Способ получения производных октагидрооксазоло/3,2-а/пирроло /2,1-с/пиразина Советский патент 1980 года по МПК C07D498/14 A61K31/4985 

R обозначает N-сукцинимидокси, фенсжси-, фенилтио-, метилфенокси-, метилфенилгио-/ нитрофенилтио-, пен. тафторфенокси-, пентахлорфенокси-, п-хлорфенилтйо, ИЛИ незамещенный или моноИЛИ дизамёщенный нитрО1 руп пой и/или хлором или метилом нйтрофеноксйрадйк,ал, подвергают внутримолекулярной цик лшзации в водном органическом раст.йорителе при рН 7,3-1.0 и температуре 0-зо°с, . : -. в качестве водного органического растворителя предпочтительно исйользуют водные ацетон, диметнлсульфок сид, Димёто ссиэтан; диоксан, тетраги рофуран., диметилфор/ амид или диметйл ащетамид. . . -.. ,-. :Сбедннение формулы ll -можно приме нять в любой стерической Так, соединение формулы Ila, ,,. .. .. , , „ . йбйгГП Rr«S-V. I IEd .. «, -H,x «3 4 ....; .:;.. ./v ииклизуется в соединение формулы la B.,-3JH- 3 4 .ё. fi ирирбдную форму, где абсолютHbje конфигурации асимметрических ато мов углерода является такими же, как и у дигидрЬэрготаминамициклола. , Сдединенйе фop 5yлыlib. .-::/.:,. ... йу-1 ;:;;;;. I It- :y:..;,.,....,:. . . . ;% 4 . ; циклизуётся в соединение Формула Ib Bj-m-j- -н, :. :-. Ч й4 / т.е. в .йзвеса}зую ацн-форму. Аци- форму и естественную форму пр мягких кислых условиях можно привести в равновесие друг с другом. Соединение формулы II целесообраз но применять в виде диастереоизрмерной смеси Соединений форрлул На и li .причем, образуются как естественные, так и аци-форма, которые можно раз- делить. Соединения формулы II в основном являются неустойчивыми и могут применяться в качестве сырья, которое образуется путем обмена группы R,Q на гидроксил при окисляющих или.мягких гидролитических условиях из соедине-, НИИ формулы III .-- . - . :-v-- :,: .:./,...... ...,.. .. В которой R)-Rg имеют вышеназванные ййачёнйя- и R,Q означает группу, отцепляемую при окисляющих иЛи гидролитических услрвияк.. ..... . R,Q .бзначает, например, галоген, хлор, бром или йод, йзоцианат, группу -СН{ ОН,) ОН или предпочтительно группу C.HgОН. При основных гидрблити;чес1сих условиях соадййения фррмулы ill. нёпосредственно.п.ереводя.т в. сзоёдинёния формулы I, Соединения формул а.. II.подучай .ественно окисления, Например, окисление . можно рсущест влять с помощью тетраадетата свинца,, .этом случае вбвремя реакций при .углероде, с которым . Связан Н -имеет место рацемизация,Поэтому, исходя из стерическ.ой смеСи :Соёдинёний формулы 111, получают ;. . смеЬь дйастероизомеров / KOTopjrto можно применять.для. получения природной и auH-0opvj соединений формулы I, К соединени ш Формулы 11 можно прийти, путем этерифйкацйи Соединений формулы IV ййи Я , I I ж .,х««0 , Н 3 44 i в которой Rj-Rg 10 имеют вышеназванные значения Этерификацию может осуЬ}ес вЛя ь с помощью- соединения RgH в присутствии дйциклогёксилкарбоимида, --:/-.J-;-; ;--. ... ; . v Соединения формулы IV можно получйтьотщеплением при кислых условиях зайдатйой группы R,, ; от ;соединений. формулы V . . . . « V-NH-f o о Кв которой и RIP имеют вышеназванные значения, и Н„ означает отщепляемый при кислых условиях остаток, например трет-бутил. Соединения формулы V можно полу;чать конденсацией соединения формулы VI 1 . Ш О . ..