Способ получения производных имидазола Советский патент 1977 года по МПК C07D233/70 A01N9/22 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА

Изобретение относится к способу получения производных имидазола, обладающих фунгииийной активностью. Применение широко известной реакции бааимодействия имидазола с хлоре о держащими соединениями позволяет синтезировагь новые активные соединения j l Предложен способ получения производных имидазола формулы алкильная, фенилалкенильная, феноксиалкиль-, ная или фенилтиоалкильная группа. Сущность способа заключается в том, что соединение формулы: Т Ко (II )i где Т и Т имеют указанные значения подвергают взаимодействию с соединением формулы /

«мидазольного реагента, и этот агент служит для поглощения галоидово орода, образующегося при протекании реакции. В друго варианте реакцию можно вести с получение сначала производного щелочного металла и имидазола например, М -натриевого производного, с последующим введением его во взаимодействие с галоидангидридом карбаминовой или тиокарбаминовой кислоты. Эта реакция может быть осуществлена при температуре, находящейся в интервале между О С и 2ОО С| предпочтительно в пределах между 50 С и 150 С,

Галоидангидрид карбаминовой кислоты или галоидангидрид тиокарбаминовой кислот описываемый общей формулой II , может быть получен путем проведения реакции между вторичным амином, описываемым общей формулой Н с фосгеном или тиофосгеном, описываемым обшей формулой СХ 2 . Вторичный амин НЬ/Н Т может быть получен любым из известных, применяемых для этой цели методов. Так, например, он может быть получен путем проведения реакции между первичным амином., i описываемым общей формулой R КН„ипиКщс соответствующим алкилгалогенидбм, они- сываемым формулой Т QHnnT Q, где Q атом галоида, предпочтительно брома.

Пример. 44 г хлорангидрида

h/ -2-хлорфенил-Н -пропилкарбаминовой кислоты, 14 г имидазола и 30 мл триэтиламина нагревают при температуре кипения с обратным холодильником, в 200 мл безводного тетрагйррофурана в течение 5 ч. Реакционную смесь выливают в 2 литра воды. Липкий твердый кристаллический продукт собирают, промывают водой и сущат в вакууме. Этот продукт перекристаллизовывают из смеси толуола и легкого петролейного э4|ира (фракция, кипящая при температуре 62-68 С) с использованием древесног угля. После охлаждения выделяется масло, которое вскоре затвердевает с образованием 1-(N -2-хлорфенил-М-пропилкарбамил)-имидазола. Т. пл. 75,5-76,5 С.

Хлорангидрид Ч -2-хлорфенил- | -пропилкарбаминовой кисл-оты готовят .следующим способом:

Раствор 255 г 2-хлорацетанилида в

900 мл безводного тетрагидрофурана прибавляют к охлаждаемой водой, перемешиваемой суспензии 75 г гидрида натрия (50%-ная суспензия, вес) в том же оастворигепе. После ослабления выделения водорода, смесь перемешивают в течение 10 мин и nq каплям прибавляют 140 мл бромистого пропила. Смесь нагревают в течение 2 ч при температуре кипения с обратным холодильником, после чего добавляют 50 мл бромистого пропила и нагревание продолжают вести в течение 16 ч. Осадок бромистого натрия собирают и промывают безводным тетрагидрофураном. После выпаривания органического фильтрата получают маслообразное

вещество, которое нагревают при температуре кипения с обратным холодильником с 750 мл концентрированной соляной кислоты и 750 мл динатурированного спирта в течение 46 ч. По прошествии 19 и 27 часов нагревания, добавляют дополнительно 250 мл. и 125мл концентрированной соляной кислоты. Органические растворители удаляют при

Пониженном давлении и охлажденный кислый раствор подщелачивают концентрированным раствором гидрата окиси натрия. Органический слой экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат, упаривают и получают маслообразное вещество. После перегонки получают 2 хлор- N -пропиланилин, в виде масла, кипящего при температуре 89-92 С при 3,0 мм рт. ст,

22 г этого продукта растворяют в

100 мл этилацетата и прибавляю - к 15Омл этилацетата, через который барботируют,,

фосген, при температуре кипения с обратным холодильником. Фосген пропускают в течение 1,5 4j после чего барботирование прекращают. После выпаривания этилацетата получают маслообразное вещество, которое подвергают перегонке. Получают хлорангидрид.N -2-хлорфенил- N -пропипкарбамино-; ьой кислоты, т.кип. 132-133 С при 3,0мм рт.ст.

