Способ получения замещенных аминодикислот,их рацематов или оптических изомеров,или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1985 года по МПК C07D217/24 A61K31/472 A61P9/12 C07D209/42 

- гидрокеильный или низший

алкоксильный радикалы, подвергают peaKij iH восстановительного алкилирования с соединением общей формулы III:

R 0-С

COOR,

где R- и RJ имеют указанные значения с выделением целевого продукта или со снятием в случае необходимости Nзащитных и эфирных групп гидрогенолизом или омылением.

Приоритет по признакам: 02.10,80,при А - бензольный цикл, , А - насыщенный цикл, или Т, R( - низшая алкильная группа с

J-4 атомами углерода, содержащая амино-группу5 R- - водород или алкильная группа с 1-4 атомами углерода.

R, - линейная или разветвленная

алкильная группа с 1-8 атома мн углерода моно- или дициклоалкил-алкильная группа или фенил-элкильная группа, сод;ержа1цая в целом до 9 атомов углерода или замещенная алкильная группа формулы

-(CH2)p-y-(CH)(R4)-R5,

где. R, - циклоалкил с 3-6 атомами углерода, Rg-CH, циклоалкил с тремя-шестью атомами углерода,

, где Q - водород, р или 2,

или 1;

07.04.81.при R - водород или низший алкил с 1-4 атомами углерода, RJ - водород, низший алкил (за исключением СН), бензилоксикарбонил, Q ацетил или бензилоксикарбонил.

Способ получения замещенных аминодикислот общей формулы I (CHjU- NH-CH-Ra COOR, СУ) лоалкил с 3-6 атомами угс лерода или алкоксикарбонил, ,где Q - водород . ацетил или бензил-оксикарбонил, или 2 , или 1, их рацематов или оптических изомеров или их фармацевтически приемлемых :л солей, о т л и ч а ю щ и и с я -тем, что соединение общей формулы II00 ,CORf ю -1 СНг)п СО-СИ-(СН;). ч где A,n,q имеют указанные значения; - низший алкильный радикал или а№1ноалкш1ьный радикал, аминофункцня которого защищена такими радикалами, как бензилоксикарбонил или третбутилоксикарбоиил,