--, S в которой RJ-RS имеют вышеназванные значения, с соединением формулы VI )1,-1Щ-|-а„ та /-ОЯ . ,0 в которой R, ,Пу и Rjo имеют вышеназ ванные значения. Реакцию можно осуществлять пр спо собу, известней для связ ывания двух аминокислот, например в присутствии дициклогексилкарбодИимида. Соединения формулы VII могут находиться в активированной форме, например, пос ле реакции с N-оксисукцинимидом. Если соединение- формулы VII имею , ся в рецемической форме, то получаю соединёния формулы V в виде их диастрерёоизомерной смеси, которую мо но разделить. Tai как при получений соединений формулы II из соединений формулы ill вс,е .равно имеет место ;рацемизация,т6нецелесообразно на этой стадии о уЦёйтвлять разделение Соединений формулы Vl можно полу чать гидрргенолитйчёскйм отщепление остатка R,, 6т сЬедййенйй формулы V ;ЧГП - / f дЙН-С Из 4 в которой Rj-R5 и R, имеют выше названные значения, и R,2 означает о таток, отщепляемый при гидрюгенолитйЧеских условиях, например, карбо-бензоксирадикал. К соедийения формулы VIII мрясйо прийти, путем конденсации соединений формулы IXJ R«0-C , Я Н Д в которой R и имеют вышеназван ные значения, с соединениями формулы X . ЕцМ1-С -СбоН af а, X в которой Rj ,R4 и R,2 имеют выше названные значения. Соединения формулы X могут быть .природными аминокислотами, В этом Случае полученные сгбедйнейЙй формулы VII существуют в виде смеси стерических изомеров. Соединения формуль IX могут быть получены как описано в примерах 1а и Ib, . В нижеследующих Примерах температуры указаны в градусах Цельсия. Обычно применяемый высокий вакуум составляет 0,01 мм рт.ст. Отдельные оптические изомеры соеинений формул III, IV и V охарактеризованы с помощью трипептидов или сложных зфиров трипёптидов I и II. Пример 1. Ади-форма {2S, 5S, lOaS, lObS) и естественная форма (2R, 5S, lOaS, lObS) 2-кapбoбeнзoкcиaминo-2-мeтил-5-бeнзил-lOb-oкcи-3,б-диoкcooктaгид|)b-8Й-oкcaз6лo 3 ,2-а пирроло 2,1-е)пиразина. Соединения формулы I, где R,-кар6o6eH3OKCH,R2-метил, Rj-водород, -бензил, Rg -водород. . 6,1 г сырого п-нитрофенилового эфира Ы-(Ы-карбобензокси-ОЬ-л-оксиаланйл)-Ь-фениЛаланил-Ь-пролина раст-t оряют в 300 МП ацетона, прибавляют . к 300 мл 10%-ного раствора тартрата калия (рН 7,9). Реакционную смесь перемешивают в течение 18ч при комнатной температуре, помещают -в делительную воронку, устанавливают с помощью 10%-ного раствора винной кислоты рН до 5,0 и затем трижды экстрагируют метиленхлоридом. Частично закристаллизовавшееся сырое соединение теплым суспендируют с помощью этилового эфира уксусной кислоты. Оставляют примерно на 2 ч для охлаждения и кристаллизации, затем отфильтровывают и дополнительно промыВают этиловым эфиром.уксусной кислоты. После йушки в высоком вакууме при остается чистая .по данным тонкослойной хроматографии а ци-ф6рма соединения (т.пл. 206-208 С; разл.) ( -28°(ct:0,5 в метаноле). Маточны.й раствор разба1вляют 0,5 л метил енхлорида, трижды хорошо встряхивают, каждый раз с 400 мл 0,5 н. раствора соды и экстракты содй еще два раза дополнительно экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридные фазы сушат, выпаривают и хроматографируют на. силикагеле. Головные фракции, элюированные смесью метиленхлорида с 4-6% ацетонитрила, отбрасывают. Затем элюируют смесью метиленхлорида с 10-14% ацетонитрила целевое соединение в естественной форме. Естественная форма очищается с помощью хроматографии на окиси алюминия (активность TI-III) , причем ее элюируют смесью метиленхлорид-ацетон (1:1). Первые фракции кристаллизуются из смеси влажного этилового эфира уксусной кислоты и Небольшого количества диизопропилового эфира. Получают Ч:истое по данным тонкослойной хроматографии соединение (естественная форма), в виде призм (т.