Аналогичным способом получают карбамилимидазольные соединения, описываемые общей формулой Г, где X - кислород, Полученные продукты перегоняют в вакууме., В 1 приведены свойства полученных соединений.

Таблица 1

585810

8 7ПроаолжеЕ1ие табл. 1.

9

РИ

& - аи

3 - BU РИ

-Ph

4Bu

Ph

л

4Ei О - PH

2Me -Ph

л

PH

л

Ph

цил

4vEi 0 - PH . 2Me-4C - Ph 2,4diMe - Ph 2Me-4C - PH 2,4, Ph 4Me - Ph 2,5d Me - РИ 2MeO- Bh

2,5d4Me- Pit PVl

В u

2,5 d 4 Me - pb

4CE - РИ

2,5 (iVMe - Pit 3, - P)t 3MeO-Ph 3, - Ph

. 2,5dfMe - Ph - Ph 3C -4Me - Ph

10 Продолжение табл. 3

53-55

87-89 1 4-156 /0,2 мм

вокость

182 /О,15 мк( 15О-152 /0,1 мм 138-139 /О,2 мм 176-177 /0,1 MM

192-194 /0,2 мм 16О/О, 15 мм 122-124

твердое

81-82,5

61-63

143-144 /О,1 мм

жидкость 70,5-72 твердое

85-86,5 75-77

68-70

70,5-72 129,5-131 75-77 99-101

твердое

89-9О,5 127-128,5

57-59

87-89

18О /1 мм

жиокость

11

3Cg -4Me - Ptt

. 4t -Pr - 4i -Pt - Ph4i -Pk - PK

4 I K Ph

3,4die -PJi

Hg

2Me -4CB- Ph Hg 2Me-4CE - Ph 2Me-Ph

3Me-Ph 4C2 - Ph

CH 2Me-Ph

CH

3,4,5lr«iC0 -Ph 3,4,5ir-4Cf: h

4Трет. Bu - Ph 2Bu -4ME-Ph

. 4CN-PH4Me Э Og - Ph Ph

Pk

4Me -Ph.

ЗСР„-РИо

Ph

3C РЗ -Ph

2,4diMe-Ph 4CN -Ph

12 Шооооажение таб. 1.

184-186 /1 мм 160-161 /0,5 мм

155 /Q.5 мм

166 /0,4 мм

161-162 /у 0,5 мм

152-154

вердое

132-134

41-43

149-151 /О,3 мм

идкость 15.3-154 /О. 3 мм

If 108-110

вердое

139-141 /О,2 мм идкость 20О-202 /0,25 мм 190-192- /О,2 мм 143-145

твердое

159-160 /0,3 мм жидкость 163-166 /0,25 мм

tf 145-147

твердое 138-14О

44-46

25 118-12О

твердое

72-73

44-46

128-129 /0,2 мм

жидкость 132-134 /О,2 мм 124

твердое

13

4CP- Ph4Bu-Pk

4Bu-Ph

2CE 5CF - Ph

3

2Ce 5CP - Ph2H02- 4Me0 h4CE -Ph

2,4diCE -Ph

2,4 СЕ - РН

Р СН.

