Способ получения производных индола или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D209/20 

Изобретение относится к способу получения новых производных индола, которые могут найти применение в качестве лекарствен ных препаратов. Известен способ получения нндольного кольца дегидрированием производных индолвна в присутствии катализаторов дегидрирования l. Применение известного способа позволило получить новые соединения нндола формулы -2ил; или радикал| 1 ,хннол-.2-ил, хино 1-4-ил или хиназолин-4-ип, имеющие один или .два заместителя, вы%)анных из радикалов С -Су-алкил, Cj-С -алкоксил, С -С алкилтио, галоген, трифторметил и трихлорметил; или 6-хлор-4-фенилхиназолнн-2-ип; или 72.S А -хпорцинног1ИН-4-нп; R-CH-jR и R - водород или CHji R - карбоксип ипи С -апкоксикарбонип, R-водород азн 5,6-диоксиметипен 5,6-диоксиэтипен, 4,6-диметиа, 5,6-диметип нг1иС-С,алкил, С алкоксип, гапоген ипи диметиламии, находящиеся в попожении 4,5 ипи 6 в И1вдопьном кольце. Согласно изобретению с цепью получения целевых продуктов формулы 1 проводят дегидрирование индолиновых производных формулы

или их соли,

где R - 4,6-ди- С.-С алкоксипиримидин-2-ил; или пиримидик-4-ил, имеющий два заместителя, выбранных из амино-, хлор-, C,-Cj-алкокси- или Cj-Су.-алкил радикалов; или незамещенные хинол-2-ил, хи1юл-4-ил, изохиноп- 1-ип, хиназопин 4- кп ипи хиноксапин-чА

lu) 4 i 3 4 f6 где f , R , R , F 8 f H R имеют; 1к.азавные значения, взанмо действ нем с тетрахлор-1,4 бензохнноном кпи 2,3 0®хлор-5,6-днциано-1,4-бензохиноком & рж:т воритепе, например, в сухом ксилоле, 1,2-диметоксиэтак© ипн диметилформамиде, при температуре 2О 160°С Дегидрирование про водят также в врисутстшшн напладия на угле в среде оргаанчеекого растворителя, при наг ревании. I-fcxoaabie соединеышаг нндолкна формулы {II)f KpoM-Q. рнираакаощ, которых означает группу - СОМН| гтЦ Mosyp быть по пучени но сде-дующей реак-гша где Щ . R , R% имеют выше 3 jiops бром указанные эначешта. или иод. | яразй 5Ы получают путем взаимо действия соотвэтствуютаего фсрмупы (П ) с .гиг азином, ; Если соединениа формулы (I) имеет, по крайней мере, одна йсснмвтрнческнй атом уг лерода, оно может 6ы1ъ разделено на оптн-. ческае изомеры 1збй чвыаш метадама ЕСЛИ соеди5юанй (1) обладают . осноБшамн свойс ами, то целевые продукты выделяют в виде солей, фармацевтически приемлемых киспот, таких как соляная, бромистоьодородная или лимоннай кислоты. Соединения формудал (1 )j обладающие кислыми

Заместитель I в соединении формулы

|Дч iff g i gii№rt(r iq aHg a MBaa aaraaqf«an B S« B taia a-aHa aifiaH atfagg

Хиназоли -4-Ш1

4-Метил-2-фенилпирамндин-6-ш1 Хннол-%-ил (получен при удалении С из соответствующего 7-хлорхинол-2-ила, описанного ниже)

Хинол 2-нл

Свойства соедине тя Ш

т, ши 121-123 С т. ил. 16О-162°С ЯМР : OCHj, t 6,15 , Т7,86

ЧИСТЫЙ при аначизе методом тонкослойной зфомат-ографкк (ТСХ) на снликагелв} элюа эфкршетролейный эфгф - 1:1я)

