локсккарбонил, заключается в том, что тиа золиноазетидинон общей формулы К N СНз i-e c-CH3 СОгв где R - как указано выше; R -С. Сф-С -трет-алкил, С,-С -трет-алкенил, Cg -Cg-трет-алкинил, бензил, бензгидрил, тритил, . п -нитробензил, . п-метоксибензил триметилснлил, фталимидометил, сукциними дометил или трихлорэтип. обрабатывают оз ном при (-80) - (-20) С, предпочтительн в инертном растворителе, таком, как мети ленхлорид, при этом происходит превращение боковой цепи с двойной связью в карбо нильную группу и образуется имид, кото- рый гидролизуют спиртом, содержащим 1-3 атома углерода, при 0-80 С, в полученном продукте восстанавливают двойную связь тиазолинового кольца водородом .в присутствии амальгамы алюмтшя или 6oi гидридом натрия при О-5О С, с последующим выделением продуктов в cвoбoднo f виде или в виде t{ -ацильного или N -силильного производного в пределах значений R, Стадии озонолиза и гидролиза можно объединить, если в качестве растворителя для озонолиза использовать тот же спирт, что и для гидролиза. Пример. Смесь 1,36 г трихло. этилового эфира сульфоксида пенициллина и 1 мл триметилфосфита в 50 мл бензола нагревают 36 час с обратным холодильником, хорошо промывают водой, удаляют рас воритель в вакууме, перекристаллизовываю остаток (твердое белое вeщecтвo из метанола и получают 985 мг белых игл, т.пл 45°С. По данным ЯМР-спектроскопии продукт имеет следующую структуру М -jf-CH-c-iiH, оI dOaCHa iCla Вычислено,%: С 48,27; Н 3,83; СГ 23 N6,25; 37,16. KjOjS.Найдено,%: С 48,51; Н 3,99; .ОС 23,5 Н6,48; S 7,ЗО. Раствор полученного продукта в :амине выдерживают 5 мин при комнатной температуре, удаляют триэтиламнн в вакууме и получают соответствующий гфодукт формулы U в виде масла, В ИК-спектре присутствуют полосы noiiлошения, характерные для А-лакгамной и сложноэфирной групп. По данным ЯМР-спектроскопии продукт содержит две метильные группы, присоединенные к двойной связи, что подтверждает получение вещества форкгулы II , где R - бензил, R -трихлорэтил. П р и м е р 2. Раствор 5 г соединения | ормуль1 Ц (8 - феноксиметил ., R -rpti-хлорэтил) в 50 мл сухого метиленхлорида охлаждают до -78 С, барботируют озон ч рез раствор до окрашивания последнего в голубой цвет, выливают в водный раствор метабисульфита натрия и экстрагируют дважды 200 мл эфира. , Экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют, удаляют растворитель в вакууме и получают бесцветное масло, которое кристалл ли зу ют из эфира,- Выход белых кристаллов 2,48 г, т.пл. 98 С, Из маточного раствора получают еще 22 г глиоксалата этого соединения. П р и м е р 3, Раствор 5 г соединения формулы у (R -феноксиметил, Н -п-меток- сибензил) в 15О мл метиленхпоридаохлаждают до -78 С, барботируют озон, как в примере 2,при -78 С добавляют 5 мл той- метилфосфита, приперемешивании дают нагреться до комнатной температуры (более 30мин), удаляют в вакуума {растворитель и растворяют остаток в 200 мл эфирэтилацетат (l:l). Раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтрукуг, удаляют растворитель в вакууме и получают 4,6 г глиоксалата в виде белой пены. П р и м е р 4. Раствор 470 г соединения формулы И (R- феноксиметил, К. -три- хлорэтил) в 5О мл метанола охлаждают до -78 С, батэботируют озон, как в примере 2 (около 10 