4 Вг. -Ph 4Ви - Ph

14

СПроаолжшне табл.1

18О-1в2 /ОД мм 175-177 /0,5 мм

162-164 /О,2 мм 105-IO7 156/0,6 мм

66-88 151-153 /О,О5 мм

9О-92 . 72-74

210-213 /0,5 мм

жидкость твердое П p и м ti p 2. Смесь|/состоящую из 12,3 г хлоангифида W --4-хлорбензил-М-пропилкарбаминовой кислоты и 6,8 г имиоаэола нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в 75 мл без водного тетрагидрофурана в течение 5 ч. Отфилыгрованную реакционную смесь выпаривают и продукт растворяют в диэтйловом эфире, промывают водой, эфирный раствор высушивают и выпаривают, прибавляют|петролейный эфир, .охлаждают, получают тверды продукт, который выделяют перекристаллизацией из смеси толуола -и легкого петроле Horq эфира. Получают 1-( М-4-«лорбензил- N-пропилкарбамш1)-имидазол, т. пл. 8У91°С. Хлорангидрид М -4- лорбензил- Ы - про пилкарбаминоврй кислоты готовят следующим способом; Раствор 48,3 г хлористого 4-хлорбензила в 40 мл ацетонитрила прибавляют к сме си, состоящей из 18 г пропиламина, 12,6 г гидрата окиси натрия, 50 мл ацетонитрила и ЗО мл воды. Смесь подвергают периодическому встряхиванию в течение 45 минут. Происходит экзотермическая .реакция и в

fripoRonHcesHe табл. 1 нижней фазе выделяется твердое белое вещество. По прошествии четырех суток реакционную смесь выливают в 1 литр воды и органическую фазу экстрагируют диэтиловым эфиром. После перегонки эфирного экстракта получают маслянистый продукт, fi -4 -хлообензил-к -пропиламин, т, кип. 101-105 С при 1,7-2,5 мм рт.ст. Раствор 25,2 гМ -4-хлорбензил-N -пропиламина в 150 мл этилацетатй прибавляют к 150 мл этилацетата при те|лпературе кипения с обратным холодильником и барботировании через раствор фосгена. Фосген пропускают в течение 2,5 ч, после чего этилацетат выпаривают для получения маслянистого продукта. После перегонки получают маслообразный Хлорангидрид N -4-хлорбензил-N -пропилкарбаминовой кислоты, т.кип, 162-164 С; при 4 мм рт.ст. Аналогичным способом получают карбамилимидазольные соединения, описываемые общей формулой J, где X - кислород. Полученные продукты перегоняют в вакууме. В табл. 2 приведены свойства полученных соединений.

17

585810

18 Табпица2

19

20

ДПродопженне табл. 2/

21

Примерз. 12,4 г хлорангиарида N -2-«лорфенил- N -пропил-тйокарбамйновой кислоты и 6,8 г имиаазола нагревают 55 при температуре кипения с обратным холодильником в 75 мл безводного тетрагидрофурана в течение 16 часов. Затем добавляют еще 2 г нмидазола и нагрев продолжают еще 8 часов. После отделения обра- so

22

-, зовавшегося твердого вещества, отгоняют тетрагидрофуран и получают маслообразное вещество, которое растворяют в хлористом метилене. Образовавшуюся органическую фа зу промывают водой, сушат над сульфатом

. натрия и растворитель выпаривают для получения маслообразного вещества, которое кристаллизуется при обработке легким пет23

ролейным эфиром н охлажйении, Получают N -2ц)слорфенил- К -пропил(.т карбамил) 3 - миойзола, т.от, 59-61 С.

Хлорангиприд N 2-хлорфенил-К- пропил-(тиокар6амнновой кислоты) готовят следующим образом.

Раствор 25 4 г 2-ллор-М-пр оиланилина и 15,15 г безводаСго триэтиламина а 200 мл безводного цнэтилового эфира прибавляют к раствору 13 г тиофосгена в 200 мл того ке растворителя, при температуре -20 С. Реакциониую смесь нагревают до комнатной температуры, филIл pyк т, а отфильтрованный продукт промывают диэтиловым эфиром. Эфирный экстракт прибавляют

-рр 2,4drcE Ph сн

Гексил4CE -Ph

4Ce-Ph

ТТ p и м e p 4. Получение 1-Ш-2-феноксиэтил- N -иропилкарбамил)-имидазола и схрдньк имидазо}|рй.

