Способ получения производных цефалоспорина или их солей со щелочными металлами или азотистыми основаниями Советский патент 1978 года по МПК C07D501/06 A61K31/546 C07D501/34 C07D501/46 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧ ИЛИ ИХ СОЛЕ АЗОТИС Изобретение относится к способу по лучения новых производных цефалоспори HOBOFO ряда, которые могут найти применение в медицине. Известен способ ацилирования 7-ами ноцефалоспориновых кислот карбоновыми кислотами или их активированными производными, такими как хлорангидрид, ангидрид или смешанный ангидрид, С целью получения ковых производных цефалоспоранового ряда,обладающих улучшенной антибактериальной активностью, предлагают способ получения производных цефалоспорина формулы СНгСОМН N,,, 1 Tf в которой R - атом водорода, ацетокси, азидо, (1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тио радикал, который может быть замещен алкилом, алкоксилом,; , алкилтио-, алкилсульфонилрадикалом, амино- или аце тиламиногруппой, (1,2,3,4-тетразол-5- ил)-тиогруппа, которая может быть замещена в положении 1 алкилом, оксиалкилом, фенилом или оксифенилом, или ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА ЕЛОЧНЫМИ МЕТАЛЛАМИ ИЛИ СНОВАНИЯМИ в положении 2 алкилом или оксиалкилоМ, (1,2, 4-триазол-3-ил)-тио, (4-метил-1 ,:3тиазол-2-ил)-тио, (3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-тио и (1,2,3-тиадиазол- 4-ил)-карбонилтиогруппы, причем алкиЛьные радикалы или алкильные части могут быть прямыми или разветвленными и содержат 1-4 атома углерода, Rj - карбоксигруппа или радикал формулы. -с - о - СИ - о - с - Д, в котором RJ - атом водорода или радикал алкил, содержащий 1-4 атома углерода в прямой или разветвленной цепи, и Кц - алкил, содержащий 1-4 атома углерода в прямой или разветвленной цепи, или циклогексил, либо R - пиридиниевая группа, R - карбоксилтион, или их солей с щелочными металлами или азотистыми основаниями, заключающийся в том, что (1,3-ДИТИОЛ-2-ОН-4-ил)-уксусную кислоту формулы Р гт-ен2соон или ее галоидангидрид, или смешанны

ангидрид подвергают взаимодействию с цефалоспорином общей формулы

Г Ч

H N-T-r

(IV

NV СНгБ. О «г.

В которой Е имеют значения, указанные ранее; и карбоксигруппа может быть защищена трет-бутилом или 2,2,2- «трихлорэтилом, или с его солью при в среде органического растворителя или в водноорганической среде в присутствии конденсирующего средства или акцептора хлористого водорода, с последующим вьвделением продукта в свободном виде или в виде соли со щелочным металлом или азотистым основанием

Когда используется кислота формулы Ш, и когда R означает карбоксильный радикал, желательно предварительно защитить кислотную функцию продукта формулы W такой легкоотщепляемой группой, как трет-бутильный радикал, Обычно проводят конденсацию в таком органическом растворителе, как диметилформамид, в присутствии такого агета конденсации,как дициклогексилкарбодиимида, при 0-40°С, затем отщепляют группу, защищавшую кислотную функцию, например, отщеплением вкислой среде.

Когда используется кислота формулы ЛГ в виде галогенида,.ангидрида или смешанного ангидрида, защита кислотной функции продукта формулы 14 не является необходимой,. между тем можно использовать продукт формулы }V, где кислотная функция предварительно защищена такой легкоотщепляемой группой как 2,2,2-трихлорэтильный радикал, который затем удаляется цинком в- уксусной кислоте.

Обычно проводят конденсацию в таком органическом растворителе, как хлороформ, в присут-ствии такого кислоного акцептора, как азотсодержащее органическое основание - триэтиламин, или в углеродной среде в присутствии такого щелочного агента конденсации, как двууглекислый натрий, в случае последующего отщепления радикала, защищающего кислотную функцию.

Когда в формуле IV R2. означает радикал формулы II , конденсацию обычно проводят в таком органическом растворителе, как диметилформамид, в присутствии такого агента конденсации, как дициклогексилкарбодиимид при .

