Способ получения тиазолидиназетидинонов Советский патент 1977 года по МПК C07D513/04 

GS-GS алкенил, Ga-GS грег-алкинил, бензил, бензгидрил, тритил, пара-нитробензил, параметоксибензил, триметилсилил, фталимидометил, сукцинимидометил или трихлорэтил, обрабатывают озоном при (-80) - (;-20)°G.

Реакцию озонолиза обычно осуществляют в инертном растворителе, таком как метиленхлорид. Озон барботируют в раствор до тех пор, пока не завершится реакция, что будет заметно по образованию синей окраски. Озонид затем восстанавливают в соответствии с известными процедурами для получения карбонильной группы. Под используемым здесь термином «озонолиз подразумевается процесс, включающий данное восстановление.

Продукт озонолиза обрабатывают низщим спиртом, содержащим 1-3 атомов углерода для заверщения удаления заместителя в положении 6. Гидролиз проводят при О-80°G. Реакция легко осуществляется после добавления GI-GS указанного выще спирта к продукту озонолиза. Гидролизу способствует присутствие основания, такого, как метилат натрия, гидроокись натрия, карбонат калия, или триэтиламин. Для реакции гидролиза предпочтителен метанол.

Gтaдии озонолиза и гидролиза могут быть объединены в единую операцию путем использования в качестве растворителя для озонолиза используемого в дальнейшем спирта, продукт озонолиза одновременно подвергается гидролизу.

Пример 1. Смесь 1,36 мл трихлорэтилового эфира сульфоксида пенициллина и 1 мл триметилфосфита в 50 мл бензола нагревают с обратным холодильником в течение 36 ч. Раствор хорошо промывают водой, растворитель удаляют под вакуумом, оставщееся твердое вещество белого цвета перекристаллизовывают из метанола, получают 985 мг белых игл с т. пл. 145°G. Этот продукт, индентифицированный с помощью спектроскопии и методом ядерно-магнитного резонанса, имеет следующую структуру III

Нз.

-N-tH-C CH3 СОгСНгСС ;,

Вычислено, %: G 48,27; Н 3,83; N 6,25; G1 23,75; S 7,16.

GisHirNsOsGla.

Найдено, %: G 48,51; Н 3,99; N 6,48; G1 23,54; S 7,30.

Для смещения двойной связи боковой цепи соединения III с целью получения соединения формулы II раствор выщеназванного продукта в триэтиламине оставляют стоять при комнатной температуре в течение 5 мин. После удаления триэтиламина под вакуумом получают масло. Инфракрасный спектр показывает присутствие р-лактамной и сложноэфирнои групп, тогда как спектр ядерно-магнитного резонанса показывает две метильные группы, прикрепленные к двойной связи, подтверждая, таким образом, присутствие продукта

формулы И, где R иредставляет собой бензил и R - трихлорэтил.

Пример 2. Раствор 5 г тиазолиназетидинона формулы II, где R - феноксиметил и R - трихлорэтил, в 50 мл сухого метиленхлорида охлаждают до (-78) °G. Озон барботируют через раствор до тех пор, пока раствор не приобретает голубой цвет. Раствор выливают в водный раствор метабисульфита натрия и экстрагируют дважды 200 мл эфира. Эфирный раствор сущат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме, получают бесцветное масло, которое кристаллизуют из эфира в виде белых кристаллов с т. пл. 98°G. Выход 2,48 г. Из

маточных жидкостей получают еще 2,2 г глиоксалата этого соединения.

Пример 3. Раствор 5 г соединения П, где К - феноксиметил и R п-метоксибензил, в 150 мл метиленхлорида охлаждают до

(-78) °G. Озон барботируют через раствор до тех пор, пока он не приобретет голубой цвет. 5 мл триметилфосфита добавляют к раствору при (-78) °G, раствор оставляют доходить до комнатной температуры при перемещивании в течение более 30 мии. Раствор удаляют под вакуумом и остаток растворяют в 200 мл смеси эфир : этилацетат в соотнои.1ении 1:1. Раствор промывают водой, сущат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Получают 4,6 г глиоксалата в виде белой пены.

Пример 4. Раствор 470 мг исходного вещества, используемого в примере 2, в 50 мл метанола охлаждают до (-78) °G и барботируют озон через раствор до тех пор, пока не получается голубое окрашивание (около 10 мин). Голубой цвет обесцвечивают продуванием азота через раствор. Раствор 20 мг триметилфосфита в 5 мл метиленхлорида добавляют и смесь перемешивают при доведении ее температуры до комнатной. Раствор упа-. ривают в вакууме и остаток растворяют в этилацетате. Этилацетатный раствор хорошо промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 370 мг белой пены. Кристаллизация из метанола дает 72 мг тиазолиназетидинона формулы IV

К

NH

где R представляет собой феноксиметил. Пример 5. Готовят раствор 1,43 г тиазолиназетидинона формулы П (R - феноксиметил, R - метил) в 50 мл тетрагидрофурана, содержащего 1 мл воды. Добавляют 50 мг боргидрида натрия и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин.