т. пл, 4О-6О°С

ЯМР:ОСН,, 1Г6Д2 2-СН -Г 7,49

чистый при анализе ТСХ (система А) Выход . свойствами, выделяют в виде фармацевтически приемлактых солей со щелочными или ще- лочно-зёмельными металлами, аммиаком или Б виде солей с органическими основаниями, например, триэтиламином. Пример 1. Смесь 2,6 г 1-хиназолин-4-ил-индолин-3-ил-этилаи етата и 1,3 г, 1О вес.% палладия на угле в 20 мл дифениловом эфире нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры8 смешивают с 50 мл дйэтилового эфира и фяльтруюП.-Твердый остаток промывают 5О мл дйэтилового эфира. Эфир ОТГО1ШЮТ под вакуумом и остаток чис- тзт хроматографически на ISO г силикагеля, используя в качестве злюанта петролейный эфир {т. пл. 40-6О°С), содержащий значительное колйгчество диэталового эфира. Лнфеюшовый эфир аыдвляют из первых фракций, богатых петролейным эфиром. После упаривания под вакуумом -псюледних фракций получают CHporjj который. крй тшщкзуегсй из см&зи диэтнлового и петролейного. эфира (т.пл, 4О -6О°С), Получают 1 ХИназолин-4-ил-ИБдол-3-Ш1« этгшацетат с тдш, 65-67°С. Выход 1Д. Тем же способом из соо1ветствующих проазБод|азх йндолина; получают соединения фор v- сы. свойства которых приведены в табл. , Таблица 1 ,

«) Далее -дет упоминатьс5г как снстема А,

1-хинаэолин-4-ип-индолин-3-ип-этипацетат, используемый в качестве исходного материала получают следующим образом.

Смесь 2,3 г 4-хлорхинозопина, 2,6 г индолин-3-ип-этилацетата и ЗО мп 1,2-диметоксиэтана нагревают с .обратным холодильником в течение 15 мвн« Смесь охлаждают ифильтруют. Тбердый остаток растворяют в 40 мл ледяной воды. К раствору прибавляют 1О мл насыщенного ргютвора адетата натрия, экстрагируют 3 раза по 50 мл этилацетата. Экстракты сушат . и растворитель упаривают в вакууме. Получают 1-хинозоли -4-ил-индопи -3-ил этш1адетзт в виде сиропа (чкстый при анализ© на ТСХ, система А), Выход 2,2 г.

5-Метоксй-2-мвтип-1-хина оли -4-нл икдолин-З-ил-этипацетат {т.пл 126-128°С), используемый в качестве исходного материала, получают аналогичным способом из 5-м9токси-2-метил-индот1н 3-нл-эткладетата.

5-Метоксн-2-метил-1-( 4-метйл-2-фенш1пирими ДИН-6-ИЛ )индолин- 3-ил-этил ацетат, применяемый s качест&е исходного соединешш в этом примере, получают следующим путем.

Заместитель R в соединений формулы IV

Хинол-2-нл

7-Хлорханол-4-ип

Бензтиозол 2-0л

Пример 2. 7,0 р кинол-4 Вл)-5-м9токси-2-метвлйнолнк-3-йл-этилацетата и 5,3 г 2,3,5(6-твтрйклор-1,4-бензохннона в 5О мл сухого ксйпода бО нагревают с обратным холодильником s течение 1,5 ч, охлаждают и фнльт ют. Фильтрат промывают 2 раза по 30 мл холодного 2 н. раствора гидрата OJCHCH натряя 0 2 раза 50 МП воды. С гавическибспоё высушивают 55 Mg-SO и упаривают s вакууме досуха. Остаток рас воряют в минимальном объем© диэтилоБого Эфира и чистят на хроматографической колонке, зшопненной силикагелем {размерь колонки 15x3,5 см) элюируют смесь 1:3 да

Смесь 2,0 г 5 метокси-2-метилиндопин- З-ил-этипацетата, 1,7,5 г 6-хлор-4-метил-2-фенилпиркмидина и 0,5 мл концентрированной соляной кислоты в 5О мл этанола нагревают с обратнь м холодильником в течение 5 ч. Раствор охлаждают, добавляют 3 мл насыщенного раствора ацетата натрия к упаривают под вакуумом. Остаток разбавляют 30 мл воды и 3 раза экстрагируют по 30 мп этилацетата. Экстракты промывают водой, сушат , растворитель отгоняют под ва-х. куумом и в виде скропа выделяют хроматографически чистый (система А) 5-метокси-2-метш1-1-( 4-мвтил-2-фениЛ-1-( 4-метил-2-фенип пнримидин-6-нл)-иидолин-З-ил-этйлацетат. ЯМР : OCHj, -Г 6,23,

Таким же способомг исходя из соответствующего хлоргетероциклического соединения, получают исходные индолины формулы

;Н-,0.