Обычно вводят во взаимодействие соль щелочного металла или соль чет-вертичного амонийного производного формулы IV , в которой R( имеет значение указанное ранее, и R., означает кар- . боксирадикал, с галогенидом формулы Ш в таком инертном растворителе, как диметилформамид и при О-40°С.

Новые производные цефалоспорина согласно изобретению могут быть в известных случаях очищены такими физическими методами, как хроматография или кристаллизация .

: Продукты общей формулы I , в которой Нд означает карбоксирадикал, могут быть переведены в соли металлов или в соли, образующиеся при взаимодействии с азотсодержащими основаниями,по известным методикам. Такие соли могут быть получены действием основания щелочноземельного металла,гидрата окиси аммония или амина на продукт общей формулы в таком соответствующем раство-; рителе, как спирт, эфир, кетон или вода, или обменной реакцией с солью органической кислоты. Соль образует осадок при соответствующей концентрации раствора и отделяется фильтрацией декантацией или лиофилизацией.

Пример 1. К раствору 7,04 г (1,3-ДИТИОЛ-2-ОН-4-ИЛ)-уксусной кислоты в 120 см диметйлформамида добавляют 13,12 г 3-ацетокси-7-амино-2-трет-бутоксикарбонил-8--ОКСО-5-тиа-l aзa-бицйклo- 4, 2, OJ-октена-2 и 8,96 г дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре, близкой к 20°С. Затем отделяют полученный твердый продукт фильтрованием. Фильтрат смешивают с 400 см этилаце- тата, промывают два раза 600 см дистиллированной воды, затем 250 см насыщенного раствора бикарбоната натрия, 500 см 0,5 н.НС и в конце 500 см дистиллированной воды. Органическую фазу сульфатом натрия, обрабатывают активированным углем и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст). Получают 18,6 г 3-ацетоксиметил-2-трет-бутоксикарбонил-7- (1, 3-дитиол-2-он-4-ил)-ацетамидо -8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло- 4,2,0 -октена 2- в аморфной форме.