мин,. продувают азотом, добавляют раствор 2ОО мг гриметилфосфита в 5 мл метиленхлорида, дают нагреться до комнатной температуры, перемешивают, упаривают в вакууме и растворяют остаток в этилаиетате. Этилацетгатный раствор хор« шо промывают водой, сушат над сульфатом магния, упаривают в вакууме к получают 370 г белой пены. После христаллиабоии из метанола выделяют 72 мг тваэолвааэе тидинона формулы В где R - (ноксяметнп. П р и м е р 5. К раствору 1,43 г сое«. динения формулы и (R. - феноксиметил, R - метил) в 50 мл тетрагидрофуршна (ТГФ), содержащего 1. мл воды, добавляют 50 мг боргидрида натрия, перемешивают 0,5 час при комнатной температуре. Затем выливают в 0,1 и. соляную кислоту, экстрагируют этйлацетатом, упаривают экстракт и получают бледно желтое масло, которое по данным тонкослойной хроматографии (ТСХ) содержит исходное вещество и более поля| « ный продукт. Процесс повторяют, используя еше 50 мг боргидрида натрия, перемешивают 24 час, выливают смесь в 0,1 н. Соляную кислоту, экстрагируют этйлацетатом, сушат экстракт над сульфатом магния, удаляют растворитель в вакууме и получают масло, после обработки которого эфиром выделяют 65О мг целевого тиазолидина. Примере. Раствор 1,5 г соединения формулы Щ (R-феноксиметил) в250 мл ТГФ, содержащего несколько капель воды, перемешивают со свежеприготовленной амал гамой алюминия. По данным ТСХ смесь не содержит исходного вещества через 2,5 час Эту смесь фильтруют через фильтровальный слой и слой сульфата магния, упаривают фильтрат, встряхивают остаток с эфиром и упаривают эфир. Остаток несколько раз обил но промывают эфиром, добавляют 10 мл эфира и отделяют кристаллы, 546 мг которых вторично промывают эфиром до отсут ствия фенола по данным ТСХ. По данньш ЯМР-спектроскопии и элемен. тарного анализа получают целевой продукт формулы I (R-метил, R-водород). Пример. Раствор 14,56 г соео нения формулы Н-1Г I--4 (R -метил; -метоксибензил) в 40О м . сухого ТГФ охлаждают в ледяной воде, про дувают фосген в течение 1,75 час (по ис- течении этого времени по данным ТСХ смес не содержит исходного вещества), упаривают раствор в вакууме, кристаллизуют продукт из эфира и получают 7,5 г темно-желтых кристаллов. Из маточного раствора в вакуу ме выделяют 5,1 г белых кристаллов. По данным ЯМР-спектроскопий оба продукта являются хлоркарбонилтиазопидином формулы R:-U- S jZ: -c-i-CH3 (iy.) оЧ .1 СОгВ (R -метил; R-хлоркарбонил; R-ri- етоксибензил). Пример 8. Раствор 3,86 г хлор- карбонилтиазблидина (см. пример 7) в 20О мл трет бутанола и 12 г карбоната кальция перемешивают три дня при 9О С, фильтруют, промывают осадок бензолом, упаривают фильтрат в вакууме, растворяют остаток в эфире и хроматографируют на сипикагеле. элюируя смесью, зфирскеллозольв С (l:l). По данным элементарного анализа, масс- и .пектроскопии полученное бесцвет ное масло (l,5 г) представляет собой трет бутоксикарбонилтиазолидин формулы S ( Fiметил; R -трет-бутокснкарбонил; R . п -мв- токсибензил). П р и м е р 9. Раствор 7 г феноксиацетилтиазолидина формулы Q (J -метил; R феноксиацетил; |i -метоксибензил) в 400 мл метанола охлаждают до -78 С продувают озон до образования раствора светло-голубого цвета, отфильтровывают кристаллы и промывают их холодным раст вором метабисульфита натрия, водой и метанолом. Выход 2,09 г, Т.