1РТ(Ш)

,

свовства которых приведены в табл. 2.

Таблица 2

Свойства соединения ГУ

ЯМР : - OCH.j

Т 6,2О

S

чистый при шгализе методом ТСХ (система А)

OCHj, 6,1

частый при анализе методом ТСХ

(система А).

г, т,

диэтипового и петропейного (т.кип,4О-60 С) эфиров, растворители отгоияют в вакууме. Получают 1-( 7-хлор-хинод-4-ил)-5-.метокси-2-метипиидол-3-нл-этипацетат в вида желтого

и 2-СНд -Г 7,83. масла, ЯМР:-ОСHI , t 6,12 Выход 5jO г.

Способ получения производного индолина, применяемого в качестве исходного соединения описан в прим1 в 1.

Аналогичным путем из соответствующих исходнь1х получают соединения формулы 1, где - СН,, свойства которых приведены в табл. 3;

7-Фторхнназопин-4-нл 7 Бромхиназопин-4-ип

8 Таблица 3

о 1:6,20 II

-С-СНз дуплет СНз

8,35; чистый ЛриТХС(сисjpeMa С)

„и

f9О- 93

1О4-1О6

III

9

10

Продолжение табпицы 3

577980

11

2-Изопропнлхинааолин-4-ил

2оМет1шхиназолин-4-вл

I «I 2-дтнлхинааоли -4-нл

СН,

7-Хлорхнназолин-4-ил

12

Процопжение TiioiiHUbi

2-СН Т 7,80 хинааолин 2-СН. Т7,20г чистый при тех (система С)

-СН,0 ЯМР: Т 8,6j

ТВ,68 ЯМР: индол-г2-СН, tr7,70i хинааолин-2-нэопропил, trS.eO и 8,6 8j чистый при тех (системы А, С)

95-10О

н

« ЯМР: 5-ОС1,

Т 6,18;

2-CHj T7,7Sf чистый при тех (системы А. е)

CO;iH

f-CH,0

105-107

Выход колеблется в пределах 30-55%. Системы ТСХ: А - 1:1 эфиршетролейный эфир (т. кип. 4O-6O°C)i С-эфирг D - 1:3 эфиршетролейный эфир (т. кип. 4O-60°C)j все на силикагепе, 0,5 мм.

Пример 3, Способ, описанный в примере 1, &1Л осуществлен с 5-ллетоксЕПроцогшчение табпнцы 3

ТО8 твердое вешество ЯМР: ивдал 2-СН ,

) V

177,65; хнназолин 2-Н,

ТО.бб чистый при ТСЖ , (95:4jl хлороформ: мета :муравьиная; киспота, на силикагеле}

-2-ыетил 1-(2-фе1-гапхинол--4-ил)индолин 3-Ел-згилацегатом в качестве исходного соединения. Получен 5-метокси-2 метил 1-(2-Ф8НИ лхинол-4-ил)-индол 3-ш1 этиланетат, ЯМР: 5-OCHj,, Т 6,12j 2-СН Т 7,80, Выход 6О%. Продукт чистый при анализе мегодом ТСХ на силикагелее в системе 5:1 эф ф:петролвйный эфир (т. кип. 4О-6О°С) (ниже обозначена как система В), Промежуточный индолин, получали способом, описанным -ОСИ, f 6,15. Продукт оказался чистым при анализе метек дом тех на силикагела: 1:1 (система А). Пример 4. Аналогично описанному Б примере 2, исходя из 1-(7-хлорхинол-4-ил)-2-метилиндолин-3-ил-метилацетат получен 1-{7-хлорхинол-4-ил)-2-метилиндол-3-нил метил ацетат в виде масла 4 ЯМР: 5-ОСЬЬ t: 6,2 Ij 2-CHj, Г 7,82. Выход 4О%. Также, используя 2,3-дихлор-5,6-диаиано-1,4-бензохинон вместо 2,3,5,6-теграхлор-1,4-бензохинона, из 1-(6-хлор-4-мбТИЛХИНОЛ-2-ИЛ )-5-метокси- 2-метип-индопин-З-ил-этйлаиетата, получен 1-(6-хлор-4-метилхинон-2-ил)-3-метйкси-2-метиднндо/г7-Хлорхинол-4-«л