Растворяют 18,5 г 3-ацетоксиметил- ..2-трет-бутоксикарбонил-7- (1, 3-дитиол 2-он-4 ил)-ацетамидо -8-оксо-5-тиа- -1-аза-бицикло - 4 , 2 , О J-октена-2 в ISOci трифторуксусной кислоты. Реакцию проводят в течение 15 мин при 20°С, затем концентрируют д-.осуха при пониженном давлении (1 мм рт.ст). К остатку добавляют 150 см этилацетата, затем добавляют к полученной суспензии насыщенный раствор бикарбоната натрия до рН 8. Водную фазу декантируют и промывают ее 100 см зтилацетата. Водный раствор подкисляют до рН 2,4 NHC в присутствии 700 см2 этилацетата. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Затем концентрируют досуха под пониженным давлением (20 мм рт.ст.). Получают 10,7 г осадка, который кристаллизуютв 200 см кипящего метанола. Таким образом получают 7/6 г 2-метилацетокси-2-карбокси- (1,3-ДИТИОЛ-2-ОН-4-ИЛ) ацетамидо -8Оксо-5-тиа-1-аза-бицикло- f4,2,0 -октена-2. вС + 66,9 ± 1,5 (, диметилформамид) Найдено,%: С 42,1; Н 3,,3; О 26,1; S 21,9. Вычислено,%: С 41,85; Н 3,28;N6,5l 026,02; S 22,34. (1,3-ДИТИОЛ-2-ОН-4-ИЛ)-уксусная кис лота может быть получена следующим образом: К 1,61 г 3-этокситиокарбонил тио-3-оксоэтилбутирату добавляют при охлаждении в бане со льдом 500 см сер ной кислоты (объем/объем). Повышают температуру до , затем нагревают смесь до 80°С в течение 30 мин. Полученный таким образом раствор темно-коричневого цвета охлаждают, затем выливают в 2,5 л дистиллированной воды. С( нагревается в течение 1 ч до кипения. После охлёшдения экстрагируют 4 раза с 500 см этилацетата, промывают органические экстракты 500 см дистиллированной воды и .экстрагируют 3 ра за с 500 см насыщенного раствора бикарбоната натрия. Собирают основные фракции, промывают их 500 см этилацетата и подкисляют водную фазу до рН 1 4 N соляной кислотой. Экстрагируют 3 раза 500 см дистиллированной воды, сушат сульфатом магния, обрабатывают активированным углем, концентрируют досуха фильтрат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.). Получают 96 г твер дой охры, которую перекристаллизовывают в 150 см этилацетат-циклогексан {50. 50 в объемах). Таким образом получают (1,3-дитиол-2-он-4-ил)уксусную кислоту в форме белых кристаллов, плавящихся при 99°С. 4-этокситиокарбонилтио-3-оксо-этилбутират может быть получен следующим образом. Суспензию 160 г этилксантогената натрия в 2 л этанола охлаждают в бане со льдом. Добавляют в течение 1ч раствор 209 г F-бромацетоэтилацетата в 500 см этанола. Смесь выдерживают в течение 16 ч при температуре около 20°С, затем фильтруют полученную суспензию, промывают остаток два раза 100 этанола, затем концентрируют фильтрат досуха при понижен ном давлении (20 мм рт. ст.). Получают 260 г коричневого масла, которое хроматографируют на 2000 г силикагеля. Элюируют с 6 л смеси этилацетат-циклогексан (10;90 в объемах). Эти элюаты концентрируют при низком давлении.Таким образом получают 161,2 г 4-этокситиокарбонилтио-3-оксиэтилбутирата в ви де масла оранжевого цвета. (1,3-дитиол-2-он-4-ил)-уксусная кис лота может быть получена также следующим образом. В трехгорлой колбе емкостью 4 л растворяют 20 г дигидрат изопропилксантогената в 1500 см дистиллированной воды. К полученному раствору добавляют 450 г (р-хлорацетометилацетата таким образом, чтобы температура не превышала 40°С. Затем в течение 1 ч перемешивают, добавляют 1500 см этилацетата и перемешивают, еще в течение 5 мин. Отделяют органическую фазу и водную фазу экстрагируют снова 500 см4 этилацетата. Собирают органические фракции, промывают 300 см насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат над 150 г сульфата магния и концентрируют при пониженном давлении (15 мм рт. ст.). Остаток (765 г) добавляют к 1500 см 80%-ной серной кислоты, так, чтобы температура не превышала 30°С. Смесь перемешивается в течение 1 ч, затем разбавляется добавлением 9300 см дистиллированной воды и кипятят с обратным холодильником в течение 2; ч. Реакционную смесь охлаждают и экстрагируют три раза 1000 см этилацетата. Органиг ческие фракции собирают, промывают 200 см воды и экстрагируют пять раз 700 см насыщенного раствора бикарбоната натрия. Водные фазы собирают, промывают 500 см этилацетата, затем прибавлением 4 N соляной кислоты достигают рН 1 в присутствии 2500см этилацетата. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют снова этилацетата. Собранные органические фракции промывают 200 см насыщенного раствора хлористого натрия, сушат над 500 г сульфата магния, фильтруют в присутствии 50 г активированного угля и концентрируют при пониженном давлении (15 мм рт. ст.). Осадок (386 г) кристаллизуют в 1800 см смеси этилацетат-циклогексан (4:5 в объемах). После сушки получают 281 г (1,3- -дитиол-2-он-4-ил)-уксусной кислоты в виде кристаллов кремового цвета,плавящихся при 100°С. Пример 2. К суспензии 35,2 г (1,3-дитиол-2-он-4-ил)-уксусной кислоты в 400 СМ безводного этилового эфира добавляют по каплям диметилформамид. Смесь охлаждают в бане со льдом, затем добавляют по каплям 34 см оксалилхлорида. Паблюдают бурное выделение газов и смесь становится прозрачной. Смесь выдерживают в течение 1,5 ч,продувают азотом и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) при температуре около 20°С. Частично кристаллизованный желтый осадок растворяют в 300 см ацетона и добавляют этот раствор в течение 1 ч к раствору с температурой 2°С 54,4 г 7-аминоцефалоспориновой кислоты и 37 г бикарбоната натрия в 600 см ацетона. Смесь выдерживают 18 ч при 0-10°С, затем отгоняют ацетон при пониженном давлении (20 мм рт.ст.). Водный раствор промывают 500 см этилацетата, затем подкисляют в присутствии 4N соляной кислотой. Органическую и водную фазы фильтруют на , отделяют органическую фазу, экстрагируют двараза водную фазу 2503см этилацетата, собирают органическую фракцию и промывают их два раза дистиллированной водой. После сушки над сульфатом магния конденсируют при пониженном давлении (20 мм рт, ст.). Остаток кристаллизуют в 180 см метанола. Получают 32,7 г 3-метилацетокси-2-карбокси-7 (1,3ДИТИОЛ-2-ОН-4-ил)-ацетамидо -8-оксо5-тиа-1 аза-бицикло- 4,2,0j -октена-2 + 69,8 ± 1,3°

