Способ получения производных пиридо [3,2-е]-ас-триазина или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1982 года по МПК C07D471/04 A61K31/53 A61P29/00 

Изобретение относится .к способу получения новых производных пиридо р, 2-еЗ-ас-триазина, обладгисщих проти вовоспапительными, болеутолякадими свойствами, способностью усиливать наркоз, антагонистическим;действием по отношению тетрабеназину и которые могут найти применение в медицине. Известна реакция ацилирования ами носоединений кислотами, их 9фирами, галоидангидридами и ангидридами кислот tiTЦель изобретения - получение новых производных пиридо,3,2-е -астриазина, обладающих ценными г арглако логическими свойствами. Поставленная цель достигается тем что согласно способу получения произ водных пиридо 3,2-е3-ас-триазина общей формулы rf.e R. - алкилкарбонил с 2-20 атомами углерода, галоалкилкарбонил, где алкил с 1-3 атомами углерода, бензоил, фенилалкилкарбонил, где алкил с 1-3 атомами углерода, феиилалкенилкарбонил, где апкёнил с 2-4 атомами углерода, или пиридилкарбоц л; водород или алкилкарбонил с 1-4 атомами углерода, или R и Кд совместно с соседними атомаьш азота образуют З-алкилпиразолдион-2,.4, где алкил с 1-4 атомами углерода. водород алкил с 1-20 атомами углерода, фенил, замещейный 1-3 алкоксилами, где алкил с 1-4 атомами углерода, фенилалкил, где алкил с 1-3 атомами углерода, фурил или пиридил, или их кислотно-аддитивных солей, пиридоПЗ,2-еЗ-ас-триазин об-, щей формулы Н где Rj - водород или алкил с 1-4 ато мами углерода; R- - имеет указанные значения, чподзергают-взаимодействию с соединением общей формулы где R имеет указанные значения} X - оксигруппа, галоген, алканоилоксигруппа, где алкил с 1-4 атомами углерода, или фенилкарбонилоксигруппа. с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли Пригодные в фармацевтическом отношении кислотно-аддитивные соли соединений общей формулы (I) могут быть получены с применением обычных дпя солеобразования неорганических кислот (например, хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты фосфорной кислоты и т.д.) или органических кислот (например молочной кислоты, Янтарной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, яб лочной кислоты, винной кислоты и т.д Ацилирование обычно осуществляют при тe mepaтype 10-250С. Целесообразно проводить процесс в органическом растворителе. Для этой цели служит или избыточное количество ацилирующего средства, или такой инертный органический растворитель, как галоидированный углеводород; М,М-диалкил (алкил) карбоксамид, низший нитрил, ароматический углеводород или просто эфир, например метиленхлорид, хлороформ, диметилфррмамид, ацетонитрил, бензол, толуол, ксилол, диоксани т.д Лцилирование, проводимое галогенидом кислоты, выгодно осуществлять в присутствии акцептора кислоты. Для этой Цели можно применить карбонат щелочного металла (например карбонат натрия или калия), гидрокарбонат щелочного металла (например кислый углекислый натрий или калий) или же органический амин (например триэтиламин). Лцилирование, проводимое свободной кислотой общей формулы II целесообразно проводить при наличии дегидратирующего средства (например циклогексилкарбодиимида). Исходное вещество общей формулы (II) можно использовать или в форме свободного основания, или в форме соли (например гидрохлорида). Реакцию возможно проводить в атмосфере инертного газа (например аргона, азота). В большинстве случа ев выгодно применять ацилирующее средство в эквимолекулярном количестве. В случае применения в качестве ацилирующего средства соответствующего галогенида малоновой кислоты реакцию выгодно проводить в присутствии акцептора кислоты (например карбоната щелочного металла, гидрокарбоната щелочного металла, органического амина, такого, например, как карбонат натрия, кислого