6-Хлор-4-м&тгш хшю1г-2-1ш

7-Хлор-2-метвл-хинол 4-ил енстема Л. Пример S. Растаор 7,9 г 1-(7-хлоравн Я яна-4 Ш1)-5-метокса-2-метип-индолин-З-ал-метилйцетата в сухом 1,2-диме оксиэтанэ смешивают с раствором 4,5 г 2,3- -дихпо| -55б-дициаво-184-бевзохинова в ЗОм сухого 1,2-диметоксЕэтан.е Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 2О мин, упаривают в вакууме. Остаток экстрагируют 5 раз по 50 МП хлороформа. После упц ивания экстрактов подучают маслообрезное вш1ество, которое очшцают хроматографнческв на 36О г снлакагедя (састема е) Получают г хроматогра4ячаски чисгого 1( 7-хлорциннолин-4-чш)-5 летокси-2- е. тилиндол-3-ил-метилацетата в виде красного стропа, ЯМР: 5-оен, Гв,13| , -Г 6,28j 2-eHj, т 7,65. Таким же способом аз соответствующих производных кндолииа получают 1-(7-хл хнназолии 4-ил)-5-метокси-2-метнлиндолТаблица 4

и ЯМР: -ОСИ, Т 6,22

Оказался чистым при анализе методом тех

OCHj ЯМР: ОСН -Г 6,15

чистый при анализе методом

X/

тех

ОСИ,

ЯМР: ОеНз Г 6,18 чистый фн анализе методом на тех f -3-ил-этилаыетат, т. пл. 137-138°С. Выход 50%. Из }- (7-Хлор-2-метипхинол-4-ил )-5-м©токси-2-метнлиндолин- З-ил-этилацетата цолу 1-(7-хлор-2-метилхинол-4-ил)-5-метокси-2-метилинаол-З-ил-этилацетат в виде масла, ЯМР: 5-ОСН , Г 6,17j нндол-2-CHj, Т 7,80. Выход 52%. В табл. 4 приведены свойства проиаводных индолина, используемых в качестве исходньсх материалсв (получены, как описано в примере 1) общей формулы .(jHjdOiCHs -3-нл-метилацетат, т. пп. 112-144°е, (выход 6О%), 1-(6,8-дихлорхиназоиин-4-ю1)-S-метокси-2-метилиндол-3-нл-метвп ацетат с т. пп. 135-137°е (выход 5О%) в 2-меТЕо- 1-хинозолвн-4-ил-вндол-3-ил-метвлааетат в ввде снропа (чистый при анализе ТХЗС, системы А в е}, ЯМР: -Оен„, Гб,1;2-С1 Г 7,6 (выход 55%). В та, 5 приведены свойства провзвооных индопина, используемых в качестве исходных соединений (получены как описано в примере 1) общей формулы

17

CHjO7-Хлэрциннолин-4-41Л|

CHjO

-Хпорхиназолнн-4-ил

Хиназолин-4-ил

CHjO6,8-Лихлорхинаэопин-4 нп

Пример 6. 1-{7-Хлорхинол-1 илН 5-метокса-2-мвтилиндол- 3-йл-уксусная кислота.

Смесь 1 г 1-(7-хлорхиноли1 4-ил)-5-метокси-2-метилиндолин-З-илуксусной кислоты и 1 г 2,3,5,6-тетрахлор-1,4-бензохи- нона в 5О мл сухого ксилола нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, Р творитель отгоняют под вакуумом и остаток чистят хроматографически на колонке, заполненной 50 г скликаге/ш, элюируют хлорофорMOM, постепенно добавляя до 5% метанола. Получают О,6 г 1-(7-хлорхинол-1-ил)5 -метокси-2-метилиндол- 3-илуксусной кислоты с т. пп. 248-25О°С.

Пример 7, 1-(7-Хлорхиназолин-4- -ил)-5-метокси-2-метйлиндол-3 ип метилацетат,

К раствору 2,15 г хлоргигфата 1-(7-хлорхиназолин-4-ил)-5-метокси-2-метнлиндолнн-3-ил метилацетата в 50 мл сухого диметилформамида, высушенного над гидридом кальция, добавляют 1,2 г 2,3-днхлор-5,6-дициано-1,4-бенаохинон. Смесь нагревают на кипящей водяной бане 2 ч и добавляют О,6 г бензохинона, нагревают 1 ч, Р«зт вор выливают 5ОО мл воды, содержащей 1О г безводного ацетата натрия. Смесь экст рагируют 3 раза по мл хлороформа, твердый остаток на поверхности раздела рас577980

18 Таблица 5

Оранжевый сироп, ЯМР:-ОСН, при 6,15Т i чистый при анализе методом ТСХ (система С)

Желтый сироп| HMP:-OCHj при 6,13 Г ; чистый при анализе методом ТСХ (систек а А)

Желтое твердое вещесгво, т. пл. 1О9-11О С} чистый при анализе методом ТСХ (системы А и С).

