Способ получения производных стероидов Советский патент 1988 года по МПК C07J1/00 

1

Изобретение относится к способу получения новых производных стероидов общей формулы

(I)

.Х - где R, - фенил, замещенньй ди-(С,- С)-алкиламиногруппой, возможно окисленной по азоту, ди-(С 1-C4)-aлкипaминo-(C,- C)-aлкилгpyппoй, возможно окисленной по азоту, пирро

Ы

лидинильной группой, ди- -(С -С) -алкиламино-СС -С) - -алкилтиогруппой, ди- -(С -С4)-алкиламино-()- -алкилоксигруппой,-триме- тилсилильной группой, ли R. - N-()-aлкилдигидpoиндo- лил;

Rj - метил, этил;

R - гидроксигруппа, метоксигруп- па, этинип, группа С А - / С О или С NOH-группа; водород, .алкенил,

-С -алкадиен, С -С -алкинил, 15 , ° раствором х концентриру давлением. который хро кремния, эл тилен - аце тысячу триэ продукта, к 0,1 мм ртут получают це -52 + 1,5

Стадия Б -1-инил)-11

раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Получают 6 г продукта, который хроматографируют на д зуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен - ацетон (-1:1), содержащей 1 на тысячу триэтиламина. Выделяют 3,15 г продукта, который сушат в вакууме в 0,1 мм ртути при 60°С. Таким образом получают целевой продукт, ol jj -52 + 1,5(к 1% СНС1з).

Стадия Б. 17/Э-Гидрокси-17(/-(проп- -1-инил)-11р-(4-пиридил)-эстра-4,9

Изобретение касается производных стероидов, в частности соединений общей формулы R2 В R где R, - -С -Сф-алкилдигидроиндолип, пиридинил, фенил, замещенный -алкиламиногруппой или киламино-С -С4-алкильной группой (в которых азот может быть окислен), пирролидинилом, ди-С ,-С4.-алкиламино- -С -С -алкилтио-, ди-С -С -алкиламино-С -С,-алкилокси- или триметилси- лильной группой; R- з ОН, CHjO, этинил, карбонил, -C-NOH; Н; С2-С4.-алкенил, С -С -алкади- ен, С -С -алкинил (может быть замещен „галогеном, , (CEj)Sit низшим ал- кенилом); В и С образуют двойную связь или эпоксидную группу, которые обладают фармакологически ценными свойствами. Цель изобретения - создание новых веществ с нехарактерной для данного класса активностью. Синтез ведут из соответствующего кеталя (А - кетальная группа, которая может быть циклической или нециклической), который дегидратируют катионообменной сульфосмолой или НС1. Полз енный продукт при необходимости обрабатывают гидроксиламином или, если R, - ди-. -С,-С4-алкиламино-С,-С -алкш1фенил, окисляют,например, мета-хлорнадбен- зойной кислотой с получением целевого соединения, содержащего группу, окисленную по азоту, и 9,10-зпоксигруппу. Новые вещества проявляют ярко выраженный аффинитет к глюкокортикоидно- му и прогестогенному рецепторам, без проявления активности на минералокор- тикоидном и эстрогенном рецепторах при токсичности ДЦ jd 100 мг/кг. 3 табл. i О) 4 4:: Ю 00 со

в некоторых случаях замещенный галогеном, фенильной группой ,триметилсш1ильной группой, или низшей алк.е- нильной группой. В и С. вместе образуют двойную связь или эпоксидную .группу, обладающих цепными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения - получение новых стероидных соединений, обладающих антипрогестомиметической и антиглюко- кортикоидной активностью, что является неожиданным для соединений аналогичной структуры.

Пример. 17/з-Гидрокси-17с/- -(проп-1-инил)-11 ft-(4-пиридил) -эст- ра-4,9-диен-З-он.

Стадия А, 1lp-(4-Пиpидил)-3,320

В течение 3 ч при комнатной темп ратуре и в инертной атмосфере перем шивают раствор, содержашлй 2,9 г по лученного в стадии А продукта,, 14 с метанола и 7 см 2 н. соляной кисло ты. прибавляют раствор, содер жащий 200 см эфира и 90 см насыщенного раствора бикарбоната натрия Перемешивают в течение 15 мин при

25 комнатной температуре, декантируют экстрагируют эфиром. Промьшают экст ракты насьш1енным водным раствором хлорида натрия, а затем сушат и кон центрируют досуха под уменьшенным

30 давлением. Получают 2,3 г продукта, который хроматографируют на двуокис кремния, элюируя смесью хлористьй метилен - ацетон (6:4). Выделяют 1,7 г продукта, который сушат под

- 2-этaндиил-биc-(oкcи)J-l7о -(проп- 35 давлением в 0,1 мм ртути в течение

40

-1-инил)-эстра-9-ен-5о(, 17р-диол.

