где Аг - незамещенный фенил или нафтил, причем последний может быть замещен алкилом, С -Сх-алкоксилом, фенолом или феноксилом, который в свою очередь может быть замещен галоидом или алкильным или алкоксильиым ,-радикалом/
X - группа -CHj- или -ОСНд -;
к - гидроксил, С -С -алкоксил;
R - водород или С. -С.-алкил или
ГС.14
-Ч
ИЛИ их соли, или оптически активные изомеры.
Процесс осуществляют взаимодействием соединений форМулыЦ
( « )
А г
где Аг и X имеют указанные выше значения, а Z-атом галогена, с солью формулы 1
йРз ;
мео -С- бот , (и)
где R и R имеют указанные выше значения, - катион металла К или Ма при температуре 15-30 С в среде инертного растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном
i виде, или если R
гидроксил, то в
виде аддитивной соли фармацевтически приемлемого основания или если R -. гидроксил, а R - водород или С Сдалкил, то в виде оптически активното изомера.
Наиболее целесообразно в качестве исходных веществ использовать соединения формулы i , в которых R ,гидроксил, R - метил, и соединения формулы 5, в которых X - метиленовая группа.
Пример 1. 12,0 г этилового эфира 2-окси-3,3,3-трифтор-2-три-1 фторметилпррпирновой кислоты прибавляют п6 каплям при кокйатнрй teMiieратуре к перемешиваемой смеси гцдрида натрия (2,4 г 60%-нс й дисперсия в масле) в 100 мл диметилформамида. Смесь в те11ение 4ч nepeMettmBaMT и прибавляют 8,4 г 4-хлорбензилХлорйда перемешивание продолжают 6 дней. См&съ отфильтровывают и фильтрат ураривают в вакууме, обтаток фракциOKHpyioT в вакууме titai давлении : 0,1 ми рт.ст., собирают 9,9 г (54%) фракций с т.кип. :78-80 С, т.пл. 32ЗЗ с; riocjie пбрё1 риСтайлизацк И из пентана пЬйучаютэтиловый эфир 2-(4-хлор6ензил6кёи)-3,3,З-трифтрр-2-трифторметилпропйоновой кислоты с т.пл. . При мер 2. Прибавляют по каплям 54,6 г этилового эфира 2-ркси-3,3,3-трифтор-2-трифторМетилпррпнРноврй кислоты в атмосфере азота при в течение 30 мин к йёрёяйшйваёмой смеси 9,6 г 60%-ной масляной дисперсии гидрида натрия, из которой масло вымыто легким петролейным эфиром, и 5оЬ мл диметилформг1мида. Смесь перемеимвают в течение 1 ч при крмнатйой температуре, затем прибавляют 43,1 г 4-(4-хлорфенил)-бензилхлорида в один прием.
Полученный раствор перемешивают в атмосфере азота в течение 120ч.
при ЗО-ЗЗ С, затем упаривают в вакууме. Остаток смешивают с водой и смесь экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, сутиат над сульфатом натрия и упаривают.Остаток обрабатывают кипящим легким
петролейным эфиром (т.кип. 40-60 с), нерастворимые продукты отфильтровывают, фильтрат обрабатывают активи- . рованным углем, фильтруют, концентрируют и охлаждают.
Собирают 42,3 г (55%) кристаллов с т.пл. 57-62,5°С, после перекристаллизации получают этиловый эфир (4-хлорфенил)-бензилокси -3,3,3-трифтор-2-трифторметилпропионовой
ислоты в количестве 39,9 г (51%), т.пл. 152-62,5°С.