углекислого калия,-диметиламина или триэтиламина), взятого в количестве, не превышающем 75% от эквимолекулярного, так как при этом условии целевой продукт образуется в течение меньшего промежутка времени и его легче выделить. Полученные указанным образом производные пиразоло 1,2-а пиридо {3,2-е -ас-триазина могут быть также в энольной форме. При осуществлении предлагаемого способа могут возникать 1-оксо-З-ол, 1-ол-3-оксо или 1,3-диол-производные, а также соотв етствующие их смеси. Полученные соединения для краткости обозначаются как 1-оксо-З-ол-производные. Исходные вещества общей формулы (II) возможно получать известным способом. Ацилируюи№5е средства формулы (III) известны или же могут быть получены известными способами. Пример 1. Получение 3-нгексил-1-пропионил-1,2-дигидропиридо 3,2-е -ас-триазин-гидрохлорида. 12,0 г (0,041 моль) 3-н-гексил1,2-дигидропиридо 3,2-е -ас-триазиндигидрохлорида и 70 ангидрида пропионовой кислоты нагревают при 120-130°С при перемешивании в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждают и оставляют стоять в течение часа. Получают 10,3 г целевого соединения, выход 80%, т.пл. 147148°С. Вычислено,%: N 18,03. Найдено,%: N 18,13. Пример 2. Получение 3-ннонил-1-пропионил-1,2-дигидропиридо 3,2-е -ас-триазин-гидрЬхлорида. Поступают как в примере 1, но используют в качестве исходного вещества 12,0 г (0,04 моль) 3-н-нонил1,2-дигидропиридо , 2-е -ас-триазиндигидрохлорида. Получают 9,1 г целевого соединения. Выход 71%. Т.пл. 127128°С. Вычислено,%: N 15,88. Найдено, %: N 15,69. , Пример 3. Получение 3-нтридецил-1-пропионил-1,2-дигидропиридо 3,г-е -ас-триазин-гидрохлорида. Поступает, как в примере 1, исполь,зуя в качестве исходного вещества 12,0 г (0,034 моль) З-тридецил-1,2дигидропиридо З,2-е -ас-триазин-дигидрохлорида. Получают 7,2 г целевого соединения. Выход 57%, Т.пл. 130131 с. Вычислено,%: N 13,70. Найдено,%: N 13,48. Пример 4. Получение 3-бенЭИЛ-1-ПРОПИОНИЛ-1,2-дигидропиридо 13,2-еЗ -ас-триазин-гидрохлорида. Поступают, как в примере 1, используя в качестве исходного вещест ва 12,0-г (0,04 -юль) 3-бeнзил-l,2Ьигидpoпиpидo 3,2-e -ac-тpиaзин-дигидpoxлopидa 1 Получают 9,3 г целево го соединения. Выход 73%. Т, пл. 19 , .. Вычислено,%: N 17,68. Найдено,: N 17,53. Пример 5. Получение 3-аниЗИЛ-1-ПРОПИОНИЛ-1,2-дигидропиридо 3,2-еД-ас-триазин-гидрохлорйда. Поступают, как в примере 1, испо зуя в качестве исходного вещества Д2,0 г (0,039 моль) З-анизил-1,2дигидропиридо 3,2-еЗ-ас-триазин-дигидрохлорида . Получают 9,6 г целево го соединения. Выход 75%. Т.пл. 226 227С. Вычислено,% Я 16,83. Найдено.%: N 16,47. Пример 6. Получение 3-(3, 4,5-триметоксифенил)-1-пропионил-1, дигидфопиридо З,2-еЗ-ас-триазин-гид рохлорида. Поступают, как в примере 1, исподхьзуя в качестве ксхощаого вещест а 3-(3,4,5-три датоксифёнил)-1,2дигидропиридо 3,2-е J-ac-триазин-дигидрохлорида. Получают 10,8 г целевого соединения. Т.пл. 231-232с. Выход S5%. Вычислено, %; N 12,22. Найдейо, %; N 14,67. Полученную соль действием щелочи переводят в свободное основание. Т.пл. 195-196 с. П р, и м е р 7. Получение Э-фени этил-1-пропионил-1,2-дигидропиридо 3,2-е -ас-триазина. , Из 4 г (0,012 гюль) 3-фенияэтнл1,2-дигидропиридо 3,2-еЗ ас-триаэин гидрохлорида получают аналогично примеру 1 З-фенилэтил-1-пропионил- l, 2-ДИГИДФОШ1РИДО 3,2-еЗ-ас-триазин-гидрохлорид с выходом 85%. Т.пл. 212-213°С. Эту соль действием щелочи переводят в свободное основа ние. Выход 3,0 р (8Ь%).Т.пл,157-158 Вычислено, %: N 19,0. Найдено, %: N 19,1. Пример 8. Получение 3-феИЛ-1-ПРОПИОНИЛ-1,2-да гидоопиридо 3,2-е J- ас-триазин-гидрохлорида. Поступают, как в примере 1, используя в качестве исходного вещест ва 5 г (0,02 моль) 3-фенил-1,2-дигиетюпиридо 3,2-ё -ас-триазин-гидро хлорида. Получают 5,0 г целевого со динения. Выход 82%. Т.