(с if диметилформамид) Пример 3. К раствору 23 г 7-амино-3-метил-З-окса-2-(2,2,2-трихлороэтоксикарбонил)-5-тиа 1-аза бицикло 4f 2,0 -oKTeEia;-2 и 9,5 см триэтил амин а в 300 см хлороформа при добавляют в течение 1 ч раствор 13,2 г хлорангидрида (1,3 дитиол-2-4- ил)-уксусной кислоты в НО см хлороформа. Смесь выдерживают в течение 24ч при , затем отгоняют хлороформ при пониженном давлении (20 шл рт.ст.) Остаток обрабатывают 1 л этилацетата и промывают сначала 250 см 0,lN раствора соляной кислоты, затем 250 см насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и, наконец, два раза 250см воды. Органическую фазу сушат над сульфатом магния ,обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат .концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) до объема 100см, затем добавляют к 1 л диизопропилового эфира. Продукт осаждения отделяют фильтрацией. Получают 27 г 3-метил-8- . (1, 3-дитиол 2-он-4-ил) -ацет- амндс2-2- (2,2, 2-тpиxлopэтoкcикapбoнил) - -5-тиа-1-аза бициклЬ 4 ,2,0 -октена-2. Растворяют 17 г 3-метил-8-оксо-7-(1, 3-дитиол-2-ОН-4-ИЛ)-ацетамидо -2-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-5- -тиа-1-аза-бицикло- 4,2,0 -октена-2 в 120 см диметилформамида и 35 .сусной кислоты. Смесь охлаждают в бане со льдом, добавляют 20,8 г цинковой пыли и перемешивают в течение 3,5ч Реакционную смесь фильтруют, добавляют к фильтрату 400 см зтилацетата и промывают два раза водой (400 см). Органическую фазу экстрагируют три раза 200 см насыщенным раствором бикарбоната натрия. Щелочной раствор подкисляют 4М раствором соляной кислоты до рН 2,5 в присутствии 400 см этилацетата. После декантирования органической фазы водную фазу 2 раза экстрагируют этилацетатом (200 см) ; собранные органические экстракты промывают два раза водой (200 см), сушат над сульфатом маГния, обрабатывают активирсванным углем и фильтруют. Фильтрат.концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст.). Полученный остаток перекристаллизовывают в 100 см смеси ацетон-петролейный эфир. Получают 3,5 г 2-карбокси-3-метил-8-оксо7- (1,3-ДИТИОЛ-2-ОН-4-ИЛ)-ацетамидо 5-ти3-1-аза-бицикло С / 2,0 -октена-2.

20

W

+ 131 ± 2(с 1, диметилформамид)

Найдено,%: С 42,5; Н 3,5;N 7,1; О 22,2; 324,7.

Вычислено,%: С 41,92; Н 3,25; N7,52 О 21,43; S 25,83.

Действуя таким же образом с соответствующими исходными,можно получить следующие продукты, приведенные ниже.

Азидометил-3-карбокси-2-оксо-8- (дитиол-1,3-ОН-2-ИЛ-4)-ацетамидо -7тиа-5-аза-1-бицикло- 4,2,0 -октен-2

с т.пл. leoc.