При 20 С к раствору, содержащему 6,16 г комплекса диметилсульфида и монобромид меди в 40 см тетрагидро- фурана, прибавляют 100 см раствора бромида 4-хлорпиридинилмагния в тет- рагидрофураш; (раствор 0,5-0,6 М, полученньй, исходя из 15 г 4-хлор- пиридина и 6 г магния). Перемешивают 20 мин при комнатной температуре в инертной атмосфере и прибавляют в течение 10 мин раствор, содержащий 3,7 г 3, ,2-этандиил-бис-(окси)1- -5с(, 10о -эпокси-17о -(проп-1-инил)- -эстра-9 (11)-ен-17 3-ола. Перемешива- 50 ют в течение 1 ч при комнатной температуре и вьтивают в смесь холодной воды и хлорица аммония. Реакционную смесь перемешивают 0,5 ч при комнатной температуре и выливают в смесь холодной воды и хлорида аммония. Реакционную смесь перемешивают 0,5 ч при комнатной температуре и экстрагируют эфиром. Промывают насьш енным

24 ч, из которых 8 ч - при . Та ким образом по лучают целевой продук у- с +30,5 i 1°(к 1%, СНС1э).

Таким же образом получают 17/1-ги рокси-1 7в -(проп-1-инил)-1 1/1-(3-пири дш1)-эстра-4,9-диен-З-он, Го J р + и (к 1% СНС1}), и 17 -гидро сиг 17о(-(проп-1-инип)-1 (2-пиридил 45 -эстра-4,9-диен-З-он, Со(р -2° (к 1% СНС1з).

Пример 2. 17р-Гидрокси- 1 (К,11-диметиламино) пропил -17 3iI- . -(пропил- -ил)-эстра-4,9-диен-З-он.

- Стадия А. (К,К-Диметилам но)пропил -3,3-,2-этандиил-бисс(о си)-1 7с(-(проп-1-инил)-эстра-9-ен- -5о, 17/3-диол.

При в течение 5 мин 12,33 г 55 комплекса диметилсульфидмонобромида меди прибавляют к 141 см хлорида 3 -(N,N-димeтшIaминo) пропилмагния (р створ 0,85 М, полученный исходя из 42 г хлор-3-Н,К-диметштаминопропана

В течение 3 ч при комнатной температуре и в инертной атмосфере перемешивают раствор, содержашлй 2,9 г полученного в стадии А продукта,, 14 см метанола и 7 см 2 н. соляной кислоты. прибавляют раствор, содержащий 200 см эфира и 90 см насыщенного раствора бикарбоната натрия. Перемешивают в течение 15 мин при

комнатной температуре, декантируют и экстрагируют эфиром. Промьшают экстракты насьш1енным водным раствором хлорида натрия, а затем сушат и концентрируют досуха под уменьшенным

давлением. Получают 2,3 г продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористьй метилен - ацетон (6:4). Выделяют 1,7 г продукта, который сушат под

давлением в 0,1 мм ртути в течение

24 ч, из которых 8 ч - при . Таким образом по лучают целевой продукт у- с +30,5 i 1°(к 1%, СНС1э).

Таким же образом получают 17/1-гид- рокси-1 7в -(проп-1-инил)-1 1/1-(3-пири- ш1)-эстра-4,9-диен-З-он, Го J р + и (к 1% СНС1}), и 17 -гидрок- сиг 17о(-(проп-1-инип)-1 (2-пиридил)- -эстра-4,9-диен-З-он, Со(р -2° (к 1% СНС1з).

Пример 2. 17р-Гидрокси- 1 р- (К,11-диметиламино) пропил -17 3iI- -(пропил- -ил)-эстра-4,9-диен-З-он.

- Стадия А. (К,К-Диметилами- но)пропил -3,3-,2-этандиил-бисс(ок- си)-1 7с(-(проп-1-инил)-эстра-9-ен- -5о, 17/3-диол.

