4 - (1,3 диметилциклогексил) - имидазола, 150 мл безводного ТГФ, 28 мл триэтиламина и 16,2 г диметилкарбамоилхлорида нагревают 4 час с обратным холодильником на паровой бане, охлаждают, добавляют хлористый метилен, промывают раствор водой, вторично экстрагируя промывную воду хлористым метиленом. Полученные экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют, выпаривают и получают 1 - диметилкарбамоил - 4 - (1,3 - диметилциклогексил) - имидазол, Т.КИП. 138-140° С/0,08 мм. Для синтеза исхоД1Юго 4 - (1,3 - диметилциклогексил) - имидазола, т.кип. 140-142° С/0,15 мм, раствор 75 мл (1,465 моль) брома в 250 мл хлороформа по каплям добавляют к перемешиваемому раствору 23 5 г 1,3 - диметилциклогексилметилкеюна в 7 мл метанола, поддерживая температуру 0-5° С. 1еакиц1я начинается при добавлении нескольких капель раствора брома при 15°С; после чего реакдаонную смесь охлаждают до 0°С и продолжают добавш1ше брома. По окончании добавления брома перемешивают 10 мин при О-5° С, выливают в смесь дробленого льда с водой, экстрагируют водный слой хлористым метиленом, к органическому ело добавляют хлористый метилен, промывают подои и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над хлористым кальцием, упариваю и перегоняют, получая бромметил - 1,3 диметш(диклогексилкетон, т.кип. 86-89 С/0,1 мм. Смесь 265 г бромметил - 1,3 - диметилциклогексилклтона и 645 мл формамида нагревают п)ж перемешивании до 140 и пропускают через раствор слабьш. ток аммиака в течение 1 час, поддерживая температуру 140-160 С. Затем нагревают 2 час при 180-190 С, удаляют избыток формамида в вакууме, разбавляют остаток небольшим количеством теплой воды и подщелачивают Карбонатом калия. Экстрагируют эфиром, промывают экстракт водой, сушат над сульфатом натрия, упаривают и перегоняют остаток. Таким же способом получают i - Диэтижарбамоил - 4(5) - (1 - этилциклогексил) имидазол, т.кип. 140° С/0,2 мм 1 - Морфолинокарбонил - 4(5) (1,3 - диметилциклогексил) - имидазол, т. кип. 160-162 С/ 1 - Диметилтиокарбамоил - 4(5) - (1 - метилциклогексил) - имидазол, т.кип. 210-214 С/3,0 мм 1 - Диэтилтиокарбамоил - 4(5) - (1 - метилциклогексил) - имидазол, т.кип. 159-164 С/0,3 мм I - Диметилкарбамоил - 4(5) - (1,3,3 - триметилциклогексил) - имидазол, т.кип. 142-144° С/ 1 - (N - Метил - N - 2 - бутоксиэтилкарбамоил)- 4(5)-(1 - метилциклогексил) - имидазол, т.кип. 166 175° С/0,6 мм 1 - (N - Метил - N - 2 - этоксиэтилкарбамоил) (5) (1 - метилциклогексил) - имидазол, т.кип. 210 215 С/4,5 мм Пример 5. К раствору 12,8 г 2 - метил 4(5) - (1 - метилцикпопентил) - имидазола в смеси 60 мл ТГФ и 20 мл триэтиламина добавляют 10,5 г диметилкарбамоилхлорида, кипятят 3,5 час с обратным холодильником при перемешивании, охлаждают, разбавляют 250 мл хлористого метилена, промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя жидкий осгаток перегоняют и получают 1 - диметилкарбамоид - 2 - метил - 4 - (1 - метилциклопентил) .имидазол, т.кип. 124-126°С/0,1 мм. Д)1я получения исходного 2 - метил - 4(5) - (1 Метилдиклооромметил - 1 - метияпиклопентилкетона и раствор 31,5 г пентнл) - имидазога 42 г ацетата калия в 300 мл метанила 11аг|к;вают 2 час с обр;1тным холодильником на пнровой бане, охлаждают, фильтруют и добавляют при перемеигивании к раствору 83 г моногидрата ацегага ме/w в смеси 500 мл воды и 435 мл 25%-Н()го аммиака. Затем прилниают раствор 18,5 ацегпльдегида в 100мл воды, нагревают 5 час на пароной бане при иепреpbHJFtoM перемешивании, охлаждают, осадок медной соли имидазола промывают и суспендируют в 270мл 4 н. уксусной кислоты. К суспензии добавляют при перемешивании раствор 34 г феррициагшда калия в 100мл воды, выделяют меш1ый комплекс и хорошо промывают его водой. Объединениые промывные Bonjii подщелачивают 5 н. едким натром до рП 9- 10 и экстраг11)уют несколько раз эфи{Х)м. Экстракт. объединяют, ггромывают водой, супит над безводным сульфатом натрия, упаривают, кристаллизуют остаток из ацетона и получают 2 метил - 4(5) - (I - метилциклопентил) - имидазол, т.