Изобретение относится к способу получения замещенных аминодикислот общей формулы CO-CH-CCHjk-WI-CH-Ks где А - бензольный цикл, А - насьяценный цикл, или 1 R - низшая алкильная группа с 1-4 атомами.углерода, содер жащая аминогруппу, RJ - атом водорода или алкильна группа с 1-4 атомами углеро Да; R, - линейная иди разветвленная алкильная группа с1-8 атомами углерода моно- или дициклоалкил-алкильная группа или фенил-алкильная группа, содержащая в, целом до 9 атомов -Углерода или заме щенная алкильная группа формулы -(CHpp-y-CH(R)-R5где R4 - водород, низший алкил с 1-4 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода; R,, - водород, низший алкил с 1-4 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода или алкоксикарбонил,. или7Н-р, где 0 водород, ацетил или бензилоксикарбонил, или 2, или 1, их рацематов или оптических изомеров или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих ингибиругацей активностью. Известна реакция присоединения азотсодержаащх соединений к карбонильным соединениям. Условия проведения реакции зависят от строения исходных соединений ftj . Цель изобретения - синтез новых соединений;, обладакщих ценными фар- макологичеркими свойствами. Поставленная цель достигается способом получения соединений формулы I, заключающимся в том, что соединение общей формулы II CHz co-CH- m U-NHj где A, n, q имеют указанные значения низший апкильный радикал . или аминоалкильньй радикал, аминофункция которого защищена такими радикалами,как бензилоксикарбонил или трет-бутилоксикарбонид, гидроксидьный или низший апкоксильный радикал, подвергают реакции восстановительного алкилирования с соединением общей формулы III COOR RJ имеют указанные значения с вьщелением целевого продукта или со снятием в случае необходимости К-защитных и эфирньк групп гидроге НОЛ изом или омьшением. П pt и м е р 1. 2- N-Cl-Kap6oKCHэтил)-(5)аланил1-3 5)-карбоксИ-1,2, 3,4-тетрагидроизохинолин. Стадия Аi (Левовращающая) тетраридроизохинолин-3-карбоновая кислота. В трехгорлую колбу с обратным холсдильником вводят 15г (S) I -фенилаланина, затем 34 мл 40%-ного раст. вора формалина и 105 мл концентрированной соляной кислотыi Нагревают в течение 30 мин на кипящей водяной бане. Таким образом по лучают прозрачный раствор, оставляют Для установления в реакционной смеси комнатной температуры и тогда добавляют 15 мл формальдегида и 30 мл кон центрированной соляной кислоты. Зате нагревают 3 ч при температуре кипени с обратным холодильником pacTBopvire ля. Оставляют охлаждаться, затем оса док отфильтровыва 9Т. После отсасыва ния его обрабатывают 200 мл кипящей воды и 40 мл горячего этанола. Раст ры объединяют, затем нейтрализуют добавлением 10%-ного ашйака Тетрагидрохинолин-3-карбоновая кислота кристаллизуется. Кристаллическую смесь оставляют в течение но чи в холодильнике, затем осадок отд 11 74 ляют, отсасывают и промывают этанолом. Таким образом получают 17,3 г неочищенного продукта. Продукт сушат над фосфорным ангидридом под вакуумом. G,,H,,N02-177 С 67,78; Н 6,26; Рассчитано, N 7,90. Найдено, %: С 66,87; Н 6,20-, N 7,96. ИК-спектр: NH полоса при 28002400 , С00 полоса карбонила при 1630 . Вращательная способность: oijj (,2, 1 Н NaOH). Стадия Б. Хлоргидрат метил-1,2,3, 5-тетрагидро-изохинолин-(8)-3-карбоксилата. В трехгорлую колбу последовательно загружают 5 г тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты и 30 мл метанола. В зту суспензию добавляют путем приливания, избегая превышения температуры 0-5 С, 6 г хлористого тионила. Добавление длится около 10 мин. По окончании добавления поддерживают перемешивание в течение 2 ч при комнатной температуре, затем кипятят при температуре кипения с обратным холодильником растворителя в течение 1,5 ч. После полного растворения смеси нагрев прекращают, затем вьшаривают досуха. Остаток обрабатываю г метанолом путем экстракции три л раза и затем доводят досуха. Получают 8 г бесцветных кристаллов, которые очищают путем порошкования с эфиром. KpиcтaЛJПл отфильтровывают, отсасывают их, промывают эфиром и высушивают. Таким образом получают 6,4 г хлоргидрата метил-тeтpaгидpoизoxинoлин-3-кapбoкcилaтa . .С ц,Н„Ы02НС1 227,69. Рассчитано, %: 58,03; Н 6,20; N 6,15; С1 15,57. Найдено, %: С 57,79, Н 6,46; N 6,38; С1 15.67. ИК-спектр: полоса карбонила при 1734 , полоса NHj при 28002400 см . Стадия В. Трет-бутоксикарбонил-2-(s)-аланил-3(S)-метоксикарбонил-1,2,3,4-гетрагидро-изохинолин. 6,01 г (0,0264 моль) полученного на предыдущей стадии хлоргидрата .растворяют в 50 МП воды и раствор подщелачивают до рН 11 с помощью

NH ОН, затем экстрагируют 2 раза по 50 мл серного эфира. Объединенны эфирные растворы сушат над сульфато кальция, фильтруют и выпаривают досха. Остаточньш сложньш аминоэфир (5,04г) растворяют в 30 кп диметилформамида и этот раствор добавляют к перемешиваемому раствору 5 г (0,0264 моль) трет-бутилкарбонил-(8)-аланина в 30 мп диметилформами да, охлажденного до 0-5 С. К полученому раствору добавляют последовательно 3,6 г (0,0264 моль) 1-окси-бензтриазола, растворенного в 40 мл диметилформамида, затем 5,45 г (0,0264 моль) дициклогексилкарбодиимида, растворенного в 30 ип хлороформа .

Реакционную массу перемешивают в течение 18 ч при повышении температуры до комнатной. Образовавшуюся дициклогексилмочевину отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха под вакуумом 0,1 мм рт.ст., получая остаток, которьй снова растворяют в 50 мл этилацетата и снова фильтруют для отделения второй порции дициклогексилмочевины. Фильтрат промывают последовательно 80 мл водного насыщенного раствора NaCl, 2x40 мл водного раствора лимонной кислоты, снова 80 мл водного насьпценного раствора NaCl, 2x40 мл водного насьщенного раствора NaHCO, водным насыщенным раствором NaCl до нейтральной реакции.

Органическую фазу сушат над CaSO, отфильтровывают и выпаривают досуха под вакуумом. Остаток после выпаривания представляет собой целевой.продукт. Вес. 9,1 г (96%); т.пл. 98-100°С (по Кофлеру).

CigHzeN Of.

Рассчитано, %: С 62,97; Н 7,23;

N 7,73,

Найдено, %: С 63,15 Н 7,05; N7,97.

Стадия Го.