пл. 170-172°С; ( +9,8 (,6 в этаноле). Другую аци-форму целевого соедине ния можно получить тем, что содовые экстракты с помощью винной кислоты доводят до рН 4-9 и экстрагируют дважды метиленхлоридом. Экстракты су шат, концентрируют и хроматографируют на 10-кратном количестве силикагеля 0,06-0,2, В первую очередь смесью метиленхлорида с 6% ацетонитрила элюируют нитрофенол и неопределенные побочные продукты. Затем смесью метиленхлорида с 20% ацетонит рила элюируют аци-форму соединения, которое кристаллизуется из этилового эфира уксусной кислоты. Затем элюируют в вышеуказанной хроматографии смесью метиленхлорида с 14-20% ацетонитрила, фракции промывают 0,5 н. содовым раствором и кристаллизуют из этилового эфира уксусной кислоты, причем получают ациформу. - . Исходные соединения можно получить следующим образом. А., Третичный бутиловый эфир N-карбобензокси-Ь-пролина. К раствору из 200 мл абс.диметилформамида в 500 мл абс. ацетонитрила при перемешивании при прикапывают 126,9 г (1 моль) оксалилхлорида в течение 15 мин. Затем раствор перемешивают еще 15 мин при -20-С и вносят в него 249 г (1 моль) N-карбобензокси-Ь-пролина. После вновь осуществленного 15-минутного шивания к образовавшемуся прозрачноМУ желтому раствору прикапывают .смесь 250 мл абс. трет-бутанола и 200 мл абс. пиридина таким образом, чгобы температура Смеси не прёвьппала -15°С. После удаления охлаждения постепенно становящуюся красной реа ционную смесь оставляют реагировать на 3 ч при комнатной температуре. Для разделения распределяют между 1200 мл 2 н. содового раствора и ме тиленхлоридом и из метиленхлоридной фазы получают соединение в виде масла п -г 1,5015, котороемедленно превращается s кристаллы. Б. Третичный бутиловый эфир L-ripo лина (соединение формулы.IX). 2,67 г Ьырогс) продукта, полученного на стадии А гидрируют в 1,5 л этанола с помощБЮ-катализатора палладий-активи рованный уголь (5% Pd) при нормальном давлении и комнатной температур Получают указанное в заголовке соеди нение в виде бесцветного масла; т.кип. 43-4бС (0,01 мм рт.ст.); 4 1,4435; Л -41,7° (с-2, в этаноле) . В, Трет-БутйлЬвый эфир N-карбобеН оксй-Ь-фенилаланил-Ь-пролина (соеди нение формулы VIII). к раствору, состоящему на 157 г Ы-карбобензокси-Ь-фенилаланина в 500 мл метиленхлорида и 300 мл абс. диэтилового эфира, прибавляют при 15-18с 85,5 г трет-бутилового эфира L-пролива ri 100 мл диэтилового эфирав течение 5 мин и затем 114 г N,N-дициклогексилкарбодиимида в 150 мл диэтилового эфира в течение 15 мин таким образом, чтобы температура реакционной смеси не превышала 18с. i Смесь перемешивают 1.ч при комнатной температуре, фильтруют и остаток промывают эфиром. После этого фильтрат поочередно обрабатывают 2 н. хлористоводородной кислотой, водой, бикарбонатом калия и водой, водные фазы два раза дополнительно экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические фазы сушат сульфатом натрия и концентрируют. Оставшееся масло растворяют в метиленхлориде и фильтруют до прозрачности. Фильрат для осушкиконцентрируют и сушат при высоком вакууме, причем получают указанное .в заголовке соединение в виде желтоватого масла. Г. Трет-Бутиловый эфир L-фенилаланил-Ь-пролина (соединение формулы VI) . 