Натриевая соль карбокси-2-оксо-8(дитиол 1,3-ОН-2-ИЛ-4)-ацетамидо -7(тиадиазол-1,3,4-ил-2)-тиометил -3тиа-5-аза-1-бицикло- Г4,2 , оТ-октена-2 . оС ° -f 26 ±

(, диметилформамид) Найдено,% С 35,3; Н 2,5; N10,2; О 17,6; 530,6.

Вычислено,%: С 35,29; Н 2,17; N10,98; О 15,66; S 31,40.

Карбокси-2- .(метил-5-тиадиазол-1,3, 4-ИЛ-2)-тиометил -З-оксо-8- (дитиол1,3-он-2-ил-4)-ацетамидо -7-тиа-5-аза- 1-бицикло-(4,2,0)-октен-2. ° - -89,9 ± 1,5°

(с 1, диметилформамид) Найдено,%: С 38,7;Н 2,8; N11,0; О 17, 6 ; 5-31,5.

Вычислено,%: С 38,24; Н 2,80; N11,15 О 15,91; S 31,90.

Карбокси-2-|этил-5-тиадиазол-1,3,4ил-2)-тиометил3-3-оксо-8- (дитиол-1,3ОН-2-ИЛ-4)-ацетамидо -7-тиа-5-аза-1бицикло- 4,2 , оТ--октен-2 -с т.пл. .

Карбокси-2- рметокси-5-тиадиазол- 1,3,4-ИЛ-2) -тиометил -З-оксо-8- (дитиол-1 ,3-ОН-2-ИЛ-4)-ацетамидо -7-тиа5-аза- -бицикло- 4,2,0 -октен-2 с т. пл. 208°С.

Карбокси-2- |(метилтио-5-тиадиазол- 1,3, 4-ИЛ-2) -тиометил} -З-оксо-8- (дииол-1,3-он-2- л-4)-ацетамидо -7-тиа- 5-аза-1-бицикло- Г4 , 2, О -октен-2 с т.пл. 160«С.

Натриевая соль карбокси-2- /метил5-тиадиазол-1,3,4-ил-2)-тиометил -3ксо-З- (дитиол-1, 3-ОН-2-ИЛ-4) -ацетамио -7-тиа-5-аза-1-бицикло- 4,2,0 -окен а-2 .

.Спектр ядерномагнитного резонанса (Озр): .

6,85 (синглет, 1Н) -Н-дитиольного икла; 5,65 и 5,1 (дублеты, 1Н) -Н -лактама; 4,4 (АВ,2Н)

3,70 (массив, 4Н) -СН2.СО- и метилеовые протоны дигидротиазинового цика; 3,55 ( синглет, ЗН) -СН,.

(Амино-5-тиадиазол-1,3,4-ил-2)-тиометил -З-карбокси-2-оксо-8- (дитиол1,3-он-2-ил-4)-ацетамидо -7-тиа-5-аза1-6ИЦИК510- 4,2,0 -октен-2. «ijj -103,5 ± 1,50

(, диметилформамид).

Найдено,%: С 35,53; Н 2,99; N13,19; О 16,05; S 31,13.

Вычислено,%: С 35,78; Н 2,60; N13,91; О 15,88; 531,83.

(Ацетиламино-5-тиадиазол-1, 3, 4-ил- -2)-тиометил -3-карбокси-2-оксо-В- рдитиол-1,3 он-2-ил-4)-ацетамидо -7- тиа-5-аза-1-бицикло- 4,2,0) -октен-2. ± 2

(с 1, диметилформамид). Найдено,%: С 37,00; Н 2,89 N12,74; О 18,51; S 28,84.

Вычислено,%: С 37,42; Н 2,77; J 12,84; О 17,59; S29,38.

Кар6окси-2-оксо-8- (дитиол-1,3-он- 2-ИЛ-4)-ацетамидо -7- (тетразол-1,2, 3,4-ил-5)-тиометил -3-тиа-5-аза-1-бицикло- 4,2,0 -октен-2. -46 ± 1

{с«1, диметилформамид). Найдено,%: С 35,78; Н 2,64; N16,72; О 15,59; S27,01.

