Способ получения производных октагидрооксазоло (3,2-а) пирроло (2,1-с) пиразина Советский патент 1978 года по МПК C07D263/52 A61K31/424 A61K31/4985 C07D241/36 

на общей формулы 1, заключающийся в том что соединение общей формулы Hj-C-OH I C - NH- с , где а, «2 4 5 имеют указанные знач&ння. пентахлорфепоксильный, пентафто феноксильный, Н -сукдинимидоксильный, фанилтио-, П. -хлорфенилти - или нитрофеноксильны радикал, монозамещенный или дизамещенный нитрогруппой и/ил метильным радикалом или хлоро подверстают внутримолекулярной конденсаци Б полярном растворителе в присутствии ос нования при О-ЗО С. Процесс предпочтительно проводят а среде полярного апоотон ного растворителя в присутствии сильного основания, такого как гидрид щелочного м талла или алкоголят щелочного металла. Подходящими апротонными полярными растворителями являются диметилсульфокси гексаметилтриамид фосфорной кислоты, адё нитрил, низшие диалкиламиды органических карболовых кислот, например, диметил формамид и так далее. Сильными основаниями, которые могут быть использованы в безводной авротонной среде, являются основания, которые могут депротонизировать атом азота, соседний с группой ® вступают в реакцию с Ka бонильной группой. В случае применения в кача ве основания алкоголята щелочного металла если X представляет сооой низщии алкок- сильный остаток, наиболее целесообразно использовать алкоголят, соответствующий спирту НХ (в противном случае возможна переэтерификадия). Из этих соображений /переэтерификация Т СОО (низший) ал- коксильный остаток в Т CONHj/ в подоб ных случаях целесообразно также использовать в качестве основания амиды щелочных металлов. Предпочтительно используют 1-1,5 молей сильного основания на 1 моль соединения общей формульг Н- . При проведении реакции циклизации в водной среде целесообразно применять органический растворитель. Подходящими, инертными в условиях реакции растворителями, способными сметшиваться с водой, являются диметилсульфоксид, диметокснэтан, линейные или цикл ческиё простые эфиры, п частности диок- сан или тетрагидрофуран, низшие диалкилам ды органических карбоновых кислот, диметилформамкд и т.п. Процесс в водной среде проводят в присутствии слабого основания, в особе1П)ости при значении рН 8-10. В качестве водного буферного раствора могут быть использованы, например, боратные, карбонатные или фосфатные растворы с гидррксильными ионами. Особенно благоприятно применять боратный буферный раствор (рН 9) при добавлении в каталитических количествах 2-оксиииридина, Наиболее предпочтительно реакцию проводят при комнатной текшературе. Соединения формулы П могут быть по- лучены взаимодействием кислоты общей формулы Ш № Bj-C-ОН J I Л8 i 1 где радикалы имеют указанные значения; с соединением общей формулы W R Н. где 1 соединением имеет указанное„значение, общей формулы V CL Rf, где Т имеет указанное ашчопии. Взаимодействие соединений формул. Ш с соединениями формулы tV проводят, например, в присутствии дициклегексилкарбодиимида. Соединения-формулы III наиболее предпочтительно применять в избыточном количестве. Взаимодействие с соединением формулы IV о( осуществляют, например, в присутствии слабого четвертичного органического основания, в качестве которого могут быть применены пиридин или его гомологи. Соединения формулы III представляют собой новые вещества, их получают дебен- зилированием соединений Формулы V I l/COOtHgCeHs N BI- NH- C 0 e гдеU.Tjj 3, 4.5 имеют указанные значения, Bij - атом водорода или бензильлый остаток, Гидрогенолитическоё отщепление бен,эиль- ного остатка наиболее предпочтительно гфоизводят посредством гидрирования в присутствии катализатора, прюдставлипощего собой благородный, метала, предпочтительно, в присутствии палладия, нанесенного на подходящий носитель, в качестве jcoTopt го может быть использован уголь. В качестве растворителя могут быть использованы, например, ледяная уксусная кислота или этиловый спирт, или