пл. . Вычислено, %: N 18,5. Найдено, %: N 18,7. Пример 9. Получение 3-ноктил-1-фенацетил-1,2-дигидропиридо з,2-е1-ас-триазИн-гидрохлорида. / Из 12,0 Г (0,03 моль) 3-н-октил. 1,2-дигидропиридо J|3,2-еЛ-ас-трйазиндигидрохлорида и смешанного ангидрида фенилуксусной и бензойной кислот получают аналогично примеру 1 целевое соединение. Выход 7,7 г (64%). Т.пл, 142-143 С. Вычислено, % N 13,96. Найдено, %: N 13,92. Пример 10. Получение 3-(3, 4,5-триметоксифенил)-1,2-диацетил1,2-дигидропиридо З,2-е -ас-триазингидрохлорида. Смесь 12,0 г (0,032 моль) 3-(3, 4,5-триметоксифенил)-1,2 -дигидропиридо| 3,2-еЗ-ас-триазин-гидрохлорид и 40 1.Ш ледяной уксусной кислоты нагревают до кипeния затем охлаждают. Получают 11,5 г целевого соединения. Выход 85%. Т.пл. 240-241С. Вычислено, %: N 13,45. Найдено, %: N 13,32. Из этой соли действием щелочи получают свободное основание. Т.пл. 219-220 С. Т.пл. цитрата 199гоо с. , Пример 11. Получение 3-нгексил-1-никотиноИл-1,2-дигидропиридо з 2-е1-ас-триазин-дигидрохлорида. 12 г (0,04 моль) З-н-гексил-1,2дигидропиридо 3, 2-еЗ-ас-триазин-дигидрохлорида с избытком хлорангидрида никотиновой кислоты нагревают до кипения. Выделившийся продукт отфильтровывают. Получают 1,27 г целевого соединения. Т.пл. 197-198 С. 80%. Вычислено, %: N 17,67. Найдено, %: N 17,49. Пример 12. Получение 3-фенилэтил-1-фенилпропионил-1,2- дигидропиридо з,2-ej -ас-триазин-гидрохлорида. , 4,0 г {0,012 моль) 3-фенилэтил1,2-дигида оп1фидо 3,2-е -ас-триазингидрохлорида нагревают с избытком хлорангидряда фенилпропионовой кислоты. Выделившийся продукт отфильтровывают. Выход 3,6 г (74%). Т.пл. 191-192вС. Вычислено, %: Н 13,96. Найдено, %: N 13,59. Пример 13. Получение 2-нбутил-4-фенилпиразоло{1,2-а пиридо |3,2-е -ас-триазин-1,3-диона. 4,0 г (0,014 моль) З-фенил-1,2-дигидропиридор, 2-еЗ -ас-триазин-дигидрохлррида перемешивают .с 4,34 г (0,043 моля) триэтиламина в 50 мл диоксана в атмосфере аргона. К полученной, окрашенной в оранжевый цвет суспензии добавляют раствор 2,6 г (0,014 моля) н-бутилмалонилдихлорида в 20 мл диоксана. Реакционную смесь перемешивают в течение часа при 60-70 0, выделившийся осадок отфильтровывают и промывают до отсутствия триэтиламина. Получают 3,4 г целевого соединения. Выход 62 Т.пл. 302-303 0. . Вычислено, %: N 16,75. Найдено, %; N 16,39. Кислый фумарат имеет т.пл. 296297 С. J Пример 14; Получение 2-нбутил-4-фенилэтилпираэоло| 1,2-а пир ,,ас-триаэин-1,3-диона. Аналогично описанному в примере 13 из 3-фенилэтил-1,2-дигидропиридо 3,2-е -ас-триазин-дигидрохлорида получают 2,5 г целевого соединения Выход 53%. Т.пл. 216-218с. Вычисле но, % : N 15,45. Найдено, %: N 15,27. Пример 15. Получение 2-нбутил-4-метилпиразоло П,2-а пиридо 3,2-еЗ-ас-триазин-1,3-диона. Аналогично описанноглу в примере 13 из 4 г (0,018 моль) З-метил-1,2дигидропиридо З,2-еЗ-ас-триазинднгидрохлорида получают 1,9 г целевого соединения. Выход 40%. Т.пл.21 Вычислено, %: N 20,57. Найдено, %:-N 20,36. Пример 16. Получение 2-нпропил-4 -фенилпиразоло 1,2-аЗ пиридо Гз,2-еЗ-ас-триазин-1,3-диона. Из 4 г (0,014 коль) З-фенил-1,2дигидропиридо 3,2-еЗ-ас-триазина и эквимолекулярного количества н-пропилмалонилдихлорида аналогично примеру 13 получают 3,2 г целевого сое динения. Т.пл. 306-307 С. Выход 70% Вычислено, %: N 17,49. Найдено, %: N 17,22. Пример 17. Получение 2-нпропил-4г(3-пиридил)пиразоло 1,2-а пиридо 3,2-е -ас-триазин-1,3-диона. Аналогично примеру 16 из 3-(3-пи ридил)-1,2-дигидропиридо 3,2-е J-астриазин-ди гидрохлорида получают 6,i целевого соединения. Выход 52%. Т.пл. 214-215С. Вычислено, %: N 21,79. Найдено, %: N 21,50. Мапеииовая соль этого соединения имеет т.пл. 200-202с. Пример 18. Получение З-Нгексил-1-бензоил-1,2-дигидропиридо Г 3,2-еJ-ac-триазин-гидрохлорида. 3,0 г (0,01 моль) З-н-гексил-1,2 дигидропиридо з,2-е -ас-три зиндигидрохлорида в 60 мл безводного ацетонитрила перемешивают с 2 г .