Вычислено,%: С 35,59; Н 2,56; N 17,78; О 16,93; S 27,14.

Натриевая соль (метил-1-тетразол1,2,3,4-ИЛ-5)-тиометил1-3-карбокси-2 {дитиол-1,3-ОН-2-ИЛ-4)-ацетамидо -7ксо-8-тиа-5-аза-1-дицикло- 4,2,0 октена-2.

.° + 37,2 ± 1 (, вода). Найдено,%: С 34,8; Н 3,0;Nl5,8; a 4,25; S 23,65.

Вычислено,%: С 34,22;Н 2,87; N15,96 a 4,36; О 18,23; S 24,36.

Натриевйй соль карбокси-2 (этил-1, тетразол-1,3,4-ил-5)-тиометил -3 оксо-8 (дитиол-1, 3-ОН-2-ИЛ-4) -ацетамидо -7-тиа-5-аза-1-бицикло- 4,2,0 -окте- иа-2.

вС + 34,7 ± 1(, вода).

Найдено,%; С 36,7; Н 3,0;Na 5,3; О 15 , 00 ; 324,7.

Вычислено,: С 36,78; Н 2,89; a 4,40; О 15, 31; ,S 24 , 54 .

Карбокси-2-оксо-8- (дитиол-1,3 он2 ил-4 (-ацетамидо)-7- (трет-бутил-1 тетразол-1,2,3,4-ил-5)-тиометил -3тиа-5-аза-1-бицикло- 4,2 ,01 -октен-2 . «. « . -64,2 ± 1,2

(с 1, диметилформамид). Найдено,%; С 41,8; Н 3,70; N15,20; О 15,60; 523,90.

Вычислено,: С 40,90; Н 3,81; 15,90; О 15,13; S 24,26.

Карбокси-2-J (гидрокси-2-этил)-1.тетразол-1,2,3, 4-ил-5 -тиометил -3оксо-8- (дитиол-1, 3-он-2-ил-4) -ацетамидо -7-тиа-5-аза-1-бицикло- 4,2,0 -октен-2 . -72 ± 1

(с :; 1. диметилформамид)

Найдено,%: С 36,62; Н 3,04; N15,98; О 17,41; S 25,27.

Вычислено,: С 37,20; Н 3,12; N О 18,58; S24,83. . 5 Карбокси-2-оксо-8- (дитиол-1, З-он- -2-ил-4)-ацетамидо -7- (фенил-1, тетразол-1 ,2,3,4-ИЛ-5)-тиометил -З-тиа-5-аза-1-бицикло- 4,.2 ,0 -октен-2.

20 -17,4 ± 0,7° .Q(с 1, диметилформамид).

Найдено,: С 43,9; Н 3,-3; N 13,90; О 15,80; S 23,30.

Вычислено,: С 43,79; Н2,94; N 15,32; О 14,58; S 23,37.

Карбокси-2- (метил-2-тетразол-1,2,; 3,4-ИЛ-5)-тиометил -З-рксо-8-(дитиол-1,3-он-2-ил-4)-ацетамидо -7-тиа-5-аза- -1-бицикло- 4,2 ,о -октен-2 . 20 го бз,4 ± 1,2

(с 1, диметилформамнд) Найдено,: С 37,6; Н 3,4; N16,5; О 16,40; 525,90.

Вычислено,%:С 37,03; Н, 2 , 90 ; N 17 , 27 25 О 16,44; S26,36.

Карбокси-2-оксо-8-рдитиол-1,З-он-2-ил-4) -ацетамидо -7- |(триазол-1,2 , 4-ил- -3)-тиометил -3-тиа-5-аза-1-бицикло-.

4,2, о -октен-2, плавится при 221° О, с 30 разложением.

Карбокси-2- (метил-4-тиазол-1, 3ил-2) -тиометил -3-оксо-8- (дитиол-1, 3- - он-2-ил-4)-ацетамидо -7-тиа-5-аза-1 - -бицикло-Г4,2, о -октен-2 . 35 1,° -72 ±.4

(с 1, диметилформамид) Найдено,: С 41,40; Н 3,00;NB,10; О 15,80; 30,00.