смесь указанных растворителей,, однако, наиболее предпочти тельно применять в качестве растворителя этиловый )ир уксусной кислоты, в особе) ности, в случае отщепления бензильного остатка от соединений формулы V ,, Где 2 представляет-собой изогфопильный остаток. Соединения формулы V могут быть пол чены конденсацией производного тертроно- аой кислоты обшей формулы Vf d-oH I где R и RJ имеют указашше значения, швд общей формулы VII Bi-e-odHzCgHs гйе Т и HfieiioT указанные значения, 2 - активный кислотный компонент, на пример атом галогена, преимущественно атом , с бензиловым эфиром аминокислоты общей формулыV ЕВ HgN-d-COOCiHgtieHs гдо- Ra и т А имеют указан 1ые для этих сим волов значения, причем реакцию осуществлю ют способами, обычными ,в химии пептидов способами, например, с помощью карбодии- мидногр.синтеза соединений формулы Vt или предпочтительно, в присутствии N -этилди№ зопропиламииа, в среде подходящего раство теля, в качестве которого могут быть испо зованы, например, смесь хлористого метилена и диоксана или диметоксиэтан. Непосредственно после этого образовавшееся сое динение формулы 1 f. . Ц.-С-ОВу II t-NH-(J-СооСНг бМб оБч где R.K4 и RY имеют указанные значения, подвергают дибензилированию с помощью известных способов, преимущественным образом, посредством каталитического гидрирования в присутствии палладия на уп ле, например, в среде ледяной уксусной кис лоты или этилового спирта, или в смеси об растворителей, однако, наиболее предпочти- тельно указанную poaKjiiuo iipOiiij.aurb в f.-i-.y де этилового эфира yKcyciiOis KiicaL/rbi, t, uci/бсгнности в С;)учае coeiiiiiiOJiiu ipiij;..iy;ibi i гдеК представляет t. обоД п:м.ьри11ил,;;1п1 остаток, после чега Пилучешгую (.-вободную кислоту фарму;)-ы X В. II (i-NH-(i (iOQH гг о. EU. где 1 и К 7 имеют ;y;ui3;i;-; Jiii:i 3n;iЧеННЯ, вводя: в реакцию КОНДи;1С;ЛП; г с C:i адинениом формулы X Г 1х ОО г«1бН5 « где Kg ямеет указ;1инос: aifa-iui.iie, i-t-aKj.-i:/ осуществляют обычно, применяемым и . пептидов способаки, наигаи.Ор с lioмощью карбодиимйдного синтеза, в присутствии подходящего растворител ; Б качесп -. ве которого могут быть ислользолушг., например, хлористый метилен дниксан нлк диметоксиэтан, при комнатной температуре. Предпочтительно с целью пре,цитира иення возможной рацемизации добавл51ть 1 окон--. бензтриазол, но крайней мере, в экьикюляр-ном количество Исходные соединения либо представляют собой известные вещества, лпбо .ajia/ioi-ui- ные им вещества, либо быть получены по аналогии с извест Ымн сиособами. Пример. 2-карбэтакси-2--метил -5-бензнл-10 в окс11-3,6-Д1ажсоо.ктаг1 д- ро-8Н-оксазоло 3,2-aJ пнрроло 2, разин. 1.0,54 г (20 ммолей) П -}1итрофонилО -вого эфира N -(2 Т} -2-окон-2-ка)боэтоксипропионил)-U-фенилаланил- L --пролила в 250 мл .абсолютного диметнлформамида смещивают при комнатной томпер ггуро с 5 г молекулярных сит Линде (3 У) и смесь перемешивают в течение 15 ми1(.Ценосред ственно после этого к смеси прибавляют 25 ммолей гидрида натрия (например, 950 мг 63%-ной суспензии в масле) и реакционную смесь неремешнвают в течение 2 ч при комнатной температуре в условиях, исключающих доступ влаги. Затем в соком вакууме отгоняют большую часть растворителя, остаток после отгонки при интенсивном охлаждении разлагают прибавлением 50 мл этилового спирта и вылива ют в охлажденный 1 н.раствор соды. Затем реакционную смесь тщательно экстрагируют хлороформом, хлороформенный раствор 2 раза промывают 1 и.раствором соды и су- шат сернокислым натрием. После отгонки растворителя получают неочищенный кристаллический гфодукт, из которого -выделяю иелевой нродукт в виде бесцветных игольчатых Кристаллов. После перекристаллизации из изопропилового эфи1эа т. нл. нш дукта С, d. J -25,2 (с « 1,5, в этиловом спирте.). Исходный П -нитрофениловый эфир N -(2Т1-2-окси--2-карбэтоксипррпионил)- Ь -фенилалани/ - I -пролина получают, например, следующим образом; а) Бензнловый эфир N -(21 -2-бен(Зилокси-2--карбэтоксипропионил)- L-фенил- анина. 