Трет.-бутоксикарбонил-2-(5)-аланил-3-(5)-карбокси-1, 2,3,4-тетра гид ро-изохинолин.

1,45 г (0,004 моль) полученного на предыдущей стадии соединения растворяют в 20 мл метанола и к полученному раствору добавляют 4,4 мл (0,004 моль) 1н,водного раствора едкого натра. Раствор оставляют в те чение 20 ч при комнатной температуре

Метанол выпаривают под вакуумом водоструйного насоса и остаток обрабатьтают 20 мл воды. После экстракции неомьшенной части этилацетатом водну фазу подкисляют 4,4 мл 1 н.НС1. Образовавшийся осадок экстрагируют 2 раза по 20 мл этилацетата, полученньш раствор сушат над CaS04, фильтруют и выпаривают. Полученньй остаток представляет собой искомый продукт, вес 1,3 г (93%).

С(8 и гО Рассчитано, %: С 62,05; Н 6,94, N 8,04.

Найдено, %: С 61,64; Н 6,98; N 7,78.

Стадия Д.

2-(8)-аланил-3-(3)карбокси-1,2,3, 4-тетрагидро-изохинолин.

1,1 г (0,00316 моль) полученного на предыдущей стадии производного перемешивают при 5С с 4,5 мл безводной трифторуксусной кислоты. Полученньй раствор концентрируют досуха под вакуумом 0,1. мм рт.ст. Кристаллический гигроскопический остаток после выпаривания представляет собой целевой продукт в виде трифторацетата, сольватированного 0,5 моль трифторуксусной кислоты, вес. 1,3 г (98%).

С .,i .

Рассчитано, %: С 45,83, Н 4,21; N 6,68.

Найдено, %: С 45,99; Н 4,62; N.6,55.

0,7 г (0,0019 моль) предьщущего трифторацетата превращают в 0,45 г (94%) соответствующей свободной аминокислоты путем пропускания через 50 г сульфированной смолы (Dowex SOW ) 8Н ), затем элюирования 500 мл 1 н. раствора аммиака. Т.пл, с разложением. .

Стадия Е. 2-(N)1-Карбоксил-этил- (S)-аланил}-3-карбокси-1,2,3,4-тетрагидроизокинолин.