пл. 108 С. Аналогичным об|мзом получают 1 - Лиметнлкарбамоил - 2 - этил - 4(5) - (I -метилциклонентил) - имилазол, т.кип. 118-120°С/ 0,1 мм 1 - ЛимстилкарПамои; - 2 - пропил- 4(5) - (1 -метилцнк.чоиептил) - имидазол. т. кип. 128-130° С/ 0,15мм 1 - Диметилкарбамоил - 2 - метил - 4(5) - (1 метилдиклогексил) - имидазол, т.кип. 135-136 С/ 0,15мм 1 - Диметилкарбамоил 2 - зтил 4(5) - ( метилциклогексил) - имидазол, т.кип. 134-136 С/ 0,1 мм 1- Диметилкарбамоил - 2 - пропил - 4(5) - (1 .метилциклогексил) - имидазол, т.кип. 140-142 С/ В ходе синтеза получают промежуточные продукты:2- Этил - 4 - (1 - метш1циклса1ентил) .имидазол, т.кип. 128-131°С/0,1 мм, т.пл. 87-88°С 2 - Пропил - 4 - (1 - метидциклсэтентил) 132-136° С/0,15 мм имидазол, т.кип 2 - Метил - 4 - (1 - метилциклогексил) гимидазол, т.пл. 112 113 С 2 - Этил - 4 - (1 - метилциклогексил) -имидазол, т.кип. 136-138° С/О, 15 мм 2 - Пропил - 4 - (1 - метилцикпогексил) имидазол, т.кип. 140-142° С/О,15 мм. П р и м е р 16. К раствору 9,5 г 2 - этил - 4 -циклопропилимидазош в 50 мл безводного ТГФ и 22мл тризтиламина добавляют диметилкарбамоилхлорид, кипятят 3,5 час с обратным холодильником, охлаждают, разбавляют 250 мл хлористого метилена, промывают водой, сушат над сульфатом магния, упаривают, перегоняют остаток и получают 1 - Диметилкарбамоил 2 - этил- 4- циклопропидимидазол, т.кип. 1 С/0,2 мм. Для получения исхо;цн)го имидазола 110 г циклопро11а11карбо1шлхлорида растворяют в 1 50 мл абсолютно о эфира, добавляют но каплям к охлаждаемому льдом раствору 91 г диазометана в 1500 мл эфира, повышают температуру раствора до компатн 1Й и выдерживают и течение ночи. После отгонки эфира в вакууме получают масло желтого цвета, которое тп1:пельно смешивают с 2000 мл 2 н. серной кислоты при охлажде1ти, перемешивают 5 час npii , охлаждают, нейтрализуют карбонатом калия и экстрагируют эфиром. Экстракт выпаривают, перегоняют остаток в вакууме и выделяют ииклопропилоксиметилкетои, т.кип. 56-60° С/ 10 мм. Расшсф 40 г П1п лопропилоксиметилкетона в 350 мл метанола при перемспшвании дооавляют к раствору 160 г моногидрата ацетата мсл.п в 840мл воды и 840мл 25%-иого аммиака, прибавляют 28 г пропионоиого альдегида, (тгрсвают 5 час на паровой бапе при непрерывном нерсмсидивании, охлаждают, отделяют осадок медной соли, промывают водой и суспен;шруют в 450мл 4 п. уксусной кислоты. К суснспэии при перемсппша1П1и Добавляют раств(,р 66,5т феррициапида калия в 200мл воды, отделяю осадок медного комплекса и промьгеаюг . Объедипеппые падосадочные жидкости но/уцелачивают 5 п. едким натром до рН 9 и экстра ируют несколько раз эфиром. Объединенные экстракты промьпмют водой, cyiuaT над сульфатом натрия, упаривают, затвердевпюе при стояJ5

НИИ вещество кристаллизуют из нетролейного эфира и получают 2 - этил - 4 щ1Кл(М1рО11илимидазол, тлд. 04- 06С.

чформула изобретения

1. Оюсоб получения г1роизво;1Д1ых имидазола общей формулы

«чг

где X - кислород или сера; R и R -- низший алкил или низщий алкенил, шш R -- низший алкил, а R -- алкоксиалкил иди низший галоидалкил, или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое может содержать 1-4 низщих алкила, являющихся заместителями, присоедайенными к

16

атомам углерода такого гс1сроциклического остатка, как морфолино, тиоморфолино, 1 - пирролидиНИЛ и 1 - ниперидино; R -- водород, алкил или алкенил с 1 - 10 атомами углерода, R - алкил или адклоалкилс 1-10 атомами углерода, о т л и ч щ и и с я тем, что соедлнение общей формулы R 1шдвер1ают взаимодействию с соедине1шем . общей формулы

кR5

где один из Y или Q - водород, а другой - СХ2, причем Z - галоид, либо Y - водород, а Q -

15 остаток общей формулы

JJ-CX«4 1

где X, В и R имеют вышеуказанные значения, с 2в выделением целевого продукта известными приемами.