Аналогично описанной выше методи ке, заменяя 4-(4-хлорфенил)бенэилхлорид эКвимолярными количествами:
а) 1-хлорметилнафталина,
б)1-хлорметил-4-хлорнафталина,
в)2-хлорметилнафталина,
г)1-хлорметил-2-метилнафталина,
д)2-хлорметил-б-хлорнафталина, получаиот: а) 48% этилового эфира
2- (1-нафтилметокси) -3., 3,3-трифтор-2-трифторметйлпррпионовой кислоты в. виде чистого масла, по данным анализа с помощью тонкослойной хроматографии (тех) на S10 i (система эфир: петролейный эфир - 1:1 т.Кип. 40-60 С), ИКС,Xмакс (нерастворимый осадок) смИ (эфирный карбонил), б) 59% э илрвого. эфира 2-(4-хлор-1-нафтилметокси)-3,3,З-трифтор-2-трифтормётилпррпионрвой кислоты в виде чйстРгЬ масла по данньм анализа тех (систёЩ, Лак в а) спектр ЯМР, (СДСе) Т i,4-2,5), комплекс 6Н, ароматический, 4,74 (синглет, 2Н-СЧр),
S/55 (синглет, 2Н, , 8,60 (триплет, ЗН,СН,,,СН);
S) 46% этилрвого эфира 2-(2-нaфтилмeтoкcи) -3 , 3, З-трифтор-2-трифтор мётилпропибнрвой кислоты в виде чисто1гр масла по данным анализа ТСХ
(система, как в а). ИКС А «кс 770 см (эфирный карбонил) }
г)72% этилбвого эфира 2-(2-метил-1-йафтилметокси)-3,3,3-трифтор-2-трифТормётилпропирновой кислоты,
т.пл. 53-54,с;
д)48%.Этилового эфира 2-(6-хлор-2-нафтилметокси)-3,3 З-трифтор-2-трифторметилпропионовой кислоты, т.пл. 64-65 с, лррле очистки на нейтргшьйой At, згтент: смесь петрелейного эфира (т.кип. 40-60 С) и серного эфира, соотношение 19:2, и перекристаллизации из легкого петролейного эфира (т.кип. 40-60°С). Пример 3. Перемешиваемую суспензию 750 мг (4-хлорфенил) -бензилокси -3,3,З-трифтор-2-fрифто метилпропионовой кислЬты в 10 мл воды обрабатывают, прибавляя по кап лям 4,50 МП 0,4N водногораствора гйД1)оокиси натрия. Полученную смесь быстро подогревают до 35°С, охлаждают и фильтруют. Фильтрат промываю эфиром, снова фильтруют, затем выпа ривают в вакууме. Твердый остаток сушат в вакууме при 10О®С в течение 12 ч, при этом получают 0,74 г (92% натриевой соли (4-хлорфенйл)-бензилркси -3,3,3-трифтор-2-трифтор -2-трифторметилпропионовой кислоты в виде сесквигидрата, твердого продукта, который не плавится ниже . П р и м е р 4. Раствор 290 мг 2- 4-{4-хлорфенил)-бензилоксиЗ-3,3, - трифтор-2-трифторметилпропионрвой кислоты и 106 мг этилникотината в 10 мл эфира оставляют при комнатной температуре на 18 ч. Затем упаривают Твердый остаток растворяют в большом объеме метиленхлорида и разбавляют раствор эфиром, получая этилникотинатную соль 2- 4-{4-хлорфенил)-бензилоксиЗ-3,3,З-трифтор-2-трифтор метилпропионовой кисло.ты в количестве 301 мг, т.пл. 90-92°С. Пример 5. Смесь 17,2 г (Т) метил-2-окси-2-трифторметилпропионата и 20 мл диметилформамида прибавля ют по каплям при к перемешиваемо суспензии 4,2 г 60%-ной масляной дисперсии, из которой масло выбито легким Ьетролейным эфиром, в 200 мл диметилформамида. Смесь перемешивают в течение 1 час при комнатной темпера;туре, затем прибавляют 19,0 г 4-(4-хлорфенил)-бензилхлорида. Перемешивают 4 дня, затем смесь фильтруют, фильтрат выпаривают в вакууме, прибавляют воду и экстра 1йруют эфиром полученную смесь. Экстракт сушат сульфатом натрия и выпаривайт остаток повторно кристаллизуют из метанола и циклогексана, получая 26,4 г нечистой фракции (А) и 3,1 г (10%) (+) метил-2- 4-(4-хлорфенил)-б1ензилоксиЗ- 3,3,3-трифтор-2-Метияпропионата, т.