При в течение 5 мин 12,33 г комплекса диметилсульфидмонобромида меди прибавляют к 141 см хлорида 3- -(N,N-димeтшIaминo) пропилмагния (раствор 0,85 М, полученный исходя из 42 г хлор-3-Н,К-диметштаминопропана

Ш

25

10,5 г магния). Перемешивают в течеие 25 мил: при 0°С и прибавляют по аплям 3,70 г 3,3 ,2-этандиил-бис- -(окси), 1 0(/-эпокси-1 7о(-С I-про- пинил)-эстра-9(11 )-ен-1 7/э-ола в 50 см тетрагидрофурана. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании 3 ч при и выливают в смесь, содержащую 40 г хлористого аммония и 200 см- ледяной воды. Перемешивают в течение 15 мин при комнатнор температуре, а затем экстрагируют эфиром. Промывают насьш1енным водным раствором хлористого натрия, сушат и концентрируют до is суха под уменьшенным давлением. Получают 4,6 г продукта, которьй хрома- тографируют на двуокиси кремния, элю- ируя смесью хлористый метилен - метанол (8:2), Выделяют 2,55 г продукта. 20 -86 ± 1,5 (к 1%,в CHClj).

Стадия Б. 1 7/5-Гнцрокси-11/ - 3- - (N, N-диме тиламино ) -пропил -1 7с(- ( проп- -1-инил)-эстра-4,9-диен-3-он..

При комнатной температуре перемешивают в течение .4 ч в инертной атмосфере 2,4 г полученного в стадии А продукта, 14 см метанола и 7 см 2 н.соляной кислоты. Затем прибавляют 200 см изопропилового эфира и 90 см насьш1енного раствора бикарбоата натрия. Перемешивают 0,5 ч при омнатной температуре, декантируют и экстрагируют эфиром. Промьшают насыщенным, раствором хлористого натрия и сушат. Концентрируют досуха под уменьшенным давлением и получают 1,8 г продукта, которьй хроматографи- руют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлороформ - метанол (8 : 2). олучают 1,30 г продукта, который суат при 30-40°С под уменьшенным давением в 0,1 мм ртути. Таким образом получают 1,25 г целевого продукта WJjr t 2,5(к 1% СНС1з).

Пример 3. (К,Ы-Ди- етиламиноэ ток си) фенил -1 7/3 -гидрок- си-17с -(проп-1-инил)-эстра-4, 9-диен- -3-он.

Стадия А. 3,3-Этандиил-бис-(ок- си)-11(5 (Н,К-диметиламиноэтш10к- си)фенип (проп-1-инил )-эстра-9- -ен-5о(, 17р-диол.

а) Магнийорганическое соединение 4-(К,Н-диметиламиноэтилокси)бромбен- зола.

В течение 45 мин вводят по каплям аствор, содержащий 24 г 4-(К,К-ди- етш1аминоэтилокси)бромбензола в

35

30

40

45

50

55

Ш

25

is20

90 см безводного тетрагидрофурана. Реакцию катализируют добавлением 0,2 см 1,2-дибромэтана, затей перемешивают еще ч при 25 С. Таким об- , разом получают раствор в 0,7 М, который употребляют в данном виде.

б) Конденсация.

Приготовленньш раствор прибавляют к раствору, содержащему 6,16 г комплекса диметилсульфида и монобромид меди в 20 см тетрагвдрофурана. Перемешивают 20 мин при комнатной температуре и прибавляют по каплям в течение нескольких минут 3,7 г 3,3- ,2-(этандиил-бис-(окси) -5о1, lOct- -эпокси-17о(-(проп-1-инип) эстра- -9(11)-ен-17р-ола в 50 см тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 1 ч в инертной атмосфере, а затем вьшива- ют реакционную смесь в раствор, содержащий 15 г хлористого аммония в 200 см ледяной воды.Экстрагируют эфиром и промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия. Сущат и концентрируют под уменьшенным давлением. Таким образом получают 18,3 г масла, которое хроматографируют на гидроокиси алюминия, элюируя хлороформом, и получают 4,5 г целевого продукта. , -44 ± 1, (к 1% СНС1э).

Стадия Б. 1 (N,N-ДимeтшIa и- нoэтилoкcи)фeнилJ-I 7/з-гидpoкcи-lJo(- 35 (проп-1-инш1)-эстра-4,9-диен-3-он.

К 4,5 г полученного в стадии А продукта в 20 см метанола прибавляют 9,5 см 2 н.соляной кислоты. Выдерживают раствор при перемешивании в течение 2 ч при комнатной температуре и прибавляют 260 см эфира и ПО см насыщенного раствора бикарбоната натрия. Выдерживают при перемешивании в течение 15 -мин при комнатной температуре , декантируют и экстрагируют эфиром. Сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Получают 3,3 г продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористьй метилен - метанол (92,5 : 7,5). Таким образом получают 1,8 г целевого продукта, который находится в аморфном виде. +71 (к 1% СНС1з).