К 75 мл бёзвощого тетрагидрофурана прибавляют 6,8 г ймидазола и 12,0.75 г хлорангидрида W -2-феноксиэтил- Н -tipoпилкарбаминовой кислоты. Реагенты кипя- тяз С обратным холодильником в течение 24ч, охлаждают до комнатной температурь

24

К Эфирному маточному раствору и после сушки над сульфатом натрия выпаривают до получения .темно-окрашенного маслообраз ного вещества. При выдержке его происходит кристаллизация твердого вещества, которое отделяют от маслообразного соединения. Маслянистый фильтрат перегоняют и получают хлорангидрид N -2-«лорфенил- II -пропил-(тиокарбаминовую кислоту) , т. кип. 119-120 С при 0,4 мм рт.ст.

Приведенные в табл. 3 тиокарбамилимидазольные. соединения, описываемые общей формулoйJ , где X - сера, получены аналогичным способом. Полученные продукты перегоняют в вакууме для получения чисты продуктов.

Таблиц а 3.

130-131,5 54,5-56,5 104,5-106

и фильтру1от для удаления гидрохлорида ймидазола, растворитель удаляют выпариванием его на паровой бане, аследы растворителя удаляют в вакууме. При этом остается маслянистый остаток, который экстрагируют диэтиловым эфиром, промывают водой, сущат над безводным сульфатом натрия, удаляют растворитель и остаточное

маслообразное вещество перегоняют в ме. Получают 1г-{К-2-фвноксиэтш1-М- прр пш1карбам11л)имиаазрл, т.кип.20Э при 1,0 мм рт.ст, . Хпорангвпрвд:) -2-феноксиатил- N г-про(ишкарбаминовой кислоты получают следующим образом. 47,2 г пропипймина растворяют в 100 МП абсолютвого спирта при охлаждении, и по порциям прибавляют к образовавшемуся раствору 40,2 р fb -бромфенетопа. После прибавления этого вещества, реакционную смесь выдерживают при комнатной темпера-туре в течение 7 суток при периодическом перемещизании. После этого удаляют в Bat., кууме, на паровой бане избыток амина и растворителя,а .бесцветный твердый продукт, Образующийся при охлаждений, обрабатыают избытком 5 н.водного раствора гидрата окиси натрия. При этом выделяется масло 0б разное соединение, которое экстрагируют ди 1тиловым эфиром, экстракт промывают во дои и сушат над бёзвбдным сульфатом натрия. После:удаления растворителя остаточ Ное маслообразное вещество перегоняют в

hCH 2 4С Е - Р h ОСИ СН

P.lt осилен 2

рц осилен2

4Ce-P tOCH2CH2

PhOCHgCHg

2СЕ -Ph

Амвл

Ph осилен2

26

76-78

186-188 /0,15 мм

80,5-82

7О,5-72

46-48 110-112

51-52,5 вакууме. Получают j-2-4e кcиэтил-N-пропиламин, т. цяп. 90-92 С при 0,2 мм рт.ст. ,. Через 1ОО мл кипящего с обратным холодильником этилацетата непрерывно барботируют газообразный фосген, после чего по каплям при перемешивании прибавляют 22,4 г К- -феноксиэтш -, -пропиламина в 100 мл безводного этилацетата за 45мин. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании и продолжении барботирования фосгена в течение 3ч, Растворитель удаляют на паровой бане, а затем в вакууме. Получают хлорангидрид N -2-феноксиэтил-N - пропилкарбамивовую кислот к В табл. 4 приведены карбамилимидазольные соединения, описываемые обшей формулой I, где X - кислород, полученные аналогичным способом. Твердые продукты перекристаллизовывали из растворителя, как петролейный эфир, для получения чистого продукта. Т а б п и ц а 4 .

27

28 Продолжение табл, /4

29

30

Продолжение табп. 4