Желтый сироп; чистый при анализе методом ТСХ (системы А и С)

творнтепя удаляют. Хлороформные экстракты промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и сушат , растворитель отгоняют. Получают маслообразное вещество, ксэторое очищают хроматографически на 1ОО г силикагеля, элюируют петролейным эфаром при добавлении до 10% диэтилоБого эфира Получают 1,2 г 1-(7-хпорхиназопин-4 ил)-5-метокси-2-метил-индол-З-ил-метилацетата в виде жесткого твердого осадка с т, пл. И2-114°С.

Исходное соединение получают при нагревании в течение 1 ч с обратным холодильником, смесь 9,5 г 5-метокси-2-метилиндолин-3-ил-метнлаиетата и 8,О г 4,7-дихло{ хиназолнна в 1ОО мл сухого 1,2-диметоксиэтана, высушенного над алюмосиликатом натрия. Смесь охлаждают до 20-25°С, фильтруют и получают хлоргидрат 1-(7-хлорхиназолин-4-ил)-5-метокси-2-метил-индоли№-3-ил)-метилааетат с т. пл, 18t)-19O°C (с разложением).

Пример 8. Аналогично описанному в примере 1 получают соединения формулы

K-Y#V-r 2«oR ЧЛЛ.(

.

.R

Свойства которых приведены в табп .6

Метокси

Хинвзопин 4-ил

в-Метокси-4 -мвтипЭтоксиХИНОЛ-2-ЙП

7-Метнлхинол 4-йл

Метоксй

Х)4нокса«ин Исходное производное андопина для получения соединения формуды ( J } поазучеют еле дующим образом PojTSop 6,83 г 1 ааетил-2-метилиндо-. пин-3-Ш1«ч етнпацетагв в 4S мл концентрнрованной серной KEcraos ij оклаждают до О°С к добавляют по каплям растзаор 2,67 н щгтpara натркя в 2О мя концентрированной серЕюй кислоге в течение 0,5 ч. Смесь перемен шйвают пра О,5 ч к вьнпшают на пед (ЗОО мл). Полученньзй осадок фильтруюТа тщательно промывают водой перекрйсталлизовьзБшот из метанола. Получают 1-ацетил-2-.метил-5-нитроиндолин-З-ил-метйлацвтатаа т. пл. 106°С. Раствор г получв1шого нитропроизБогиого в 4ОО мл метанола, содержащего. 7 мя 37%-ного раствора формалина, встряхнвают с lOj5 г 4О%-ным палладием на уг ;;в и пропускают водород при комнатной тем пературе и атмосферном давлении (поглощение водорода составляет 5150 мл), каталИ затор отфильтровывают, фильтрат упаривают под вакуумом. Остаток кристаллизуют из бензола. Получают 1-ацетил-5 диметиламин(-2-метилиндолин-3-ил-метиг1ацетат с т.пл. 122°С. Через раствор 8 г полученного производкого диметиламиноиндолина в 125 мл метанола при нагревании в течение 1 ч с обратным холодильником пропускают хлористый.во дород. Затем к реакционной смеси добавля1рт 5 г безводного ацетата натрия, метанол

т. пл. 142-145°С

мино

ЯМР: OCHj при 6,1 Г ;

выход ЗО%

Чистый по тех (система D) ЯМР: 2-CHj T7,75i выход 88%

ЯМР: 5-OCHj при 6,1 Т j 2-СНз, Т 7,85; чистый по тех (система С) выход 55% т. пл. 110-112°С