{0,02 моль) триэтиламина в атмосфере аргона. К полученной смеси доба ляют 2,9 (0,02 моль) хлористого бен зоила. Реакционную смесь кипятят в течение часа, затем выливают в воду .нейтрализуют и экстрагируют хлороформом. После упаривания растворите ля остаток обрабатывают раствором хлористого водорода в этаноле. Полу чают 2,4 г целевого соединения. Выход 67%. Т.пл. 174-176С. Вычислено, %: N 15,61. Найдено, %: N 15,26. Пример 19. Получение 3-нгексил-.1-фенилацетил-1,2-дигидропиридо ;3,2-е -ас-триазин-гидрохлорида. Поступают, как в примере 18, но вместо хлористого бензоила используют фенилацетилхлорид. Получают 2,7 г целевого соединения. Выход 71%. Т.пл. 205-206 0. Вычислено, %: N 15,03. Найдено, %: N 15,13. Пример 20. Получение 3-нгексил-1-циннамоил-1,2-дигидропиридо 3,2-еJ-ac-триазин-гидрохлорида. Поступают, как в примере 18, но вместо бензоилхлорида используют хлорангидрид коричной кислоты. Получают 3,0 г целевого соединения. Выход 74%. Т.пл. 227-228С. Вычислено, %: N 14,58. Найдено, %: N 14,40. Пример 21. Получение-З-нгексил-1-хлорацетил-1,2-дигидропиридо , 2-е -ас-триазин-гидрохлорида. Поступают, как в .примере 18, но вместо бензоилхлорида используют хлорацетилхлорид. Получают 3 г целевого соединения. Выход 85%. Т.пл.136137с. Вычислено, %: N 16,91. Найдено, %: 16,78. Пример 22. Получение З-бепзил-1-стеороил-1,2-дигидропиридо 3,2е -ас-триазин-гидрохлорида. Поступают, как в примере 18, но . в качестве исходного вещества используют З-бензил-1,2-дигидропиридо 3 2ej-ac-триазин и стеорилхлорид. Получают 4,5 г целевого соединения. Выход 89%. Т.пл. 167-168°С. Вычислено, %: N 10,63. Найдено, %: 10,40. Пример 23. Получение 3-(2фурил)-1-пропионил-1,2-ди гидропиридо 3,2-еЗ-ас-триазин-гидрохлорида. Поступают, как в примере 1, но в качестве исходного вещества используют 3-(2-фурил)-1,2-дигидропиридо 3,2-е -ас-триазин. Выход 10 г (86%). Т.пл. 218-219°С. Вычислено, %:: N 19,21. Найдено, %: N 19,11. Пример 24. Получение 3-бензил- 1- хлорацетил- 1 ,2-дигидропиридо З,2-е -ас-триазин-гидрохлорида. Поступают, как в примере 18, с той разницей, что в качестве исходных веществ используют З бензил-1,2дигидропиридо з,2-е -ас-триазин и хлорацетилхлорид. Получают 2,86 г целевого соединения. Выход 85%, Т.пл. 223-224 0. Вычислено, %: N 16,67. Найдено, %: N 16,60. A.Токсичность соединений общей формулы (I) при пероральном введени опреде:ляли на млиах. Соответствующи значения показателя LCL приведены в табл. 1. Б, Угнетение моторной активност соединениями 1 оценивали по методу Борзи. Значения ЕО и терапевтического индекса приведены в табл. 2. B.Действие соединений 1 на продолжительность гексобарбиталового наркоза определялось на мышах при пероргшьном приеме по методу Кергаарда. Значения EOgg и терапевтического индекса приведены в табл. 3 Г. Антагонистическое действие со динений 1 в отношении тетрабеназинрезерпина при пероральном приеме оп ределяли на мышах по методу Броди. Значения показателей и терапев тического индекса даны,в табл. 4. Д. Болеутоляющее действие соединений 1 при пероральном приеме определяли на илшах, которые подве{ гали болевому раздражению, вызываемому уксусной кислотой. Значения показателей EDg и терапевтического индекса показаны в таблице 5. Указанные выше воздействия сопровождаются противовоспалительным и слабовыраженным противосудорожньм действием. Е. Противовоспалительное действие, сопряженное с действием, препятствующим появлению отека., определяли на крысах. 0,1 мл 1%-ного раствора ирландского моха яводили путем инъекции в подошву задней конечности животного. Объем подошвы был измерен непосредственно перед введением и через 3 часа после введения средства, вызывгиощего отек. Дозы, обеспечивающие 30%-ное подавление воспалительного процесса/ приведены в табл. 5. аблица 1