0,849 г (0,0034 моль) 2-(5)-ала-г нш1-3-карбркси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина растворяют в присутствии 1,9 г (0,0216 моль) пирувиновой кислоты при 25 С в 22 мл 1 н.раствора едкого натра и 50 мл буферного раствора с рН 7j взятых из раствора, приготовленного из 50 МП 0,1 М раствора первичного фосфата натрия и 29,1 мл 0,1 н. раствора едкого натра. 0,45 г (0,0072 моль) цианоборгидрида натрия добавляют сразу. Реакционную смесь вьщерживают в течение 22 ч при ком,натной температуре. Избыток цианоборгвдрида натрия разлагают добавлением 6 ivtn концентрированной соляной кислоты. Полученньм раствор пропускают через ионообменную смолу (Dowex 50 Н). После элюирования дистиллированной водой смолы вплоть до отсутствия иона хлора продукт, зафиксированньй на смоле, вьпфшают элюированием с помощью 1 л 1н.водного раствора аммиака. Аммиачный раствор концентрируют под вакуумом водоструйного насоса досуха. Остаток после выпаривания представляет собой моноаммиачную соль искомого продукта. Полученный вес 0,8 г (69,7%). ,. Рассчитано, %: С 56,96-; Н 6,64; N 12,96. Найдено, %: С 57,79, Н 6,69; N 12,70. И р и м е р 2. 2-{з-(1-Карбокси -этиламино)- 2-(RS)метил-пропаноил j -3-(S)-карбокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин. Получают по примеру 1 (стадия В) из 3-трет.-бутоксикар6ониламино-2-(К8)метил-пропановой кислоты и 3 -(8)метоксикарбонил-1,2,3,4-тетраги ро-изохинолина. Полученный 2- 3-тpeт.-бyтokcикap бoнилaминo-2-(RS)мeтилпpoпaнoил -3-(S) метоксикарбонил- 1,2,3, А-тетраги ро-изохинолин омыпяют с помощью вод ного раствора едкого натра , использ метод примера 1 (стадия Г). Полученный 2- 3-трет. -бутоксй1сар бониламино-2-(RS)метилпропаноил -3-(8)карбокси-1,2,3,4-тетрагидро-изо хинолин обрабатьшают трифторуксускр кислотой согласно методу примера 1 (стадия Д), получая трифторацетат 2- 3-амино-2-(К8)мётш1Пропаноил -3-(5)карбокси-1,2,3,4-тетрагидро-изо хинолина, который превращают в хлор гидрат растворением в избытке 1 н. НС1 и концентрированием досуха. C,4H,VClNtOj . Рассчитано, %: С 56,28; Н 6,41; N 9,38; С1 11,87. Найдено, %: е 56,44 Н 6,59; N 9j04; С1 11,94; С 56,94; Н 6,62, N 8,97} С1 11j87. . 1,3 г (0,005 моль) полученного в предьщущей стадии (К5)метил-3-амино-пропаноил -3- (S) карбокси-1,2, 3,4-тетрагидроизохинолина растворяют в 20 мл метанола, содержащего 0,009 моль НС 1 и 0,515 г 94%-ной пирувиновой кислоты (0,0055 моль). Раствор гидрируют под давлением 0,5 бар в присутствии 1 г 10%-ного палладия-на-угле. Около половины теоретического количества водорода адсорбируются за 1 ч. Суспензиюотфильтровывают, к фильтрату добавляют 0,515 г пирувиновой кислоты, затем нейтрализуют до рН 7-7,2 с помощью триэтиламина. После добавления 1 г 10%-ного палладия-на-угле суспензию снова гидрируют под давлением 0,5 бар вплоть до исчезновения исходного первичного амина, что контролируют с помощью тонкослойной хроматографии, обнаруживая этот амин с помощью нин гидрида. Реакционную смесь фильтруют и кондентрировангий фильтрат растворяют в 25 МП воды и пропускают через 125 мл ионообменной смолы (Dowex 50 Н). Фиксированньй на смоле продукт элюируют 500 мл водного 1 н.раствора аммиака, за.тем 260 МП дистиллированной воды. Объединенные элюаты выпаривают досуха. Остаток после выпаривания представляет собой целевой продукт в виде моноаммиачной соли. Полученный вес 0,6 г. ,05. Рассчитано, %: С 58,11,-Н 7,17; N 11,43. Найдено, %: С 58,91; Н 6,93; N 11,96.. . Пример 3. 1-(N-tl-(RS)-Kapбокси-этил- - (S) аланил -2-карбоксипергидроиндол. Стадия А. 2-(К8)карбокси-ивдолин. 31,5 г этого индолина (86%) получают омылением в 250 мл 1 н. раствора едкого натра и 150 мл этанола в течение 18 ч при комнатной температуре 43 г (0,224 моль) соответствукяцего этилового эфира. Водно-спиртовой раствор концентрируют наполовину, нейтрализуют 25 мп 10 н.соляной кислоты, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и высупшвают. Неочищенную кислоту очищают пропусканием череэ колонку с ионообменной смолой (Dowex Н) и элюированием 2 н. водным аммиаком. Полученную чммониевую соль растворяют в мини- малыгам ко/гичестве воды и кислоту осаждают теоретическим рассчитанным количеством НС 1. Отсасывают, лромыва ют ее водой и сушат на воздухе. СпН,2 NjO (соль аммония). Рассчитано, %: С 59,99; Н 6,71; N 15,54. Найдено, %: С 60,22; Н 6,71-, N 15,06; С 59,93, Н 6,71; N 15.29. Стадия Б. 2-(S) -Карбокси-индолин. 60,5 г (0,37 моль) 2-(DL)-Kap6oKси-нндолина, полученного- в стадии А добавляют к раствору 44,9 г (0,37 моль) (+)-оС-метилбензиламина в 400 мл безводного этанола. Полученный осадок отсасывают и настаива ют (экстрагируют) в 350 мл безводно го изопропанола при температуре кипения с обратным холодильником. Пос ле охлаждения суспензию отфильтровы вают, осадок промывают небольшим ко личеством изопропанола и высушиваютч Полученный вес 2-(Ь)-карбокси-индолина, соли ()-о -метилбензиламина 29,8 г. ,3(c 1; этанол). 2-(S)-Карбокси-индолин получают с теоретическим выходом путем растворения 10 г предыдущей соли (0,029 моль) в 50 мп воды и подкисления 29 мл 1 н.соляной кислоты. Осадок отсасьгеают, промывают водой, перегоняют и высушивают. Оптическая чистота: 96% (C.P.V. после выделения в форме амида (-)-камфановой кислоты). 2-(К)-Карбокси-нндолин получают тем же способом из (Е8)-карбокси-индолина и (-)-об-метилбензнламина. Абсолютные конфигурации киСлот (S) и (R) определяются следующим образом. Аналитические количества (около 0,5 г) кажд.ой из кислот превращают в сложные этиловые эфиры обработкой хлористым тионилом и этанолом согласно способу стадии В. Сложные эфиры восстанавливают ли тийалюминийгидридом согласно E.J.COR EY (цитировано выше) в соответствующие первичные спирты,которые идентифицируют по их вращательной спо собности в сравнении со спиртами, соответствующие абсолютные конфигурации которых известны. Стадия В. 2-(8)Этоксикарбонил-пергидроидол. 11 г 2-(Ь)-карбокси-индолина в виде соли ( + )- х-метилбензиламина (0,032 моль), полученной на стадии Б,растворяют в 100 мл воды и превращают в соответствуняцую кислоту добавлением 32 мл 1 н. НС1. Кислоту отсасывают, промывают водой и сушат в эксикаторе над фосфорным ангидридом, затем суспендируют в 50 мл безводного этанола. При 0-5 С добавляют 3,9 мл хлористого тионила в течение 10 мин при перемешивании, перемешивание продолжают в течение 1 ч при 25с, затем 1 ч при , Смесь оставляют на ночь при 25°С, затем концентрируют досуха под вакуумом водострзшного насоса при 40 С и обрабатывают 50 мл безводного бензола и отсасывают. Полученный хлоргидрат 2-(8)эток- . сикарбонил-индолина гидрируют в растворе в 150 мл воды в присутствии 2 г палладийсодержащего угля в течение 8 ч при 45°С под давлением 50 кг/см. После охлаждения и отфильтровывания катализатора фильтрат выпаривают досуха. Остаток представляет собой целевой продукт в виде хлоргидрата. Вес 6,9 г (93%). C,8 2oClN02. Рассчитано, %: С 56,52; Н 8,62; N 5,99; С1 15,17. Найдено, %: С 55,52, Н 8,53, N 5,96; С1.15,16. Стадия Г. N-|XS)-t-Бoк-aлaнил -2-(S)этoкcикapбoнил-пepгидpoиндoл. Раствор, включающий Зг (0,0128 моль) хлоргидрата 2-(S)-этоксикарбонил-пер- гидроиндола, полученного в предьщущей стадии (1), 15 мл безводного диметипформамида (ДМФ) и 1,8 мп триэтиламина добавляют к охлажденному до 5с и перемешиваемому раствору 2,42 г (0,0128 моль) t-Бoк(L)aлaнинa в 15 мл ДМФ, К полученной смеси последовательно добавляют раствор t,7 г (0,0128 моль) N-окси-бензтриазола в 20 мл ДМФ, затем раствор 2,64 г (0,0128 моль) дициклогексилкарбодиимида в 15 мл безводного хлороформа. После перемешивания в течение 65 ч при 25 С образовавшуюся дициклогексилмочевину отфильтровывают и промывают этилацетатом. Объединенные фильтраты промывают последовательно 80 мл водного насыценного раствора NaCl,