Пример 4. 17/з-Гидpoкcи-Пp - -(4-димeтилaминoфeнил)-I (проп-1- -инил)-эстра-4,9-диен-3-он.

Стадия А. П/1-(4-Диметил инофе- нил)-3,3 , 2-этандиил-бис-(окси)30

40

5

0

5

(проп-1-ннил)-эстра-9-ен-5о ; , 17 -диол.

Раствор, содержащий 38 ммоль бромида п-диметиламинофенипмагния в тет- рагидрофуране прибавляют к суспензии, содержащей 4,1 г комплекса монобромида меди и диметилсульфида в 20 см тетрагидрофурана. Затем прибавляют 2,45 г 3,3-С1,2-этaндиил-биc-(oкcи)- -5l , 10 of-эпокси-17 od- (проп-1 -инил) - -эстр-9(11)-ен-17 г1-ола в растворе тетрагидрофурана. Реакционную смесь вьщерживают . при перемешивании в течение 10 мин, гидролизуют при помощи 50 см насьщенного раствора хлористого аммония. Декантируют, экстрагируют эфиром, промьгоают органический слой водой и сушат. Вьтари- вают растворители под уменьшенным давлением и получают 11 г сырого целевого продукта, который хроматогра- фируют на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексан - этиловьй эфир уксусной кислоты (6 : 40). Таким образом получают 1,8 г целевого продукта ( 1 1 /3 ) и 750 мг продукта 11 с/. Перекристаллизуют в изопропиловом эфире и этиловом эфире и этиловом эфире уксусной кислоты. Т. пл. , WJi) -66,5 (к 1% СНС1з).

Стадия Б. 1 7/3-Гидрокси- 1/3-(4-ди- метиламинофенил)- (проп-1 -иншl)- -эcтpa-4,9-диeн-3-oн.

1,7 г сульфоновой смолы Редекс .jQ прибавляют к раствору, содержащему 1,68 г полученного в стадии А проду та в 17 см кипящего спирта при . Нагревают с обратным холодиль ником в течение 30 мин, отсасывают смолу, прополаскивают ее хлористьм

/ см концентрированного раствора gg

соляной кислоты прибавляют к раствору метиленом и упаривают фильтрат под содержащему 1,53 г полученного в дии А продукта в

ста60 см метанола. Перемешивают 30 мин при комнатной температуре и прибавляют 150 см эфира, 50 см 1 н.водного раствора едкого натра. Реакционную среду перемешивают в течение 15 мин и декантируют, сушат органический слой. Отгоняют растворители под уменьшенным давлением и получают 1,4 г сырого продукта, который очищают на двуокиси кремния,.элюируя смесью циклогексан - этиловьй эфир уксусной кислоты (7:3). Получают 0,932 г целевого продукта. Т. пл. 150°С, , 4-138,5° (к 0,5% СНС1з).

Пример 5. 17/5-Гидрокси-1 -(проп-1-инил)-1 1/(4-триметилси- лил)фенип -эстра-459-диен-З-он.

Стадия А. 11р (4-Триметилсилил) фенил -3,3-р ,2-этандиил-бис-(окси) - -17о/-(проп-1-инил) -эстр-9-ен-5в(, 17(5-диол.

40

45

уменьшенным давлением. Таким образо полученный остаток забирают в хлори тый метилен, сушат и отгоняют раст воритель под уменьшенным давлением Полученньй остаток Хроматографирую на двуокиси кремния, злюируя смесью бензол - этиловьй эфир уксусной ки слоты (85:15). Таким образом получ 1,217 г целевого продукта. Т. пл . 212 с, +94 (к 0,9% СНС1з

Таким же образом получают рокси- 17о -(проп-1-инил)-1 1 р- ((З-три метилсилил)фенил -эстра-4,9-диен-З -он. i Jj5 +52,5 .t 2 (к 1% СНС

Приготовление 3,,2-этандиил- -бис-(окси) -17о(-(проп-1-инил) -эстр -9( 11 )-ен-5, 1 0-ЗПОКСИ- .

Стадия А. 3,,2-Этандиил-бис- сс -(окси) (проп-1-инил)эстра- -5(10)9(11)-диен-17р-ол.