Вычислено,: С 40,70;Н 3,01; N8,38; 40 .0 15,95; S31,96.

Натриевая соль карбокси-2- (метил-3-тиадиазол-1,2,4-ил-5)-тиометил -3- -оксо-8- (дитиол-1,3-он-2-ил-4)-ацетамидо -7-тиа-5-аза-1-бицикло- 4,2,0 4 -окте«а-2.

-25 ± 1°

(с 1, диметилформамид). Найдено,: С 36,65; Н 2,,30 Na 4,20; S 30,50.

Вычислено,: С 36 , 63 ; Н 2,50;

. N.10,68;Na 4,38; О .15,25; 330,56.

Карбокси-2-оксо-8- (дитиол-1,3-он-2-ИЛ-4)-ацетамидо -7-(тиадиазол-1,2,-ил-4)-карбонилтиометил -З-тиа-5-аза „ -1-бицикло- 4,2,0 -октен-2 . , -б 1,5 ± 1,5°

(с 1, диметилформаммд). Найдено,: С 37,75; Н 2,55;N 10,60 О 18,85; S30,50.

Вычислено, %: С 37,20; Н 2,35; 60 N10,84; О 18,58; S31,03.

Карбоксилато-2-оксо-8-(днтиол-1,3 -он-2-ил-4-ацетамидо -7- (пириднно-- -метил)-3-тиа-5-аза-1-бицикло- 4 , 2 , о -октен-2-плавится при 220С с разложе65 нием. Карбокси-2-(окси-3 пропил)-1-тетра зол-1,2,3,4-ил-5 -тиометил} -З-оксо-2(дитиол-1,3-он-2-ил-4-ацетамидо -7тиа-5-аза-1-бицикло- Г, 2, о}-октен-2. 51,7 (с 1, диметилформамид). Вычислено,%: С 38,48; Н 3,42, )Т 15,84; О 18,09; &24,17. Найдено,%: С 39,4; Н 3,40;N15,20 о 17,10; S24,00. Карбокси-2- |( P,Z) -гидроксиметил1-этил) -1-тетразол -1,2,3,4-ил-З -тиометил З-оксо-8- (дитиол-1,З-он-2 ил-4)-ацетамидо -7-тиа-5-аза-1-бицикЛО-Г4, 2,0 -октен-2 . -71,7 ±1,5° (с 1, диметилформамид) Найдено,%: С 37,93; Н 3,45;N14,б О 17,93; 5 23,81. Вычислено,: С 38,48; Н 3,42; N 15,84; О 18,08; 524,17. Лцетоксиметил-3 оксо-8- дитиол-1,3 -он-2-ил-4-ацетамидо -7-пивалоилоксиме токсикарбонил-2-тиа--5-аза-l бициклo- -Г4 , 2 , О -октен-2, плавящийся при 135С го. +62 . D(с 1, хлороформ) метил-2-тиадиазол 1,3,)тиометил 3-оксо-8- (дитиол-1, 3 он-2- .ил-4) -ацетамидо -7-пивалоилоксиметок сикарбонил-2-тиа-5-аза-1-бицикло- J4,2 , о -октен-2 , плавящийся при 110°С. -85 ±1,5 (с 1, хлороформ). (Метил-1-тетразол-1,2,3,4-ил-5)-тиометил -3-оксо-8- (цитиол-1, 3-он-2- -ил-4-)-ацетамидо -7-пивалоилоксиметил оксикарбонил-2-тиа-5-аза-1-бицикло-, Г 4,2, Oj -октан-2, плавящийся при 100с . ° -21, б ± О , 8° (, диметилформамид Ацетоксиметоксикарбонил-2-(метил-1 - гетразол-1, 2, 3, 4-ил-5)-тиометил-3-оксо-8-С(дитиол-1,3-ОН-2-ИЛ-4)-ацетамйд -7-тиа-5-аза-1-бицикло- 4,2, OJ -октан-2 плавящийся при 154с. -° -27,5 ± 1, (,5 диметилформамид) Формула изобретения 1. Способ получения производных це фалоспорина общей формулы I CHiCONH гт в которой атом водорода, ацетокси азидо, (1,3,4-тиадиазол-2-ил) -тиоради кал, который может быть замещен алкилом, алкоксилом, алкилтио-, алкилсуль фонилрадикалом, амино- или ацетиламин группой, ( 1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тио группа, которая может быть -рамещена в положении 1 алкилом, оксиалкилом, фе- НИЛОМ или оксифенилом, или в положении 2 алкилом или оксиалкилом, (1,2,4триазол-3-ил)-тио, (4-метил-1,3-тиаЗОЛ-2-ИЛ -тио, (З-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-тио и (1,2,З-тиадиазол-4ил)-карбонилтиогруппы, причём алкильные радикалы или алкильные части могут быть прямыми или разветвленными и со держат 1-4 атома углерода, Rj - карбоксигруппа или радикал формулы Ц -С-0-СН-О-С-Д. II 11 И « О Rj О в котором Rj - атом водорода или радикал, алкил, содержащий 1-4 атома углерода в прямой или разветвленной цепи и Нц - алкил, содержащий 1-4 атома углерода в прямой или разветвленной цепи, или циклогексил, либо R - пиридиниевая группа, R - карбоксилатион, или их солей с щелочными металлами или азотистыми основаниями, отличающийся тем, что (1,3-дитиол-2-сн-4-ил)-уксусную кислоту формулы И1 ,,СООН или ее галоидангидрид или ангидрид, или смешанный ангидрид подвергают взаимодействию с цефалоспорином общей формулы IV НгК-, -N . р О 1(Г в которой Й1 и Кд имеют значения, указанные ранее, ,и карбоксигруппа может быть защищена трет.бутилом или 2,2,2трихлорзтилом, или с его солью при в среде органического растворителя или водноорганической среде в присутствии конденсирующего средства или акцептора хлористого водорода, с последующим выделением продукта в свободном виде или в виде соли со щелочным металлом или азотистым основанием. 2.Способ ПО.П.1, отличающийся тем, что в случае, когда R карбоксигруппа, в качестве конденсирующего агента используют дициклогексилкарбодиимид и процесс ведут в среде диметилформамида. 3.Способ по п.1, отличающий с я тем, что в случае использования в качестве исходного соединения в виде галоидангидрида, ангидрида или смешанного ангидрида, процесс ведут в хлороформе в присутствии триэтиламина. 4.Способ по.п.1,2, о т.л и ч а ю щ и и с я тем, что в качестве конденсирующего агента используют бикарбонат натрия .