12,75 г (5О ммолей) бензилового эфи ра i, -фениланина в 25О мл абсолютного хлористого метилена смешивают при О С с 12,д Мл (75 ммолей) N -этилдиизо1фопиламина. Непосредственно после этого к смеси прибавляют по каплям при переме шивании раствор, содержаишЙ 13,5 г {5О ммолей) хлорангидрида моноэтнловог эфира 5 -(+)-метилбензилоксималоновой кислоты в 50 мл абсолютного хлористого метилена, и затем реакционную смесь пер& мешивают в течение 1 ч при О С. Затем реакционную смесь охлаждают, промывают .насыщенным раствором двууглекислого нар рия, экстрагйруют хлористым метиленом, с шат сернокислым натрием. После отгонки растворителя получают маслообразный.остаток, который сразу подвергают дальнейшей переработке dL } (с 2, хлороформ). б)N -(2И-2-Окси-2-карбэтоксипропи онил)-ill-фен ила ланин Маслообразный остаток, полученный на стадии а), растворяют в 45О мл уксусной кислоты и при комнатной температуре и нормальном давлении гидрируют в присутствии 10 г палладия на угле (1О%-ный палладиевый катализатор). Через 8-16 ч поглощается Примерно 2 л водорода. После фильтрования и упаривания фильтрата полу чают целевой продукт в виде бесцветного смолообразного. продукта. Брудиновая соль: из абсолютного этил- ацетата, т. пл, 11 Ог.112С, + 29,8 (с 1. хлороформ). в)Ьензиловый эфир Н -(2 Ц-2-окси-2-Карбэтоксипропионил)-L -фенилаланилt- пролина. 14 г полученного на стадии б) смолорб разного продукта растворяют в ЗОО мл этилацетата и после добавления 13,5 г СО,1 моля) 1-оксибензтриазола перемеши вают в течение Ю мин. Непосредственно после этого в почти прозрачный раствор добавляют 10,3 .г (50 ммрлей) днхщклогексилкарбодиимида и реакциоцную смесь перемешивают в течение 10 мин. После этого к реакционной смеси прибавляют 1О,3 г (5О ммолей) бензилового эфира L-пролина в ЗО мл. этилацетата в течение 5 мин, после чего смесь перемешивают в течения 90 мин. После фильтрования фильтрат упаривают и полученный остаток растворяют в эфире для удаления следов диаиклогексил карбодиимида, промывают холодной 1 н, соляной кислотой, раствором двууглекислого натрия, ледяной водой и сущат сернокислым натрием. После отгонки растворителя получают целевой продукт в виде смочообразного продукта г) N -(2Т -2-Окси-2-карбэтоксипропиDHHa)-)j-фенилаланил-и;-пролин. Полученный на стадии в) сложный эфир растворяют в 300 мл этилацетата и гидрируют в присутствии 5 г палладия на угл-э по аналогии со стадией б). Из реакционной смеси выделяют бесцветное смолорбразное вещество, которое используют на последующей стадии, е) П -Нитрофениловый эфир К -(2Ц-2- -окси-2-карбэтоксипропионил)-,и -фенилалани -U-пролина 16,5 г кислоты, полу- ченнрй на стадии в), растворяют в 4ОО мл атилацетата и последовательно смешивают ,1 моля) П -нитрофено;и и 10,3 г (0,05 моля) дициклогексилкарбодиимиДа. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, фильтруют и фильтрат упаривают, П лученный остаток растворяют в хлороформе и раствор промывают 1 н, раствором соды и раствором двууглекислого натрия, сушат сернокислым натрием и после отго1 ки растворителя получают целевой продукт в виде масла, которое nepeKpHCTai лизовывают из смеси хлористого метилева с изопропиловым эфиром. Желтоватый кристаллический продукт очищают растворением в этилацетате. После фильтрования упаривают раствор и остаток перекристаллизовывают из изопропилового эфира. После высушивания при температуре в высоком вакууме получают слегка окрашенный в желтоватый цвет кpиcтaлличeg кий продукт, т. пл.которого 121-123 С ) -60 (cel, хлороформ). Пример 2. 2-Карбэтокси-2гметил5-бензил-10Ь-РКси-3,6-Диоксооктагндро-.. 8-Н-оксазоло13,2-а7пирроло 2,1-сЗпиразигВ условиях примера 1 из 2,4-динитроенилового эфира N-(2 Т -2-окси-2-карбэтоксипропиоНил)-Ь-Фенилаланил-L-npoлина, т. пл, 152-153 С из эфира,{. .jj «-64 (, хлороформ) получают целавой продукт с т. пл. 134-136 С, dlj -25,2 (с 1,5 в. этиловомспирте).