При перемешивании охлаждают до 207 см раствора в 1,15% бромид этилмагния в тетрагидрофуране, про

50

При в инертной атмосфере к 45 см 0,65 М раствора бромида 4-три- метилсилилфенйлмагчия в тетрагидрофу- ране прибавляют 200 мг монохлорида меди, а затем по каплям вьдерживая температуру--20°С, прибавляют раствор 3,3 г 3,,2-этaндиил-биc-(oк- cи), 1 Ос(-эпокси-1 7с(проп-1-инил)-эстр-9( 11)-ен-17/1-Ьла в 25 см- тетрагидрофурана. По истечении 1 ч гидролизуют при помощи водного раствора хлористого аммония, затем экстрагируют эфиром, сушат и отгоняют

растворители под уменьшенным давлением. Хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен - ацетон (94:6), содержащей 0,1% триэтиламина. Выделяют 2,87 гцелевого продукта, который очищают перекристаллизацией в изопропиновом эфире, а затем - в этиловом эфире уксусной кислоты. Т. пл. , -60 ± 1,5° (к 0,9% CHClj).

Стадия Б. 17/}-Гидрокси-17 -(проп- - -инш1)-1 1/1-(4 триметилсилил)фенип -эстра-4,9-диен-З-он. I

1,7 г сульфоновой смолы Редекс прибавляют к раствору, содержащему 1,68 г полученного в стадии А продукта в 17 см кипящего спирта при . Нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, отсасывают смолу, прополаскивают ее хлористьм

метиленом и упаривают фильтрат под

0

5

уменьшенным давлением. Таким образом полученный остаток забирают в хлористый метилен, сушат и отгоняют растворитель под уменьшенным давлением. Полученньй остаток Хроматографируют на двуокиси кремния, злюируя смесью бензол - этиловьй эфир уксусной кислоты (85:15). Таким образом получают 1,217 г целевого продукта. Т. пл . 212 с, +94 (к 0,9% СНС1з).

Таким же образом получают 17/ -гид- рокси- 17о -(проп-1-инил)-1 1 р- ((З-три- метилсилил)фенил -эстра-4,9-диен-З- -он. i Jj5 +52,5 .t 2 (к 1% СНС1з).

Приготовление 3,,2-этандиил- -бис-(окси) -17о(-(проп-1-инил) -эстр- -9( 11 )-ен-5, 1 0-ЗПОКСИ- .

Стадия А. 3,,2-Этандиил-бис- с -(окси) (проп-1-инил)эстра- -5(10)9(11)-диен-17р-ол.

При перемешивании охлаждают до 207 см раствора в 1,15% бромида этилмагния в тетрагидрофуране, пропу0

екают в течение 1 ч 3Q мин при газ пропин, предварительно высушенный на хлористом кальции. Дают темпе ратуре дойти до комнатной и перемешивают еще 1 ч, выдерживая все это время барботаж. Затем прибавляют при 20-25 С в течение 0,5 ч раствор, содержащий 30 г 3,3-{1,2-этандиил-бис- -(окси) -эстра-5(1 0)9(1 1 )-диен-17- -она в 120 см безводного тетрагидрО фурана и одну каплю безводного три- этиламина. Перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и выливают в смесь дистиллированной воды хлористого аммония и льда. Перемешивают, экстрагируют три раза этиловым эфиром. Промьшают водой органический слой, сушат его и концентрируют под уменьшенным давлением. Остаток сушит ся в вакууме. Получают 35,25 г целевого продукта.

ЯМР-спектр (СВС1э), ч. на млн:

0,83Н метила в 18 позиции

1,85Н метипа с СнС-СНз

5,65Н углерода в 11 позиции

4Н этилена кеталя

Стадия Б. 3,3-Cl,2-Этилендиокси- -бис-(окси) -1 7о/-(проп-Г.-инил)-эстр- -9(1 1)-ен-5о, 10о -эпокси 1 7/Э-ол.

При перемешивании и при барботаже азота вводят 30 г приготовленного в стадии А продукта в 150 см хлористо го метилена. Охлаждают до 0°С, а затем прибавляют за один раз 1,8 см полуторной гидроокиси гексафтораце- тона и при перемешивании 4,35 см 85%-ной перекиси водорода. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании и при барботаже азота при О С в течение 72 ч. Затем вьшивают реак- .ционный раствор в смесь, содержащую 250 г льда и 500 см 0,2 н.раствора тиосульфата натрия. Перемешивают некоторое время, а затем экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой Промьшают дистиллированной водой, сушат его на сернокислом натрии в присутствии пиридина, а затем концентрируют под уменьшенным давлением Остаток сушат под уменьшенным давлением. Получают 31,6 г продукта, ко- Topbrti хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью бензол - этиловый эфир уксусной кислоты (90: :10), Таким образом получают целевой продукт.