223 г трет-бутилового эфира N-карбобензокси-Ь-фенилаланил-Ь-пролина гидрируют аналогично стадии Б, причем применяют в- качестве растворителя 2100 мл абс. тетрагидрофурана , вместо этанола. Долучают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла. Д. Трет-Бутиловые эфиры N-(N-Kapбобензокси-D- и (-метилсерин)-Ь-фенилаланил-Ь-пролина (эфиры трипептидов I и II; соединение формулы V) . 7,2 г Н-карбобензокси-ОЬ-|Л-метилсерина вводят во взаимодействи-е с 9,5 г трет-бутилового эфира L-фенилаланил-Ъ-пролина в присутствии 6,8 г N,N -дициклогексилкарбодиимида и обрабатьшают как описано в стадии В. Полученное масло хроматографируют на силикагеле с применением в качестве элюирующего средства смеси метиленхлорида с 1% метанола. Сначала элюируется эфир трипептида 1. Это соединение получают в аморфном виде; f -28,2- (в метиленхлориде). Дальнейшее элюировани-е метиленхлоридом с увеличивающимся содержанием метанола (1-4% о,бъем/объем) приводит к эфиру трипептида II, который кристаллизуется из смеси этилового эфира, уксус ной кислоты и гексана (1:3) и имеет температуру плавления 120-121°; -48,4 (, в метиленхлориде) . . . Е. Диастероизомеры N-(N-карбобензокси-D- и Ь-(Л-метилсерил) -L-фенилаланил-Ь-пролина (трипептиды I и II, сое&1нения формулы IV). Трипептид I. 2,2 г ам9рфногЬ эфира трипёптида I стадии D растворяют в 3 мл трифторуксусной кислоты и оставляпот стоять 3/4 ч при комнатной температуре. Часть трифторуксусной кислоты отсасывают при комнатной тем пературе в высоком вакууме, оставшу ся смолу растворяют в метиленхлориде, и раствор с помощью раствора би карбоната калия делают щелочным. Эк трагируют трижды смесью метиленхлорида с некоторым количеством этанол промывают дважды органические-фазы разбавленным раствором бикарбоната калия, с помощью 16%-ной хлористово дородной кислоты подкисляют водные фазы и затем экстрагируют их трижды метиленхлоридрм. Органические фазы дополнительно промывают один раз во дой, сушат сульфатом натрия и концентрируют. Путем кристаллизации по лученной таким образом белой пены и смеси метиленхлорид . (некоторое коли чество метанола) - этиловый эфир ук сусной кислоты получают чистый трипептид I в виде белых кристаллов; т. пл. 134-136С -З0,0 (, в этаноле). Трипептид II. Аналогично при применении трипёптида II в качестве -исходного продукта получают подобным образом белую пену, которая после двухкратной кристаллизации из смеси этилацетата и диизопропилового эфира (1:1) дает чистый трипептид II (белые кристаллы; т.пл. 115-118с, -38° (с-Г,5, в этаноле). Ж. п-Нитрофениловые эфиры N-(N-карбобензокси-D- и L-сЛ-метилсерил) -Ь-фенилаланйл-Ь пролина (п-нитрофениловые эфиры трипептидов I и II, соединения формулы III). п-Нитрофениловый эфир трипёптида I. 49,7 г трипептидной кислоты I и 34,8 г п-нитрофенола суспендируют в 200 мл метиленхлорида. После примерно 10-минутного перемешивания получают раствор. Затем к нему прикапы вают раствор из 24,7 г N,N -дициклогексилкарбодиимида в 200 мл абс. метиленхлорида и 50 мл абс. эфира. Жел тую суспензию перемешивают в течение 2 ч при . После этого прибавляют 5 мл 40%-ной уксусной кислоты, по прошествии 10 мин фильтруют и дополнительно промывают остаток метиленхлоридом. Желтый фильтрат трижды встряхивают с 20%-ным раствором бикарбоната калия. Водные фазы экстрагируют еще дважды метиленхлоридом, сушат объединенные органические .