Исходный сложный эфир получают- по аналогии со стадией с) примера 1 взаимо действием кислоты с 18,4 г (0,1 моля)

2,4-динитрофенола.

Пример 3. 2-Карбэтокси-2-метил -5-6енаил-10&-окси-3,6 Н1иоксооктагидрг -8Н-оксазоло з,2-а пирроло ,1-с пираЗИН.

В условиях примера 1 циклизаш1ей 2,4-динитро-&-метилфенилового эфира N -(2Т1-2-окси-2-кар6этоксипро1шонил)-Jj -фенил-аланил Ъ- гролина /т. пл. 14О-141 С из эфира, d д° -38° (с 1, хлороформ)/ получают целевой продукт с . т. пл. 134-13б с, сА,|° -25,2° (с 1,5 в этиловом спирте).

ИсХ1одный сложный эфир получают по аналогии со стадией в) примера 1 взаим действием кислоты с 19,8 г (0,1 моля) 4, &-динитро-о-крезола,

П р и м е р 4. 2-Карбэтокси-2-метил 5-бензи -1 Ов-окси-3, &-диоксоотаг.идр1 - 8Н-оксазоло з,2-а пирроло 2,1-с пиразин

В условиях примера 1 циклизацией пен- тахлорфенилового эфира N -(21 -2-окси-2-карбэтоксипропионил)-1| -фенилаланил- I,-пролива /т, пл. 14О-142 С из смеси эфира и изопропилового эфира, Г if в-27 (с 1, хлороформ)/ получают цел&вой продукт с т. пл. С, Cdt ° . ,2 С (с 1,5 в этиловом спирте7.

Исходный сложный эфир получают по аналогии со стадией в) примера 1 взаимодействием кислоты с 26,6 г пентахлорфенола..

Пример 5. 2-Kapбэтoкcи-2- IЗoпpoпил-5-бен зил-1 Ов-окси-3, в-диоксроктагидч

ро-8Н-оксазоло 3,2-а пирроло 2,1-с пиразин..