2 раза по 40 MIT .концентрированного раствора лимонной кислоты, 2 раза по 40 мл водного насьщенного раствора NaHCOj, затем снова 2 раза по 40 мл раствора NaCl.

Органический раствор сушат над CaS04, фильтруют, концентрируют досуха под вакуумом водоструйного насоса остаток обрабатывают 100 мл этилацетата. Раствор фильтруют для удаления последних следов дициклогексилмочевины, концентрированный досуха фильтра дает остаток, который представляет собой целевой продукт в виде очень вязкого масла.

Бес 3,8 г (91%).

CigHj N.Oj.

Рассчитано, %: С 61,93; Н 8,75; N 7,60.

Найдено, %: С 61,76; Н 8,56; N 7,77.

Стадия Д.

N- (S)-t-Бoк-aлaнил -2-(S)кapбoкси-пергидроиндол.

3,6 г (0,0098 моль) сложного эфира, полученного в стадии Г, растворяют в 30 мл метанола в присутствии 11 мл водного 1 н.раствора едкого натра.

Спустя 20 ч при 25°С метанол выпаривают под вакуумом водоструйного насоса и добавляют 60 мп воды. Раствор промывают 2 раза по 30 мл этилацетата для удаления неомьшившейся части, затем подкисляют 11 мл 1 н. соляной кислоты. Образовавшийся осадок белого цвета зкстраги15уют 2 раза по 50 мл этилацетата, экстракты объединяют и промьшают водой, сушат над CaSO4, фильтруют и концентрирую досуха. Остаток представляет собой искомьй продукт. Вес 1,9 г (57%).

C..Og.

Рассчитано, %: С 59,98; Н 8,29;

. N 8,23.

Найдеяо, %: С 59,10; Н 8,16; N 7,81.

Стадия Е.