Известные соединения

Мепробамат

Агштриптилин

Парацетамол

Ацетилсалициловая кислота

1100 250 510

1500

Таблица 2

Мепробамат

Непробамат

Антагонизм против тетрабензаина

Ей мг/кг

Jo

Терапевтический

индекс .

Антагонизм против резерпина ED ,мг

Терапевтический

индекс

Продолжение табл. 2

4,1

270

4,2

260

12

18,75 65 3,46

Парацетамол

Ацетилсалициловая кислота Формула изобретения Способ получения производных пир до t3,2-еj-ac-триазииа ойцей формулы ( I ) алкилкарбонил с 2-20 атомами углерода, галоалкилкарбонил, где алкил с 1-3 атомами углерода, бензоил фенилалкилкарбонил, где

Таблица 5

180

2,8

8,33

180 алкил с 1-3 атомами углерода, фенилалкенилкарбонил, где алкенил с 2-4 атомами углерода, или пиридилкарбонил;водород или алкилкарбонил с 1-4 атомагл углерода, или R и Rj, совместно с соседними атомами азота образуют 3-алкилпиразолдион2,4, где алкил с 1-.4 атомами углерода; , водород, алкил с 1-20 атоMatJSH углерода, фенил, замещенный 1-3 алкоксилают, где алкил с 1-4 атомами

углерода, фенилалкил, где алкил с 1-3 атомами углерода, фурил или пиридил,

или их кислотно-адцитивн лх солей, отличаищийся тем, что, пиридо З,2-еЗ-ас-триаэи« общей $юрмулы (I I )

Н

где Rj - водород или алкил с 1-4 атомами углерода; RI имеет указанные значения.

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III)

,

где Rjf - имеет указанные значения; X - оксигруппа, галоген, алканоилоксигруппа, где алкил с 1-4 атомами углерода, или фенилкарбонилоксигруппа,

с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы Эксперимента в органической химии, М., Химия, 1968, с. 445.