ЯМР-спектр (CDClj), ч. на млн. 0,82Н метила в 18 позиции

1,83Н метила радикала OEC-CHj

6,1Н углерода в 11 позиции

3,92Н кеталя

Пример 6. 17/3-ЭТИНИЛ-17с( - -гидрокси-1 (Ь - (4-диметиламинофенил) - -3 стра-4,9-диен-З-он.

10Стадия А. 3,3-Диметокси-5о/-1 7с/-гидрокси-1 (4-диметиламинофенил)- -I 7/з-этинил-эстра-9-ен.

В инертном газе перемешивают 2,8 г 3, 3-диметокси-5о -1 Оо{-эпокси-1 7р-эти- 15 НШ1-1 7о/-гидрокси-эстра-9(1 1 )-ена,

56 смЗ безводного тетрагидрофурана и 80 мг безводного монохлорида меди. Перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре, а затем ставят 20 на баню ледяной воды и прибавляют

по каплям 33 см 0,95 М раствора бромида (4-диметиламинофенил)магния в тетрагидрофуране. Затем дают температуре подняться до комнатной.

25 К суспензии комплекса бромид ме- ди - диметилсульфид (6,15 г) в 30 см безводного тетрагидрофурана прибавляют 63 см бромистого (А-диметил- аминофенил)магния так, что темпера30 тура остается ниже 28,5 . .-Оставляют при перемешивании в течение 30 мин, затем прибавляют ро каплям полученньШ раствор. Выдерживают в течение 18 ч при перемешивании и при комнатной темпе25 ратуре, вьшивают в насьш(енный раствор хлорида аммония, перемешивают в течение 10 мин, экстрагируют хлороформом, промывают водой органический слой, сушат его и отгоняют раствори40 тель. Остаток хроматографируют на

двуокиси кремния, элюируя смесью пет- ролейный эфир - этиловьп эфир уксусной кислоты (1:1), содержаще 0,5 на тысячу триэтипамина, получают

45 1,28 г продукта. Этот продукт заново очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя той же смесью, и получают 0,84 г целевого продукта. Стадия Б. 1 7/1-ЭТИНИЛ-1 7о -гидроксиgQ -1 1р-(4-диметиламинофенш1)-эстра-4, 9- -диен-3-он.

0,76 г полученного в стадии А продукта смешивают с 15 см- метанола и 1,6 см 2 н.соляной кислоты. Перемеcg шивают в течение 1,5 ч, а затем выливают в насьш1;енный водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют хлороформом, сушат органический слой и отгоняют растворитель. Таким образом .

111 7289,2

получают 0,76 г сырого продукта, ко-- гексахлорацетона и 0,65 см перекиси

водорода (200 объемов). По истечении 1 ч перемешивания прибавляют 13 см хлороформа, а затем продолжают перемешивание в течение 18 ч. Выли1зают в 100 см насьщенного раствора тиосульфата натрия, перемешивают в течение 10 мин, экстрагируют хлороформом, промьшают насьш1енным водным раствором хлористого натрия органический слой, сушат и отгоняют растворитель. Получают 2,8 г целевого продукта, применяемого в данном виде в слеторый хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью петролейный эфир - этиловый эфир уксусной кислоты (1:1), а затем элюируя смесью эти- ловьй эфир - петролейный эфир (3:1). Получают 0,435 г целевого продукта, который кристаллизуют в изопропиловом эфире. Т. пл. 142 С, ЫJj, +235,5+ ± 4,5° (к 0„45% CHClj).

Исходный продукт стадии А получают следующим образом.

водорода (200 объемов). По истечении 1 ч перемешивания прибавляют 13 см хлороформа, а затем продолжают перемешивание в течение 18 ч. Выли1зают в 100 см насьщенного раствора тиосульфата натрия, перемешивают в течение 10 мин, экстрагируют хлороформом, промьшают насьш1енным водным раствором хлористого натрия органический слой, сушат и отгоняют растворитель. Получают 2,8 г целевого продук та, применяемого в данном виде в сле

Стадия А,- 3,3-Диметокси-1 7(У -гидpo- кcи-17/ -этиншI-эcтpa-5(10)9(l 1)-диен. 15 дующей стадии. (Продукт содержит маПри комнатной температуре в тече- лое отношение эпоксида ). ние 5 мин перемешивают 16,8 г 3,3-ди- метокс.и- 17/з-Г1едрюкси-1 7о/-этинил-эст- ра-5(10)9(П)Диена, 175 см безводПример 7. 17 -Гидрокси-17с -фенил-1 (4-диметиламинофени:п)-эст ра-4,9-диен-З-он.