выход 55% отгоняют под вакуумом при температуре 4О-С. Остаток растворяют 5О мл в эфире и промывают последовательно 20 мл насыщенного водного раствора ацетата натрия и 20 мл воды. Эфирные растворы сушат Mg 50vи после растворитель отгоняют. Получают маслообразный 5-дим8Тнламино-2-метилиндолин-3-ил метилацетат, чистый при анализе методом тех (система С). Из полученного производного индолина и 4-хлорхиназолина.по методике примера 2 получают 3-диметиламино-2-метнл-1-хинаао- лин-4 ил-индолин-3-ил-метш1ацетат в виде сиропа, чистый при анализе методом ТСХ (система А и В). Производные индолнна, используемые в качестве исходных для получения соединений (2) и (3) получены как в примере 1. Оба соединения чистые при анализе методом ТСХ (системы А.С. и D ), ЯМР - ОСН, Т 6,2. Производное индолина, используемое в качестве исходного jfflB получения соединения (4) следующим образом 3,6 г безводного ацетата натрия добавляют к смеси 8,0 г 5-метокси-2-метилиндолин-3-0п-метилацетата и 6,8 г 2,3-дихлор хиноксалина в 15О мл диметилового эфира диэтиленгликоль нагревают с обратным холодильником в течение 12 ч, смесь охлаждают и выливают в 8ОО мл. Полученную водную суспензию экстрагируют 3 раза по 50 мл этилацетата, экстракты промывают 4 разапо 30 мл воды и 50 мп насыщенного раст вора хлористого натра, сушат и растворитепь отгоняют. Полученный сироп очшцают хроматографически {силикагель, элюант петролейный эфир, содержащий увеличнваюшееся до 10% в процессе хроматографирования. количество диэтилового эфира), эпюангы упарнвают и получают -{ 3«-хлорхиноксали -2-иа)5-метокси 2- метилнШ1олин-3 -ил-метнлаиетат с т. пл, 155-157 7-Хлорханазсн1И№-4-ил Мето 6-Хлорхвнол-2 влМеток 8-Хлорхинол-4-ия. 7 -Бромхваол-4-Ш1- в-Хлор ))евш1хииааолин-2 -нлЭтокс6,7- Дихпорхиноа 4«йпМеток 7 Трифтормвтвп ханол-4-ю17-Мйтоксйхинол 4-илИзоханон-1-ил Выход колеблется в пределах Исхойные соединения формулы Р - eHjO, используемые при пол

Таблица 7 Пример 9. Аналогично способу, описанному в примере 5, получают соединения формулы (VII ) из соответствующих исходных веществ и 2,3 дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона (DDBX) или 2,3,5,6-тетрахлор-1,4 бвнзохннона (ТХБХ). Свойства полученных соединений npiffieaeia i в табл. 7. ЯМР: 5-СН, при Г 7,6 2-CHj Г7,83{ чистый, тех (система А)ДДРХ т пл. 1О4-105°СДДБХ ЯМР: ОСИ, при 6,18 Г 2-СН, Т 7,80; чистый, тех (снстема С) - ЯМР: 5-ОСН при 6,20 Г J 2-CF1, itr7,85; чистый- тех ( система С ) т. пл, 1 3-1440С 6,15 If J 2-CHj, f 7.80i чистый, тех (системы А и С) 6,20 t: I 2-CHj, Т 7,82| чистый, тех (системы А и е).- 6,18 Г I 2-ен,, Т 7,80} чистый, тех (система С ТХБХ ЯМР: 5-OCHj при 6,22 f , , 1:7,85} чистый, тех (системы А и е)- иведенных в табп, 7, получают как ано в примере 1 евойства этих соеприведены в тйбл. В.

23

6-Хпорхиноп-2-ипМетоксн

7-Бромхикол-4-Ш1б-Хпор-4-фвнилхиназолин-2-ип

6,7-Днхпорхинол1.4-ил 7-Трнфтормвтвлхинол-4-ип7-Мвтоксихинол-4-илИзoxвнoл-i-ил1-( 7--ХЛ орхиназоли -4-1ш) -2,5-диметипи яолнн-З ил-метилааетат, исаольэуемый а качестве исходного соединения шш синтеза пер вого вещества в табл. 7 является хроматографически чистый при аналвае методом тех (саипиль А и В). ЯМР: - 7,6Г . П р в м е р 1О. Аналогично тому, как оЕшсаво в (фямере 5, получают метиловый эфир 1-(2-кштоксюш азодиа-4-ил)-5-метокси-2-метилиндол-3-ш1уксусной кислоты с т. пл. 152-154«е. Выход 65%. Исходный продукт получают следующим образом, емесь 3,2 г 2,4-1Шхлорхиназолина, 4,О г этилового эфира 5-метоксн-2-метилиндолин-3-илуксусной кислоты и 2,23 мл триэтиламина, высушенного над гидроокисью калия в 50 мл сухого 1,2-диметоксиэтане нагревают в обратным холодильником в течение ЗО мин, растворители отгоняют в вакууме, к остатку добавляют 1ОО мл воды и 5О мл эти л ацетата. Водный слой отделяют и экстрагируют 2 раза по 30 мл этилацетата. Экстракт промывают ЗО , сушатМ бО. и упаривают , а полученный сироп медленно кристаллизуется. Получают этиловый эфир 1-(2-хлорхиназолии-4 ил)-5-метокси-2-метил