1-(S)-Аланил-2-(5)карбокси-пергироиндол.

1,6 г (0,0047 моль) полученной в предьщущей стадии Д кислоты переме шивают при 0-5 С в 10 мл трифторук,сусной кислоты в течение 1 ч, затем в течение 15 мин при комнатной температуре.

После выпаривания досуха под вакуумом лопастного насоса остаток

растворяют в 15 мп воды и пропу кя ют через колонку с ионообменной смолой (Dowex +8 Н). Колонку элюируют 1 л водного 2 н.раствора аммилка. Элюаты концентрируют досуха под вакуумом. Полученньй остаток представляет собой искомый продукт. Вес 0,90 г (95%).

CjH-i NjO,.

Рассчитано, %: С 59,98; Н-8,39, N11,10.

Найдено, %: С 58,53; Н 8,24; N 11,43.

Стадия Ж.

l-fM 1-(КЗ)-карбокси-этил -(5) аланил -2-(8)карбоксипер1чщроиндол.

0,7 I (0,00291 моль) Ы-(8)алашш-2-(З)карбокси-пергидроиндола, полученного в предыдущей стадии (Е), и 1,67 г (0,0183 моль) пирувиновой кислоты растворяют в 18 м.л 1 н. водного раствора едкого натра и 40 МП буферного раствора с рН 7, полученньш раствор подвергают восстановлению с помощью 0,400 г (0,0064 моль) цианоборг.идрида натрия как описано в примере 1, стадия Е.

После обработки концентрированной соляной кислотой и пропускания через ионообменную смолу (Dowex 50 П) выпаренный досуха конечный аммиачньв элюат дает 0,76 г (79%) остатка, который представляет co6ofi искомый продукт в виде моноаммиачной соли.

C,,Hj/N,05.

Рассчитано, %: С 54,70; Н 8,26; N 12,76.

Найдено, %: С 54,10 Н 7,78; N 12,77.

Пример 4. N-((RS)3TOKсикарбонил-этилтио -1-(RS)этоксикарбонилэтил -1-(S)аланил -2-(S)карбокси- пер гидроиндол.