В условиях примера 1 циклизгацией п, -нитрофенилового эфира Ч -(21 -2-окси- -2-карбэтоксиизовалесил)-L -фенилалаинл- L, -продина получают целевой продукт, который чистят хроматографироваиием на с ликагеле. Т. пл. 152-154 с, d -17 . этиловый спирт).

Исходный N -(2Тг-2-окси-карбэтоксни валерил)-L -фенилаланил-L -пролин получают по аналогии со стадией, г), а его И.-нитрофениловый эфир - по аналогии со стадией д) примера 1. При этом на стадии а) используют хлорангидрид моноэтилового эфира S -(+)-изопропилбензилоксималоновой кислоты.

П р и м е р 6. 2-Карбэтокси-2,5-диизопропил-10в-окси-3,6-диоксооктагидр-8Н-оксазолр- з,2-а}пирроло 2,1-с пиразин.

В условиях примера 1 циклизацией L -нитрофенилового эфира N -(2 Т -2-окси-2-карбэтоксиизовалерил)-,11 -валил- Ь -прс лина получают в чистом виде целевой продукт с т. пл. 103-1О4 С, +6 (с f 1, этиловый спирт).

Исходный (2R-2-oKCH-2.арбэтокси- изовалерил)-1,-валил-L-пролин получают по аналогии со стадией г), а его Л -нитрофениловый эфир - по аналогии со стадией д) примера 1. При этом на стадии а) используют хлорангидрид моноэтилового эф ра S -(+)-изопропилбензилоксималоноврй кислоты и бензиловы эфир I -валина,

Температуры плавления, LdL J т и OCHD&ные условия получения соединений 7-23 даны в таблице.

о

а

S

o Й -T- g a

sUiil

и. к

«i

« 3 «

« «

S i

и} Щ § «

о

2 к

if

i|.

1 1|

. Ю I

«(0

S -З

А ;

ll

a

I S

.- §

. Ф

vi -is

Оч I tfi

S- S

5 о

S Bif

s i

X

я «d

g-a

a и &g В S

f- g g &

§ f la

ig f t

stii

fei-f

I

z

l

л 5 . U N

«

a

H

to

g

in о

о

ё

5 If А I

ttf I я ft a .

«

H .

о

и

о h

я u g

l§

Ч a

S

I о g g - E - o u

00

in

H

.ci

Ю

111

S о 3r;7

iiVi

S i-4-g j У|.

IIP pt

t

&«

:|tl Л

O)