GMecb выливают в 0,1 и. соляную .кислоту и экстрагируют этилацетатом. Упаривание этилацетата дает бледно-желтое масло, которое с номощью тонкослойной хроматографии показывает содержание исходного вещества плюс более полярный продукт. Реакцию повторяют с использованием дополнительных 50 мг боргидрнда натрия и перемешивают в течение 24 ч. Реакционную смесь выливают в ОД н. соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный раствор сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме, получают масло. Обработка масла эфиром дает 650 мг целевого трназолидина. Пример 6. Раствор 1,5 г соединения IV (R -феноксиметил) в 250 мл тетрагндрофурана, содержашего несколько капель воды, перемешивают со свежеприготовленной алюминиевой амальгамой. Тонкослойная хроматография не показала исходного вещества после 2,5 ч. Эту смесь фильтруют через слой фильтра и сульфата магния и фильтрат упаривают. Остаток встряхивают с эфиром и эфир упаривают. Остаток затем несколько раз обильно промывают эфиром, добавляют 10 мл эфира, кристаллы отделяют. Продукт (546 мг) вторично промывают эфиром до тех пор, пока фенол обнаруживается тонкослойной хроматографией. Продукт, состав которого подтверждается ЯМР и элементарным анализом, представляет собой соединение V (Rметил). Таким образом, феноксиметил-эфирная связь расщепляется восстановлением. Пример 7. Раствор 14,56 г соединения VI (R - метил; R - п-метоксибензил) Б . - с Vj он 3 COjB в 400 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают в ледяной воде и барботируют фосген через раствор в течение 1,74 ч, по истечении этого времени тонкослойная хроматография не показала остатков исходного вещества. Раст::ор упаривают в вакууме и продукт кристаллизуют из эфира. Получают 7,5 г темножелтых кристаллов. Удаление раствора из маточной жидкости в вакууме дает добавочный -выход - 5,1 г белых кристаллов. ЯМР показал, что оба продукта являются хлоркарбонилтиазолидином общей формулы VII (R - метил; R - хлоркарбонил; R --п-метоксибепзил). Н. Й f . о4-к-{:, с-снз пример 8. Раствор 3,86 г хлоркарбонилтиазолидина, приготовленного как описано в примере 7, в 200 мл трет-бутаиола перемешивают с 12 г карбоната кальция в течение 3 дней при 90°С. Раствор фильтруют и твердое вещество промывают бензолом. Фильтрат упаривают в вакууме, остаток растворяют в эфире и хроматографируют на силикагеле при использовании смеси эфир : целлозольв С с соотношением 1 : 1 в качестве элюирующего растворителя. Элементарный анализ, массспектрометрия и ЯМР показали, что полученный в виде бесцветного масла продукт (1,5 г) является т/;ег-бутоксикарбонилтиазолидином общей формулы VII (R - метил; R - третбутоксикарбонил; R - г-метоксибензил). Пример 9. Раствор 7 г феноксиацетилтиазолидипа VII (R - метил; R - феноксиацетил; R - п-метоксибензил) в 400 мл метанола охлаждают до (-78) °С и озон продувают через раствор до тех пор, пока раствор не становится светло-голубым. Выделяется кристаллический продукт, который удаляют фильтрацией. Кристаллы промывают холодным раствором метабисульфита натрия, водой, затем метанолом. Кристаллический продукт (2,09 г) плавится при 110°С и, как показывает ЯМР, является целевым имидом общей формулы VIII (R - метил, R - феноксиацетил; R - п-метоксибензил). 0-JN-t-0 Пример 10. Раствор 470 мг продукта примера 9 в 50 мл метанола нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч, анализ при помощи тонкослойной хроматографии не обнаруживает исходного вещества. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате, раствор хорошо промывают водой, сушат и этилацетат удаляют в вакууме, получают бесцветное масло, которое очищают препаративной тонкослойной хроматографией, получают 192 мг тиазолидиназетидинона I (R - феноксиацетил), т. пл. 135-137°С. Структура подтверждается элементарным анализом, масс-спектроскопией и ЯМР. Пример 11. Раствор 4,64 г имида общей формулы IX (R - феноксиметил, R - трихлорэтил) СОгВ в 300 мл метанола, содержащего 100 мг метилата натрия, нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Раствор концентрируют до половины его объема и охлаждают. Кристаллы удаляют фильтрацией и фильтрат

концергтрируют до объема 70 мл и охлаждают дальше. Второй выход кристаллов получают и удаляют фильтрацией. Получают дополнительно 2,04 г кристаллического продукта с т. пл. 157-158°С, ЯМР показывает, что это азетидинон IV (R - феноксиметил).

Пример 12. Раствор 800 мг соединения И (R - а, сс-диметилфеноксиметил и R -метил) и 10 мг метилата натрия в 50 мл метанола охлаждают в сухой лед-ацетоновой ванне. В холодный раствор барботируют озон до тех пор, пока не получается бледно-голубое окрашивание. Избыток озона удаляют кислородом и полученный в результате раствор нагпевают с обратным холодильником в течение 30 мин. Метанол удаляют в вакууме и сиропообразный остаток растворяют в этилацетате. Этилацетатный раствор нромывают водой, cyuiaT над безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток, густой сироп, который не поддается кристаллизации, весит 501 мг. ЯМР показывает, что продукт является целевым соединением оби1:ей формулы IV (R - а, сс-диметилфеноксиметил).