фазы над сульфатом натрия и концентрир тот их. ., Остается желтая смола, которую хроматографируют на 10-кратном количестве силикагеля 0,2-0,5. Для этого вещество растворяют в смеси метиленхлорида и диэтилов огС эфира (Ijl) и этот раствор загружают в колонну. Сначала элюируют смесью, состоящей из диэтилоерго эфира и 2% ацетонитрила, полученные таким образом первые фракции отбрасывают. Затем смесью ди,этилового эфира и 6% ацетонитрила элюируют п-нитрофенйловый эфир трипёптида I 60-90%-ной чистоты и смесью диэтилового эфира и 8-10% ацетонитрила. Продукт 95-98%-ной чистоты. п-Нитрофениловый эфир трипептида II. Путем этерификации трипёптида TI аналогично получают желтую смолу, которую хроматографируют на 15-кратном количестве силикагеля (0,063). Вещество растворяют в смеси, состоящей из мeт Iлeнxлopидa и диэтилового эфира (1:1). Этот раствор помещают в колонну. Элюируют сначала первые фракции диэтиловым эфиром - смесью диэтилового-эфира с 3% ацетонитрила, а затем с помощью смеси, состоящей из диэтилового эфира и 3-8% ацетонитрила, получают п-нитрофениловый эфир трипёптида II примерно 95- /р%-ной чистоты в виде желтоватой пены. Путем перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают п-нитрофениловый эфир трипёптида II в виде бесцветных игол; т.пл. 100-101, М -70,5 , в метиленклориде) . п-Нитрофениловый эфир N-(N-карбобензок(::и-ПЬ- 1-оксиаланил) -L-фенилаланил-Ь-пролина (соединение формулы II) . 3. Из п-нитрофенилового эфира трипептида 1. В сухом приборе имеется 75 мл абс. бензола и 7,5 г молекулярных сит . 4 А. Через 1 ч к этому всыпают 0,3 2 г высушенного в высоком вакууме тетраацетата свинца .и раствор перемешивают далее 1/2 ч. К нему прибавляют раствор, состоящий из 6,18 г п-нитрофенилового эфира трипёптида I в 50 мл . абс. бензола, сразу же нагревают реакционный раствор до температуры кйпения и далее перемещивают в течение 10 мин при-наличии флегмы. Белую суспензию охлаждают при- помощи ледяной бани до , отфильтровывают. Фильтрат дополнительно промывают бензолом, с помощью метиленхлорида переносят в делительную воронку и дважды промывают ледяной водой. Экстрагируют еще дважды метиленхлоридом, сушат органический раствор, фильтруют его через активированный уголь и выпаривают растворитель при температуре бани приблизительно , причем получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветной пены. Из п-нитрофенилового эфира трипептида II. Аналогично получают указанное в заголовке соединение, исходя из п-нитрофенилового эфира трипёптида II. Из смеси п-нитрофениловых эфиров трипёптида I и II. По желанию можно осуществлять стадии Д, Е и ж, без разделения эфирЬв трип птидов I и 11 на стадии Д, трипептидов I и II на стадии Е и п-нитрофевиловых эфирбв трипёптидов I и II на стадии ж, причем получают указанное S заголовке сседанение на стадии 3, V. ,, . . . .... . .--...... .,.--..J... К примененному на стадии р в качестве исходного соединения Ы-кар-„ (сбедикекие формулы VII) можно прийти следующим образом. Суспендируют 23/9 г ПЬ-(-йетилсе на в 160 МП абс. пиридина. К этой белой суспензии в течение 20 ftrtJf при температуре 20-25 С прикапьюают 68 г сар(5р«5ёнзоксихлорида. Пёремещивгйот Прнблйэйтельнб 6 ч при комнатной темfltepaVype/ еще раз прикапываютг 34 г карвЬЬёнзоксйхлорида и дополнит ельНб. перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Зат еМ реакцион ную смесь осторожно выливают приблизчтельно в 400 мл 2 я. сбдового раетвора, два;жда экстрагируют эфиром. Органическую фазу дополнительно про «лва т 0,5 н. раствором карбоната натрия. После этого oft-bejciHHieWH e твЬдййе фазы с помощью смеси, с6сто(Т11|ей из ЧКонвентрйрованной хлористой одо хэднОй кяслоты и льда (1:1)/доводят до. рй 1/0 и pactebp т{Я1жды экстрагируют таловым эфиром уксусной кислоты. ДоП1ЕзлнитёльнЬ промывают объединенные органические фазы один раз насьйеияым раетворбм хлористого HatpHH. Поря суйкя и концентрирования остается Й-карГовШ адксй-Ьь-Ь-метилсерин в Иде бесцветной смолы, которая ;кристашлиэуется из смеси этилрвогЬ эфира уксуснсЛ кислоты и дййэопрвпйлЬвого Вфйра (1:4) (призмы/ т.