577980

24 Таблица 8

т. пп. 128-13О°С

ЯМР: 5-OCHj при 6,20Г

тех (система С)

ЯМР: 5-OCHj при 6,18;Г (система С)

6,15Г

I чистый тех

6,2ОГ

J чистый тех

в,17Т

i чистый тех

6,2ОГ i чистый тех индолин-З-илуксусной кислоты с т. пл. 111112ое синтезированного эфира добавляют к раствору 0,5 г натрия в 5О мл метанола и нагревают с офатным холодильником 18 ч. После отгонки метанола в вакууме, смесь в 5О мл воды, подкисляют уксуснов кислотой. Получают полугидрат 1( 2гметоксихиназолин-4-ал)-5-метокси-2-метилиндоинн-З-илуксусной кислоты с т. пл. 11512ООС, 3,О г продукта растворяют в 4О мл сухого метанола, содержащего ОД мл концентрированной серной кислоты, нагревают с офатным холодильником 5 ч, добавляют 2 мл насыщенного раствора ацетата натрия н упарюают в в.акууме, К остатку добавляют 50 мл воды е 4Р мл эфира. Водный слой экстрагируют 2. реза по ЗО мл эфира. Эфирные экстракты промцвшэт последовательно 2О мл насыше1шого расзтв а кислого карбоната натрия и 2О мл воды, сушат Noi, О, . После отгонки растворителя получают метиловый эфир 1-(2-метоксихиназолин-4-ил)-5-метокси-2-метилиндолин-3-илуксусной кислоты в виде темно-желтого сиропа, чистого при анализе методом ТеХ (система А).ЯМР: 5-ОеН, при 6,3 Т J 2-ОеН при 0,15 -Г . -

25 Формула изобретения Способ получения производных индола общей формулы t где 1 - 4,6-ди- Q-C|- - алкоксипиримидин-2-ил, или шфимндин 4-ш1 имеющий два заместителя, выбранных из амине-, хлор, Ц-Cj.-алкокси- или С,-С -алкил радикаловj или незамещенные хинол-2-ил, хвнол-4--ил, ИЗОХИНОЛ-1-ИЛ, эшназолин-4-ид или хнноксали№-2-ил; или радикалы хинол 2-нл, хинол-4-ил, или хиназолин-4-ил, имеющее один или два заместителя, выбранных из радикалов Су-С у.- ал кил, - алкоксил, . -алкилтио, галоген, трифгормвтид н три хлорметил; или 6-хлор-4-фенилхнназоли -2-йл; или 7-хлорцинноли -4-ип{ R - 1 и водород или CHji Р -|карбокснл или C|-Cj -алкоксикарбонил Ц - водсфод, или группы 5,6-диоксиметилен, 5,6-диоксвэтилен, 4,6-диметил, 4,5-днметип-3 6-дн

26 5 метил или Cj-C.. - алкил, -алкоксил, галоген или диметиламин, находящиеся в положении 4,5 или 6 индольного кольца; или их солей, отличающийся тем, что производное индолина R, и 1 имеют указангде { , R , R ные значенин, дегидрируют с 2,3,5,6-тетрахлор-1,4-бензохиноном или 2,3-дихлор-5,б-ди1шано-1,4-бензохиноном в сухом ксилоле или димeтилфopмa шдej или 1,2-диметоксиэтане при температурах 2O-b60°C с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде соли. . 14СТОЧНИКИ информации, принятые во вниманне при экспертизе: 1. Терентьев А. П., Преображенская М.Н. и т. д. Введение заместитепей в бензольное ядро индопа. ЖОХ 1959, 29, с. 2541,