Приоритет по признакам:

01.07.1974 при S,2 - карбоксигруппа;

й - водород, ацетокси, (5-метил- -1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тио или (1-метил-,, 3,4-тетраэол-5-ил)-тиогруппа либо

Rj, карбоксилатион, а

R - пиридннийрадикал; 22.05.1975 при R,- азидогруппа, Ц карбоксигруппа, 1,3,4-тиадиазол-2-ил-тиорадикал, не замещенный или замещенный С - Сц-алкилом, С, - С;ралкилоксилом, С -Ci,-алкилтио С -С -алкилсульфонил, или ацетиламинорадикал, (тетразол-1,2,3,4-ил-5)-тиогруппа, не замещенная или замещенная в положении 1 алкилом. С, -С ксиалкилом, фенилом или оксифенилом при замещенный в положении 2 С -Сц-алкилом или С1-С|4-оксиалкилом, {1,2, 4-триазол-3-ил) -тиo,

(4-метил-1, 3-тиазол-2-ил)-тио; (3-метил-1 , 2 , 4-тиадиазол-5-ил ) -тио и . (1,2,3-тиадиазол-4-ип)-карбонилтиорадикал. 22.05.75 при Н2 - радикал -СО-ОСН

г -O-CO-Rц значения радикалов Rj, Кц

указаны выше, R - водород, ацетокси, азидо, (1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиогруппа, возможно замещенная как указано

выше, {1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиогруппа, возможно замещенная, как указано выше,. 4-метил-1,З-тиазол-2-тио, 3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-тно, (1,2,3тиадиазол-4-ил)-карбонилтиогруппа.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент ГДР № 99584,кл.12 р 4/01,