Стадия А. 3,,2-этaндии.n-биc- -(oкcи)-l 1р-(4-диметиламинофенил)- -эстра-9-ен-5о -гидрокси-1 7-он.

20

25

ного тетрагидрофурана, 4,35 г бромида лития., а затем охлаждают до--60 С и прибавляют 37 см раствора 1,35 М бутиллчтия в гексане. Перемешивают в течение 30 мин, а затем прибавляют 3,9 см хлористого метансульфонила и оставляют в течение,1 ч при и при перемешивании. Затем выливают в 500 см насыщенного водного раствора хлористого аммония, перемешивают в течение 10 мин, экстрагируют хлористым метиленом, сушат органический слой, прибавляют 2,5 см пиридину, потом упаривают досуха под уменьшенным давлением при . Прибавляют 75 см тетрагидрофурана к полученно- му остатку, а затем 12,5 см воды, содержащей 0,75 г нитрата серебра. Выдерживают 18 ч при , а затем 4 ч - при комнатной температуре. ВыСтадия А. 3,,2-этaндии.n-биc -(oкcи)-l 1р-(4-диметиламинофенил)- -эстра-9-ен-5о -гидрокси-1 7-он.

а)Приготовление магнийорганичес кого соединения.

В инертном газе смешивают 29 г стружек магния и 50 см безводного тетрагидрофурана. Выдерживая при 35 + 5°С, вводят в течение 2,5 ч смесь 200 г 4-диметиламинобромбензо 30 ла в 950 см безводного тетрагидроф рана. Таким образом получают 0,8 М раствор целевого магнийорганическог соединения.

б)Прибавка магнийорганического соединения.

В инертном газе смешивают 25 г

3,3- Г1,2-этанд иил-бис- (окси) -5с/-1

;-эпокси-эстра-9(1-О-ен-17-она, 500 безводного тетрагидрофурана и 0,757

ливают в 500 см в водньй, полунасы- 40 монохлорида меди. Охлаждают до О (+5)°С, по каплям прибавляют в тече ние 1 ч 15 мин 284 см полученного раствора магнийорганического соеди нения. Затем .перемешивают в течен

щенныйГ раствор хлористого аммония, содержащий 5 г цианида натрия. Перемешивают в течение JO мин при , экстрагируют хлороформом, промьшают

(+5)°С, по каплям прибавляют в течение 1 ч 15 мин 284 см полученного раствора магнийорганического соединения. Затем .перемешивают в течение

насьпценным водным раствором хлористо- 45 кн, выливают в насьш;енньш раствор

го натрия, сушат и отгоняют растворитель. Хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью петролейный эфир .- этиловьй эфир уксусной кислоты (9:1). Получают 3 г целевого продукта. Т. пл. 150°С Го(д +125 + + 2,5° (к 1% CHClj).

Стадия б. 3,3-Диметокси-5с( -эпокси-1 7(}-этинш1-17о(-гидрокси-эстр- -9(П)-ен.

Смешивают 2,6 г полученного в стадии а продукта, 12 см хлористого метилена и одну каплю пиридина. Охлаждают до 0°С, прибавляют 0,12 см

гексахлорацетона и 0,65 см перекиси

водорода (200 объемов). По истечении 1 ч перемешивания прибавляют 13 см хлороформа, а затем продолжают перемешивание в течение 18 ч. Выли1зают в 100 см насьщенного раствора тиосульфата натрия, перемешивают в течение 10 мин, экстрагируют хлороформом, промьшают насьш1енным водным раствором хлористого натрия органический слой, сушат и отгоняют растворитель. Получают 2,8 г целевого продукта, применяемого в данном виде в следующей стадии. (Продукт содержит малое отношение эпоксида ).

Пример 7. 17 -Гидрокси-17с - -фенил-1 (4-диметиламинофени:п)-эст- ра-4,9-диен-З-он.

0

25

Стадия А. 3,,2-этaндии.n-биc- -(oкcи)-l 1р-(4-диметиламинофенил)- -эстра-9-ен-5о -гидрокси-1 7-он.