15

16

17

18 Пример 24, 2 Карбэтокс -2-метил-З-бензил- Ofr-окси-З, &-ДИОКСООЦТ гидрооксазоло з,2-э1пирроло |2,1-е пиразин. J . 527 мг П -нитрофенилового эфира Н Ц2 Ц-2-окс№-2-кар6оКсипропионил)- -фенилаланн/ь-Z -пролина растворяют при 20 С в 4О мл диоксана и приготовленный раствор смешивают с 10 мл водного раст вора двууглекислого натрия. Через 3ч реакционную смесь разбавляют 100 мл хлористого метилена и 50 мл 2 н. раствора углекислого натрия, после чего экстрагируют 3 раза 50 мл хлористого метилена. Органическую фазу 3 раза промывают 2 н. раствором углекислого нат рия, сушат сернокислым натрием и упаривают. Остаток хроматографируют на 50- кратном количестве силикагеля, целевой продукт элюируют -хлористым метиленом, содержащим 1% метанола, перекристалпизовывают из изопропйлового эфира, т. Ш1. 134-136 С, «. I, -34 С (с 0,5 пиридин). Исходный П -нитрофениловый эфир N ;..{2Т -2-окси-2-карбэтоксипропионил)-1« -фенилаланил- Ь -пролина получают следующим способом. а) Бензиловый эфир N -(2R-2-бeнзилoкcи-2-карбэтоксипропионил) - Ц-фенилаланил- U-пролина 4,47 г (10 ммолей) бромгидрата бе зияоБого эфира L -фенилаланилг L -пролина рдртворяют в 10О мл абсолютного хлорио того метилена, смешивают при 40 С с 2.5 (10 мк1оля) хлорангидрида моноэтилового эфи ра ,5 -{+)метилбензилоксималоновой кислот и затем с 20 мл абсолютного пиридина. Р акционную смесь выдерживают в течение 15 Ч при О С. После обработки реакционн смеси ее встряхивают с 50 мл насыщенно раствора углекислого натрия и затем npi мывают водой, экстрагируют 100 мл хло|ристого метилена, объединенные органичео кие фазы сушат и упаривают в вакууме. Т. пл. полученного продукта после перекри таллизации из эфира 12О-121 С, dlj ° -12 ( 1, пиридин). б) N -(2R-2-OKCH-2-карбэтоксипропи ннл)-L-фенилаланил-Ц-1фОлин. 2,2 г сложного эфира, полученного на стадии а) гидрируют в 50 мл ледяной ук- сусной кислоты и 5О мл этилового спи1 та в присутствии 1 г 10%-ного палладия на -угле при комнатной температуре н нор мальном давленнв. После фильтрования фильтрат упаривают, с помощью ксилола удаляют следы уксусной кислоты. . в) 11 -Нитрофениловый эфир N -{21 -2окси-карбэтоксипропионкл) L -фенилаланилt пролииа. 4О6 мг (0,1 моля) полученного укаадаым способом пенообразного продукте астворяют в 5О мл хлористого метилена смешивают с 0,8 мл (10 ммолей) пириина и 325 г П -яитрофенилсульфита, осавляют на 19-15 ч при О с. После обработки получают целевой продукт, оторый перекристаллизовывают из смеси лористого метилена и изопропйлового эфиа, т. пл. 122-123°G,Ic/L3j° -67,8 с 0,4i хлороформ). Формула изобретения 1. Способ получения производных окта идрооксазоло з,2-aj пирроло 2,1-е j пираина обшей формулы 1 в, га к. де Т - цианогруппа или СОХ-группа, при чем X обозначает аминогруппу или низший алкоксильный радикал, j- низший алкильный ридикал, /Rj- водород или низший алкиЛьпый радикал, R. - водород, низший алкильный, фенильный или бензильный радикал, незамешенный или монозамешеииый низшим алкоксильным радикалом К - водород или низший алкильный радика, отличающий- я тем, что, соединение формулы ft pbdoB . 19, d-NHОиГдеК,,,Т1л и Т, имеют ука ные значения. пентафторфеноксильный, пеитахлор- феноксйльныб -сукцинимидоксильный, фенилтисн., t -хлорфе1шлти(- или нитрофеноксильный радикал, монозамешенный или днзамещенный нитро группой и/или метильным радикалом или хлором, вергают внутримолекулярной конденсации олярном растворителе в присутствии осноия при 0-30 с. 2. Способ по п. 1, Отличающиетем, что процесс проводят в среде

апротонногр полярного растворителя .в присутствии сильного основания, такого как гидрид щелочного или алкоголят щелочного металла.

Приоритет по признакам; О9.О7.73 - при - циаиогруппа или СОХ-группа, причем X обозначает аминогруппу или низший алкоксильный радикал,

2

метил, этил, изопропил,

Кзводород,

изопропил, втор.бутил, , бензил,

5Э3664

22

водород,

м оно- л ли дизамсщеняый нитрофеиоксильпыи радикал или П -хлорфеиилтиогруппа.

31,01.74 при ;К -11ентафто зфенокс11ль1ный, пентахлорфеноксильный, Н -сукциинмл- доксильный или феиилтиорадикал.

Источники информащ1ии, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент Великобритании № 1238348, кл. С 2 С, 1971.