пл, IIS-IIS C Аналогично примеру 1 и при примет )бйии сс ответствукиаиэ исходных средние НИИ ff а стадиях ж и 3 можно получить уйа1занное в заголовке соединение тем Ч№ Шп6льэу11дт сойтвётйтвунмдаё соеди. нения формул lia ,в Kotdp&x R рэначает: фенилтио, пентахлорфенокси п-хлорфенилтио/ о-нитрофёнокси, о,п-динитрофенокси или о-метил-о/П-яиннтрюфенркси.. Пример 2. Естественная форма (2R/ 5S/ 1OaS/ 1ObS)-2-k арбо бе нзс :снамЙно-2-метил-5-бензил-10Ь-окси- 3/6-дйоксооктагидро-8Н-оксазодО:ДЗ,2-а}пирроло 2/1-с пиразина из со6 вётствуюией аци-формы. 2,2 г аци-2-кар6обензоксиамино-2-метил-5-бензил-10-ркси-3,б-диоксооктагидро-8Н-ок саз ,2-а пирроло С2/l-c пиразина (см. пример 1) суспёнди{руют в 13 мл ледяной уксусной кислоты, 90 мл диоксана и 100 Мл вода. Суспензию нагревают до температу|ы кипения, пока не образуется проэрачньлй бесцветный раствор, и затем еще в течение 9 часов выдерживают при температуре флегмы. Раствор охлажают до комнатной температуры/разавляют небольшим количеством врды триждал экстрагир1пот метиленхлори- ом. Объединенные органические фазы сушат и концентрируют. Выпадают кристаллы чистого исзсодного материала (аци-формы). Маточный раствор/ желтоатую пену хроматографируют на 30ратном количестве окиси алюминия. Сначала метиленхлоридрм элюируют первые фракции. Затем метиленхлоридом - смесью мётиленхлорида с 0,4% метанола эл1бируют указанное в заголовке соединение примерно 95% чистоты и после еще указанное в заголовке соединение пркмёрнр 50% чистоты. После StdrcJWaga Hpe в заголовке соединение 9S% чистоты кристаллизуют . из смеси мбТйлейхлррид - этиловый . эфир уксусной кислоты, а маточный растйРр оЖн раз кристаллизуют из смеси этиловый эфир уксусной кислрты дййзбйропиловый эфир (1:2). Полущённое таким образом указанНре в заголовке соединение имеет т.пл. 171-172,5С; Г s +7,1° : (,8, в этаноле).. . Формула изобретения .Способ получения производных оклгагйдрооксазоло 3 ,2-а пирроло 2,1-е пиразина формулы ,где R, карбобензоксигруппа; алкил с 1-4 атомами углероRnда.; .;. водород или алкил с 1-4 атр-. МаМй углерода; водород, алкил с 1-4 атомаМй углерода, фенил, бензил или бензил, монозамещенный алкокси с 1-4 атомами углерода;,. водород или алкил с 1-4 ато мами угЛерода, отличающийся тем, что, С целью упрощения процесса, соединение фРрмулы нО fi 1 о Х где R,-R. имеют вышеуказанные значе jj означает М-сукцини№1локсифенокси-, фенилтио-, метилфенокси-, метилфенилтио,нитрофенилтйо-, пентафторфенокси-, пентахлорфеноксир п-хлорфенилтисз- или незамещенный или моно- или диза««ющенный нитрогруппо) и/или хлором или метилом нйтрофеноксирадикал,. подвергают внутримолекулярной циклизации в водном органическом растворителе прирН ,7,3-10 при температур г 0-30°С. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а щ и и с я тем, что в качестве водного органического растворителя используют воднее ацетон или димётилсульфоквд, или диметоксйэтан, или диоксан или тётрагядрофуран, или диметилфо амид. щш диметилсщётамид. Источники информации, принятые вс ввймание при экспертизе . i, Патент № 563393, кл. С О f) 498/14, опублик. 1975 (прототип).