пл. ВЗ-вБ С. Повторяют описанную выше прсяледуру с тем исключением, что заменяют 4-(4-хлорфеийл)-бенэилхлорид эквивалентным количеством 1-хлормётил-4-хлорнафталина, 2-хлорметиЯ-6-хлбрнафталина, 2-хлорметилнафталина или 1-хлорметилнафталина, получая соответственно: а) 18 г (65%) (.+ ) метил-2-(4-хлор-1-нафтилмётокси)-3,3,3 -трифтор-2-метилпропионата в виде масла (18 г) имеющего ЯМК спектр ( П,6-2,8) мультиплет,6Н, ароматический, 4,96 (синглет, 2Н, ), 6,16 Ссинглет, ЗН, ОСН,), 8,28 (синглет, ЗН, -C-CHj) ; б)(±Г метил-2-(6-хлор-2-нафтил- метокси)-3,3,З-трифтор-2-метилпропи- . оната, т.пл. 105-1О6°С, выход 45%J в)(±) метил-2-(2-нафтилметокси)-3,3,З-трифтор-2-метилпрЬпионата в виде твердого продукт, т.пл. 6567°С (из петролейного эфира, т.кип. 60-80° С); г)(+) метил-2-(1-нафтилметокси)-3,3,3-трифтор-2-метилпропионата в виде масла, его перекристаллизация из метанола приводит к веществу с т.пл. 31-33 С, выход 53%. Пример 6..Смесь 2,74 г этилового эфира 2-окси-3,3,3-трифтор- . -2-трифторметилПропионовой кислоты и 2 мл диметилформамида прибавляю по каплям при 0°С в атмосфере азота К перемешиваемой смеси 0,48 г 60%ной масляной дисперсии гидрида натрия, из которой масло вымыто легким петролейным эфиром и 25 мл диметилфор- мамида.Смесь перемешивают йри комнатнойтемпературе в течение 30 мин, затем прибавляют 2,30 г 4-(4-хлорфенил)-феноксиметилхлорида, продолжают перемешивать 3 дня при 26°С, смесь упаривают в вакууме, остаток смешивают с водой и экстрагируют смесь эфиром. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают . Остаток экстрагируют легким : петролейным эфиром (т.кип. 40г60с) , экстракт очищают, пропуская через маленькую колонку ( см) с нейтральной окисью алюминия. После кристаллизации из легкого петролейного эфира (т.кип. 30-40°С) получают 3,0 г (8%) этилового эфира 2- з- (4-хлорфенил) -фe.нoкcимeтoкcи -3,3, З-трифтор-2-трифторметилпропионовой кислоты, т.пл. 42-43 С. Пример 7. Смесь 0,36 г (±) (4-хлорфенил)-бензилокси -3 3,3-трифтор-2-метилпропионовой кислоты, 1,0 мл IN водной гидроокиси натрия и 3,6 мл воды перемешивают до растворения кислоты.Смесь фильтруют, фильтрат промывают эфиром и упаривают в акуумё. После кристаллизации из смеси этилацетата и легкого петролейного эфира (т.кип. 60-80 С) получают 0,3 I (79%) (t) натриевой соли (4-хлорфенил)-бен зилокси 3-3,3,3-трифтор-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 271-272°С (с разложением). Пример 8. Раствор 4,15 г (-) эфедрина в 100 мл эфира прибавляют к раствору 9,00 г (t) 2-t4-(4-хлорфенил)-бензилокси -3,3,3-трифтор-2-метилпропионовой кислоты в 100 мл эфира. После 18 ч отфильтровывают закристаллизовавшуюся соль и промывают эфиром. Фильт)ат ипромывные воды сохраняют (А). 4,6 г по лученной таким образом кристалли-„ ческой соли с т.пл. IGl-lGT Cj о(. -13(с 2-3, метанол) три раза крис Ш1Лй уйт из толуола: /пЬлучашйбйь (в) и объединенные маточные жидкости (С). Соль В (2,5 г), т.пл. 169170 С,Сd. (с 1,8/метанол) встряхивают в течение 2 мин с 200 мл эфира и 150 мл 2N соляной кислоты. Эфирный слой отделяют, промывают водой, cyujaT над сульфатом натрия и упаривают, получают 1,3 г (29% от теоретического) свободной киелЬтаГ т.