ПЛ. 110 С. По данным ЯМР-спектроскопии получают имид формулы в-К $ СргН (R метил; R -феноксиацетил; R - п -метокся , бензил). Пример О. Раствор 470 мг продукта, полученного в примере 9, в 50 мл метанола нагревают в течение 2,5 час с обратным холодильником (по. данным ТСХ через 2,5 час смесь не содержат исходного вещест ва), удаляют растворитель в вакууме, растворяют остаток в этилацетате, хорошо промывают раствор водой, сушат и удаляют этилаиетат в вакууме. Полученное бесцвврное масло очищают препаративной ТСХ и выделяют 192 мг соединения формулы I(Rметил; 8 -фенокснацетил), т.пл. 135-137 С, структура -которого подтветакдается данныйи элементариого анализа, масс- и ЯМР-. йпе.ктр6скоции. П р и м 6 р 11. Раствор 4,64 г имида формулы СОгТ (R -феноксимегил; К -трихлорэтил) в 300 метанола, содержащего 10О мг ыетилата натрия, нагревают 1 час с обратным холодильником, концентрируют раствор наполовину и охлаждают. Кристаллы отфильтровываю концентрируют фильтрат до объема 70 мл, охлаждают и отделяют еше кристаллы (2,04 По данным ЯМР-спектроскопии получают азетидинон форму/ц Щ (R -ф ноксиметил), т.пл. 157-158°С. П р и м е р 12. Раствор 800 мг соеди нения формулы Н (R ct, о диметилфенокси метил, К -метил) и 10 мг метилата нат рия в 50 мл метанола охлаждают смесью сухой лед-ацетон и барботируют озон до образования смеси бледно-голубого цвета. Избыток озона отдуьакл- кислородом, нагре- . вают раствор 30 мин с обратным холодиль ником, удаляют метанол в вакууме и сиропообразный остаток растворяют в этилацетате. Этилацетатный раствор промывают водой, сушат над безводным сульфатом мап кия, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток (густой сироп, который не поддается кристаллизации, 511 мг) по данным ЯМР- спектроскопии представляет собой соединение (R -с(,оС-диметилфеноксимети П р и м е р 13. 500 мг продукта, синтезированного в примере 12, растворяют в 100 мл ТГФ, содержащего несколько капел воды. Свежеприготовленную амальгаму алюМИНИН добавляют при перемешивании и комнатной температуре для восстано ления исходного вешестЕда (контроль по данным тех). После восстановления всего исходного вещества фильтруют густую суспензию, упаривают фильтрат в вакууме,выделяют 300 мг белых кристаллов, промывают их эфиром и сушат, т.пл. 150 С. По данным ЯМР-спектроскопии продукт представпяет собой 3-изопропил-4-тиа-7 оксо-2,6-диазабицикло-(3,2,0 -гептан или соединение формулы (R -изопропил, R -во дород). , Пример 14. Раствор 10 г у-ненасыщенного изомера соединения формулы ft (R -феноксиметил, к-п-мЪтоксибензил/ в 8ОО мл смеси эфир-ТГФ : содержащей амальгаму апюминия, приготовленную из 12 г алюминия, перемешивают 2,5 час при О С. Через этот период времени по данным тех смесь не содержит исходного вешества. Раствор фильтруют, промывают осадок этилацетатом, объединенные фильтраты и поомывные воды: хорощо промывают водой, сушат наД) сульфатом магния, удаляют растворитепь в вакууме и получают бесцветное масло. После добавления эфира и последующего стояния отделяют 5,71 г кристаллического тказолидина. При упаривании эфира получают 3,74 г другого масла, которое разделяют на нейтраль 1ую и кислую фракции путем экстракшш раствором гидроокиси натрия. Из нейтрального