Пример 13. 500 мг продукта примера 12 растворяют в 100 мл тетрагидрофурана, содержащего несколько капель воды. Свежеприготовленную алюминиевую амальгаму добавляют нри перемешивании в условиях комнатной температуры для восстановления исходного вендества. Затем проводят тонкослойную хроматографию. После того, как все исходное вещество восстанавливается, густую суспензию фильтруют через фильтр. Чистый фильтрат упаривают в вакууме. Полученные 300 мг белых кристаллов промывают эфиром и сущат. Продукт, определенный ЯМР, представляет собой 3-изонропил-4-тиа-7-оксо-2,6диазабицикло (3,2,0) гептан (V, R - изопропил) с т. пл. 150°С.

Пример 14. Раствор 10 г р, v-ненасыщенного изомера соединения II (R - феноксиметил, R - п-метоксибензил) в 800 мл смеси эфир : тетрагидрофуран 1 : 1, содержащей алюминиевую амальгаму, приготовленную из 12 г алюминия, перемещивают при 0°С в течение 2,5 ч. Тонкослойная хроматография не показывает исходного вещества. Раствор фильтруют, осадок промывают этилацетатом, объединенные фильтраты и промывные воды хорощо промывают водой, сущат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме, получают бесцветное масло. После добавления эфира и носледующей выдержки отделяют 5,71 г кристаллического тиазолидина. Упаривание эфира дает 3,74 г другого масла. Данное масло разделяют на нейтральную и кислую фракции с помощью экстракции раствором гидроокиси натрия. Нейтральное масло дает 320 мг кристаллического тиазолидина. Элементарный и спектральный анализы показали, что продукт имеет общую формулу X (R -метил, R - водород, R - пметоксибензил).

R

-Г сн.

0 1 N-CH-C tH2

COgR

Вычислено, %: С 59,66; Н 6,12; N 7,73.

CigHzaNsOiS.

Найдено, %: С 59,66; Н 6,34; N 7,62.

Следует отметить, что восстановление с помощью алюминиевой амальгамы приводит к расщеплению феноксиметильной группы с потерей фенола. Это расщепление не происходит при восстановлении боргидридом иатрия.

Пример 15. Смесь 114 мг продукта из примера 12, 500 мг бикарбоната натрия и 12 мг феноксиацетилхлорида в 25 мл эфира перемещивают нри комнатной темнературе в течение 16 ч. Смесь фильтруют и твердое вещество промывают эфиром. Фильтрат и промывные воды объединяют, нромывают раствором бикарбоната натрия, сущат и упаривают в вакууме, получают тиазолидин общей формулы X (R - метил, R-феноксиацетил, R -п-метоксибепзнл) в виде бесцветного масла.

Пример 16. Смесь 2,34 г трихлорэтилового эфира, соответствуюндего я-метоксибензиловому эфиру - исходному веществу примера 12, алюминиевой амальгамы из 1,6 г алюминия, 300 мл смеси тетрагидрофуран : эфир в соотнощении 1 : 1 и 2 мл воды перемещивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь фильтруют и твердое вещество промывают эфиром. Фильтрат и промывные воды объединяют, промывают раствором гидроокиси натрия, сущат над сульфатом магния и упаривают в вакууме, получают 396 мг тиазолидина общей формулы X (R - метил, R - водород, R - трихлорэтил).

Формула изобретения

Способ получения тиазолидиназетидинонов общей формулы

R .-f 1

s

tOgE

где R - водород, метокси, карбоэтоксигруппа; Ci-Cs алкил, незамещенный или замещенный окси-, меркаото-, Ci-Сз алкокси-,

Ci-Сз алкилтио- или цианогруппой; Сг-Са ал.кенил, незамещенный или замещенный ОКСИ-, меркапто-, Ci-Сз алкокси-, Ci-Сз алкилтио- или цианогруппой; Сз-Cg циклоалкил, незамещенный или замещенный окси-,

.меркапто-, Ci-Сз алкокси-, Cj-Сз алкилтиоили цианогруппой; группа формул

,)-x-{to,)или

где Q - водород, окси-,

меркаптогруппа, Ci-Сз алкокси-, хлор, бром, Ci-Сз алкил, Ci-Сз алкилтио-, нитро- или цианогруппа;

X - кислород, сера или углерод-углеродная связь;

Y - ОКСИ-, меркапто-, азидо- или аминогруппа;

т - целое число О-2;

п - целое число 1-2;

R - Ci-Сб алкил, С4-Сб трет-алккл, Cs- Cs алкенил, Cs-Cs грег-алкинил, бензил, бензгидрил, тритил, пара-нитробензил, пара-метоксибензил, триметилсилил, фталимидометил, сукцинимидометил или трихлорэтил, о тличающийся тем, что азетидинон общей формулы

К

,5

СНз

.-г т

К-С 6-СНз CC--R

обрабатывают озоном при {-80) - (-20) °С.