пл. 125-127°С,,3° (с 2,2, метанол). После двухкратной перекрис таллизации из легкого петролейного эфира .(т..кип. 80-100°С) получают 0,90 г (20% от теоретического) (+) (4-хлорфенил)-бензилокси -3,3,3 -трифтор-2-метилпропионовой кислоты в виде призм, т.пл. 124-125 С. Гс(. (с 1,7 метанол). Объединяют упомянутые выше маточные жидкости (А и с) и выпаривают Оставшиеся соли переводят в соответствующую свободную кислоту (4 ,4 г) Cd -0/4° (с 1,9, метанол), как описано для соли В. Прибавляют 5,70 г рацемической кислоты (всего 10,10 г) и этот продукт в 100 мл эфира обрабатывают раствором 4,65 г (+) эфедрина в 100 мл эфира. Через три часа выпавшую соль собирают и три раза, кристаллизуют из толуола, получают 4,6 г соли, т.пл. 169171С, (с 1,9, 4етанол). Эту соль превращают в свободную кислоту 3,1 г v67% от теоретического), т.пл. 124-125 С,,7° (с 2,1, метанол), как описано для соли В, и после перекристаллизации кислоты из циклогексана, а затем иэ легкого пет1 олёйного эфира (т.кип. SO-loO C получают 1,7 г (38% от теоретическо го) (-) (4-xлopфeнил)-бeнзилoк cиД- 3 ,3,З-трйфтор-2-метилпропионово кислоты в виде призм, T.iuj. 124125 c,Cci.,85° (с 1,8, метанол) П ри м е р 9. Аналогично приме ру 5, используя 2-хлорметил-б-меток синафталин, получают (+)-метил-2-(Б-метокси-2-нафтилметокси)-3,3,3-трифтор-2-метилпропионат В виде масла, выход 43%, имеюпшй удовлетвори- тельный масс-спектр и спектр HMR (молекулярный ион : 328). Найдено,%: С 58,5, Н 4,6; -16 154 3Вычислено,%: С 58,5, Н 4,6.. При м ё р .: 10.. Аналогично примеру 2, но исходя из метил-2-окси-3,3, З-трифтор-2-трифторметилпропионата, получают метил-2- 4-(4-xлopфeнил)-бeнзилOкcи}-3, 3,3-трифтор-2-трифторметилпропионат, выход 40- 60%, т.пл. 61,5-62,5с (из петролейного эфира, т.кип. 40-60°С). П р и -М ё р 11. Смесь (±) метил- . -2-гокси-2-трифторметилпропионата (17,2) и дйметилформамида (20 мл) добавляют по каплям при 0°С к перемешанйой суспензии гидрида натрия (4,8 г, 50%-ной бесцветной дисперсйи в масле, из которой вымывают масло пётролейным эфиром, т.кип. 40-60°С) в диметилформамиде (200 мл). После перемешивания при. комнатной температуре в течение 1 ч добавляют 4-фенилбензилхлорид (20,25 г) и продолжают перемешивать .в течение 4 дней, после чего суспензию выливают в воду (1л) и полученную смесь экстрагируют эфиром. Экстракты сушат (N32.504.) упаривают и пблучают (+) метил-2- t(4 Фeнил)-бeнзилoкcи -3,3,3-трифтор-2-метилпропионат в виде масла (28,1 г, 69%), чистого по данным тонкослойной хроматогра фии (S i 0 , 5% метанол-хлороформ). Аналогично, ,исходя из (Ч)-метил-2-окси-2-трифторметилпропионата(8,6 г) и 4-хлорбензилхлорида . (8,05 г), получают (+)-метил-2-(4-хлбрбензилокси)-3,3,3-трифтор-2-метилпропионата в виде масла (8,0 г, 43%), 92-98с(0,Тмм рт.ст.). Приме р 12. Аналонично примерам 1, 2, или 4 из двух эквивалёй Вв гидрида натрия и соответствующих исходных кислот получа1рт целевь1е продукты формулы. I ; физико-химические данные (т.пл.) и заместители Аг и R приведены в таблице.. Таблица
iC-r--.;,.7;:..-.
СН 4-Хлорфенил
4-(4-Хлорфенил)-фенил
1-Нафтил 4-Хлор-1-нафтил
.... .,.... . - . ... ,. ..-c..-..-.-.-iii;iii-, .-. СНл 2-Нафтйл
98-99 130-133 101
.118-121 или. 105106 (диморфный)
109-11