маола получают 320 мг кристаллического тиазо-. лидина. По данным элементарного и спектрального анализов продукт имеет формулу в- . йж-с-ено оI- I (и-метил, R-водород, R-п,-мегокси ензил. Вычислено,% : С 59°66;И 6,12; М 7,73. Ь{айдено,%: С 59,66; Н 6,34; N 7,62. ЬГаидено Следует отметить, что восстановление с . помощью амапьгамы алюминия приводит к расщеплению феноксиметильной группы с образованием фенола. Это расщепление яе происходит при восстановлении боргидридом натрия. Пример 15. Смесь 114 мг продукта, полученного в примере 12, 5ОО мг бикарбоната натрия и 12 мг феноксиацетипхлорида в 25 мп эфира перемещивают при комнатной температуре в течение 16 час, фильтруют, промывают осадок эфиром, филырат и промывные воды объединяют, промывают раствором бикарбоната натрия, сушат, упаривают в вакууме и получают тиаэоли- дин формулы V (R -метил, R -4еноксиацетш1, R ... rt -метоксиоензил/ в :видв бесцветного масла. Пример 16. Смесь 2.34 г трихпорогилового эфира, соответствующего П-меток-, сибензиловому эфиру (см. пример 12/, амальгамъ алюминия (получено из 1,6 г алюминия), ЗОО мл смеси Т1Ч -эфяр (1:1) и 2 мл воды перемещивают 3 час прв комнатной температуре, фильтруют, промывакэт осадок эфиром,,фильтрат и промывные воды объединяют, промывают раствором . гидроокиси натрия, сушат над сульфатом магния, упаривают в вакууме получают 396 мг тиазолидина формулы V (R-метип, к-вопоюд, трихлорэтял/. 9. Формула изобретения Способ получения тиаэопидинаэегидиноно o6uieu формулы Г где R-водород, метокси - карбэгоксигруппа, С -С -апклп, незамещенный или замещенны ОКСИ-, меркапто-, С -С -алкокси-, Ct-Cfапкилтио- или цианогруппой, С -С алкенил незамещенный или замещенный, окс№-, мер капто-, С -Cj-алкокси-. С -С -алкилтиоили цианогруппой, Са-С -циклоалкил, незамещенный или замещенный окси-, меркапТО-, C -Cj-алкокси-, Cj-С.-алкилтио- или цианогруппой, либо группы обшей формулы (1Н2)ш-Х-(СНг)п-, ..J-CHq Т o-clв которых Q - водород, ОКСИ-, меркаптогру па, хлор, бром, Cj-Cj-апкил, СИ-, С -С -анкилтио-, нитро-, цианогруппа ЗС-кислород, сера или углерод-углеродная связь; У-ОКСИ-, меркапто-, азидо- или аминогруппа; /кп -целое число от О до 2; «-целое число от 1 до 2, fii-водород, группа RCO, в которой R меет вышеуказанные значения, триметилилил, трихлорэтоксйкарбонил, трег-бутоксиарбонил или бензипоксикарбонил о т л иающийся тем, что тиазолиноазетнинон. общей формулы fi -R з -С-С-Й1з ОU .„ где R, имеет .вышеуказанные значения; R - (1-Сс-алкил, С.-С -трет-алкил, Cg-C.-треталке.нил. С -С -трет-алкинил, бензил, бен гидрил, тритил, п -нитробензил, п -метоксибензил, триметнлсилил, фталимидометил, сукцинимидометил или трихлорэтил, обрабатывают озоном при (-80)-(-20°с), при этом происходит превращение бокоЕЭй цепи с двойной связью в карбонильную группу и образуется имид, который гидродизуют спиртом, содержащим 1-3 атома углерода, при CU80 С, в полученном продукте восстанавливают двойную связь тиазолинового кольца водородом в присутствии амальгамы алюминия или бор« гидридом натрия при О-БО С, с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде Н -ацильного илиК-силильного проиэводного в пределах значений R . Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Патент СССР № 485599, кл. С O7D501/OO, 27.08.,66.