1 г (4,17 ммоль) 1-(8)аланил-2 -(8)карбОкси-пергидроивдола, полученного по примеру 3 стадия Е, и 4,72 (19 ммоль) этил-Г1-(RS)этoкcикapбoнил-этилтиo -пиpyвaтa растворяют в 50 м безводного этанола в присутствии 15 молекулярного сита 4 А. После перемешивания в течение 45 мин при комнатной температуре -в течение 6 ч добавляют 0,25 г цианоборгидрида натрия в виде раствора в 2,25 мп безводного этанола. После отделения молекулярного сита путем отфильтровывания фильтрат концентрируют досуха под пониженным давлением и остаток растворяют 131 в 100 МП серного эфира. Раствор экстрагируют 2 раза по 100 мл дистилли рованной воды, затем сушат над сульф том калыщя, фильтруют и хроматографируют на 200 г двуокиси кремния (Merck F 254), элюируя смесью хлорис того метилена с метанолом 180/20. 0,5 г (25%) искомого продукта получают в виде натриевой соли. Cj2 Hj N OjiSNa. Рассчитано, %: С 53,43; Н 7,13; N 5,66; S 6,48. Найдено, %: С 53,28, Н 7,09, N 5,19; S 5,92. Промежуточньй этил- 1-(К5 этоксикарбонил-этилтио -пируват получают конденсацией этилбромпирувата с этил-(К8)тиолактатом в присутствии пиридина согласно способу для близких производных. Выход 67%.т.кип. 165 мм рт.ст. Пример 5. (Этоксикарбо нилметилтио)-1-(RS)этоксикарбоннл-этил -1-(3)-аланш1-2-(8)карбокси-пе гидроиндол. Получают по примеру 4 из 1 г (4,17 ммолъ) 1-(5)-аланип-2-(5)-карбокси-пергидроиндола, 4,45 г (t ,9 мол зтил-(карбэтоксиметилтио)пирувата и 0,25 г цианоборгидрида натрия. После очистки с помощью хроматографии получают 0,26 г (14%) искомого продукта. Cj, . . Рассчитано, %: С 55,0; Н 7,47; N 6,11; S 6,99. Найдено, %: С 54,71; Н 7,32; N 5,94; S 7,01. Промежуточньй этил-(карбоэтоксиме тилмеркапто)-1даруват получают путем конденсации этиддибромпнрувата с зтилтиогликолятом. Выход 50%.Т.КИП. 165-175с/15 мй рт.ст. И р и м.е р 6. (Ы-бензилоксикарбонил)-N(дициклопропилметил амино)-1-(RS)этоксикарбонил-пропш -(5)аланш1 -2-(8)-карбокси-пергидро индол. . Получают по примеру 4 из 0,6 г 1-(S) аланил-2-(5)-карбокси-пергидроиндола, 4,3 г этил-t4-(К)бензилоксикарбонил-дициклопропипамнно -2-оксо,-бутирата и 0,15 г даанрборгидрида натрия. После очистки хроматографией получают 1 г (67%) Искомого продукта, C,,07. 7 Рассчитано, %: С 66,31; Н 7,93, N 7,03. Найдено, %: С 66,11; Н 7,83, N 7,22. Промежуточный зтил-t4-(N)-бeнзилоксикарбонилЗ-дициклопропил-амино(-2-оксо)-бутират получают в 6 стадий следующим образом. Стадия 1. Конденсация диэтилацетальбромкетальдегида с этил-2-дитианил-карбоксилатом. Вйход 57%, т.кип. 130-135°С/0,07 мм рт.ст. Стадия 2. Полученный 2-(2,2-диэтокси-1-этш1)-2-карбэтоксидитиан-1,3 превращают в 2-(2-оксо-1-этил)-2-карбэтокси-дитиан-1,3 семикарбазон перемешиванием с раствором хлоргидрата семикарбазида в воде при комнатной температуре в течение 24 ч. Ползгчениый с выходом 88% семикарбазон имеет т.пл. (по Кофлеру) . Стадия 3. Семикарбазон превращают в соответствующий альдегид перемйпшванием с пирувиновой кислотой и водно-ацетоновом растворе. Выход 50%, т.кип. 140-145 С/0,8 мм рт.ст. Стадия 4. Предьздущий альдегид конденсируют с дициклопропиламином и полученный амин подвергают восстановлению согласно известному способу, получая таким образом 2-(2)-дициклопропш1метнламино-(этил)-2-карбэтокси-дитиан- 1,3 с выходом 65%.Его хлоргидрат плавится при 150 К. Стадия 5. Полученное в предьщущей стадии производное гюдвергают воздействию бензилхлорформиата согласно известному способу. 2-С2-(Н-)Бензилоксикарбонил}дициклопропилметиламино-(1-этил)2-карбэтокси-дитиан-1,3 представляет собой вязкое масло, получаемое с выходом Стадия 6. Под действием N-бромсукцини мда в водно-ацетоновом растворе полученное на предьщущей стадии производное превращают в этип-Г4-(N)-бeнзилoкcикapбoншi(дициклoпpo- пиламино)-2-океоЗ-бутират с выходом 70% согласно известному способу. Соединения, полученные в предьвду-, их примерах, как другие соединения формулы (Г), получаемые сходным образом, представлены в табл.1. Для удебства символы А и п указаны только для значений А « бензольный цикл и п t. ля всех других соединений А означает насьщенный цикл и (пергидроиндол).

fi115

В табл.2 указаны характеристические величины соединений в ИК- и ЯМР-спектрах.

Фармакологическое исследование соединений проводят путем введения внутривенно или перорально живой собаке.

Артериальное давление собак измеряют с помощью измерителя давления (Statham Р 23 Db) после катетеризации аорты посредством феморальной артерии. Регистрацию осуществляют с помощью регистрирующего аппарата (Brush 400).

Ангиотензйи I и ангиотензии II вводят путем инъекции животным внутривенно в дозе 0,3 tj /кг. Затем вводят соединения перорально или внутривенно в дозе 1-5 мг/кг.

Констатируют ингибирование гипертензивной активности ангиотензйна I, доходящей до 50-100% спустя 30-90 мин после введения и поддерживающейся при 40-80% спустя более 6 ч после введения. Некоторые соединения остаются активными спустя 24 ч в отличие от известных в особенности каптоприла. Кроме того, соединения не проявляют никакой токсичности (DLp 500 мг/кг интраперитонально у мьппи) . 1 (пример l) О СН, (А бензольньй, ) 2(пример 2) (А бензольный, ) 1СН 3(пример 3) ОСН, 1 ОСН, 2 «5 -СН ОСН, CjHy -сн ОСН, -СН ОСЩ

7

Сраецительные данные по пктиниости предлагаемых соединений и соедтипения каптоприл, которое имеет формулу

.соон

COCHCH SH СНз

сведены в табл.3. Результаты получены после введения исследуемых веществ через рот (ЧР) и внутривенно (ВВ). Проверяют снижение кровяного давления по значению интенсивности торможения ангиотекзина спустя 1 и 6 ч после приема.

Содержание, мг: 1-{Н- 2-1-(8)Этоксйкарбонил-этилтио-1-(К8)этоксикарбонилэтил -(S)аланил -2-(S)карбокси-пергидроиндол-малеат 10, пшеничный крахмал 120, кукурузный крахмал 115, обработанный формалином казеин 20, стеарат магния 15, тальк на одну таблетку 20.

Таким образом получены новые .соединения , обладающие ценными фармаколoгичecки п свойствами.

Таблица 7 Соль аммония Соль ам1-юния Соль аммония Кисльй мапеат еИг- :н1(- ): М), Нг-СН Кислый малеат

1,3)

Массивы: ОН (4,63,7) 24(2,5-3)

19Н(2,5-1)

Массивы: 17Н (1,6- 2Н(5,7-5,2

Массивы: 21Н(2,7-1) S:2H(6,4)

Массивы: 20Н(2,7-1,1) S:2H(6,4)

Массивы: 8Н(4,7-3,2) d:2H(2,9) 1730 16501600

Массивы: 39Н(4,617301690

СО амид

16501660Ш 3300 СО сложный эфир Массивы: 11Н(4,5СО амид

Таблнца2 0,8)

6Н(4,5-3,5) 10Н(0,7-0,1) ЗН(3,2-1,9) 6Н(4,6-3,7) 11Н(0,8-0,1) 4Н(11,2) 4Н(10,3) 6Н(4,7-3,9) 39Н(2,5-1)

S:2H(5,1) 0,15) 5Н(7,3) 23Н(2,52,6) S:2H(6,5) 4Н обмениваемые 1)(11,1)

.Массивы: 9Н(4,7-3,2

11

2

NH 3600-2300

СО сложный

Массивы: 6Н(3-4,5) d:6H(1)

эфир 1725

СО амид 1630

NH ч-36 00-2 300

3 СО сложньш

Массивы: 6Н(4,5-3,3) q:2H

1730 эфир

1650СО Э1ЖД 1550

NH 3700-2500

сложньй

Массивы: 18Н(2-1) q:4H(4,25)

эфир 1720

1625

амид

NH 3500-3000 1680Массивы: 19Н(2,) 1550 NH 3600-3100 сложный эфир 1725 Массивы: 6Н (3-4,5) амид 1620 т 3300 сложный эфир 1725 Массивы: 24Н(2,4-0,7) амйд. 1620 NH 3300 сложный Массивы: 25Н(2,5-0) эфир 1725 амид 1610 NH 3300 сложный эфир 1725 Массивы: 5Н(4,5-3) амвд NH 3600-2500 сложньй эфир {730 Массивы: 6Н(3,-4,6 амид 1610

.Продолжение табл.2 25Н(2,5-1) 20Н(1,2-2,5)

4Н обменива35Н(0,3-2.5) емые (8,7-7,7)

S:2H(3,4) 2Н(2,5-2) 4Н(4,5-3,2) d:2H(3)

2Н обмениваемые

7Н(4,5-2,5) S:3H(t,9) 8Н(0,9-0,1) ЯМК в 6Н(4,6-3,4) 6Н(4,5-3) 1Ж2,9) 23Н(0,6-2,3) 0,1-2,5) (6,8) 0,7-2,5) 23 . 1153827. 21Ш 3300 сложный эфир 1735 Массивы: амид 16501600 22NH ЗЗОР С-0 сложньй . эфир 1725 Массивы: амид 1610 23. Шг+ЗбООС О сложньй эфир 1730 Массивы: амид 1650 1550 24NH 3700 сложный эфир . 1730 Массивы: амид 1600 |25 NH2+35002300 сложный эфир 1740 Массивы: амид 1650 26: NHz+33403200 3400СО ел.эфир 1720 Массивы: СО амид 1650 27ННг+ЗЗОО2300 кислота 1780 Массивы: . .сложный эфир 1740 амид 1650 24 : Продолжение табл.2 11Н(/4,6-2,9) S:3H(2,1) 26Н(2,4-1) 7Н(3-5) 28Н(0,5-2,6) . 6Н(3-4,7) 2Н обмениваемые (5,9) ЗОН(0,8-2,6) 32Н(2,6-0) 10Н(5-2,8) .. 6Н(3,5-4,6) ЗН обмениваемые (8-9) 34Н(0,6-2,7) 27Н (2,2- 2Н обмениваемые С5,8) 0,7) 7Н(4,8-3), . 29Н (2,5- -. 0,7) 4Н (4,5-3,5) 4Н(2,5-3,5) HMR в.

25

26

1153827

ТаблицаЗ