а)Приготовление магнийорганичес- кого соединения.

В инертном газе смешивают 29 г стружек магния и 50 см безводного тетрагидрофурана. Выдерживая при 35 + 5°С, вводят в течение 2,5 ч смесь 200 г 4-диметиламинобромбензо- 30 ла в 950 см безводного тетрагидрофурана. Таким образом получают 0,8 М раствор целевого магнийорганического соединения.

б)Прибавка магнийорганического соединения.

В инертном газе смешивают 25 г

3,3- Г1,2-этанд иил-бис- (окси) -5с/-1 3

;-эпокси-эстра-9(1-О-ен-17-она, 500 см- безводного тетрагидрофурана и 0,757 г

онохлорида меди. Охлаждают до О (+5)°С, по каплям прибавляют в течение 1 ч 15 мин 284 см полученного раствора магнийорганического соединения. Затем .перемешивают в течение

хлористого аммония, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, органический слой промьшают насыщенным раствором хлористого аммония, а затем насьш;енным раствором хлористого натрия. Сушат органический слой и упаривают досуха под уменьшенным давлением. Получают 46 г сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью петро - лейный эфир - этиловый эфир уксусной кислоты (1:3), содержащей 1 на тысячу триэтиламкна. Получают .17,76 г целевого продукта. Т. пл. 78 с.

Нечистые фракции полученного продукта заново хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью петро- лейный эфир - ацетон (8:2), срдержа- щей 1 на тысячу триэтиламина. Заново получают 6,35 г целевого продукта.

Исходный продукт стадии А получают следующим образом.

Смешивают 11,18 г 3,3-Fl,2-этанди- ил-бис-(окси) -эстра-5( 1 0)9(1 1)-диен- -17-она и 56 см- хлористого метилена, прибавляют 2 капли пиридина, охлаждаТ. пл. 17б с. Таким образом получен-ют до и вводят А,3-см полуторноньй продукт используют в следующейго гидрата гексафторацетона, а затем

стадии. 10прибавляют 1,6 85%-ной перекиси

Стадия Б. 3,3-Cl,2-Этандиил-бис-водорода. Выдерживают при перемеши-(окси)1-5о -17(-дигидрокси-11/ -(4-ди-вании и в инертном газе при в теметиламинофенил)- 7о -фенш1-эстра-9-чение 23 ч. Затем выливают в смесь,

-ен.содержащую 200 см 0,5 М раствора

При и в течение 30 мин к 15тиосульфата натрия и 200 г льда. Вы- раствору 33,3 см фениллития (1,5 М)держивают 30 мин при перемешивании, прибавляют 4,51 г полученного в ста-а затем экстрагируют хлористым мети- дии А продукта в 45,1 см безводноголеном, содержащим следы пиридина, тетрагидрофурана. Перемешивают в тече-Органический слой промьюают водой, ние 4 ч при комнатной температуре, 20сушат его и отгоняют растворитель, выливают в насыщенный водньй раствор хлористого аммония, экстрагируют эфиром, промьшают органический слой насыщенным водньм раство ром хлористого натрия, сушат..и отгоняют раствори- 25аминофенил)- 7/5-гидрокси-23-метил- тель. Получают 5,6 г сырого продукта,- 1 7o/J-l 9,21-динорхола-4,9,23-гриен- который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористьй метилен - ацетон (9:1), содержащей 1 на

Получают 11,4 г целевого продукта, используемого в следующей стадии.

Пример 8. ,(4-Диметил-20-ин-3-он.

Стадия А. 3,,2-Этандиил-бис- -(окси) -1 I/3-(4-диметиламинофенил)

30 23-метил- С1 7 ( J-19,21 -динорхола-9,23- -диен-20-ин-5 о( -17 fi-диол.

тысячу триэтиламина. Получают 1,16 г целевого продукта, который кристаллизуют в смеси хлористый метилен - изопропиловьй эфир. Т...ПЛ. 240°С, Co(i, +53 ± 2,5° (к 0,5% CHClj).

Стадия В. 17/Ь-Гидрокси-17о -фенил- -1 1 /5-(4-диметиламинофенил)-эстра-4,9- -диен-3-он.

В инертном газе смешивают 1,5 г полученного в стадии Б продукта в 45 см метанола. Охлаждают до О - (+5)°С и вводят 3 см 2 н.соляной кис40 ДУ.K1 безводного тетрагидрофурана. Перемешивают 30 мин при -10°С, а затем 4 ч при О - (+5) С.

лоты. Перемешивают в течение 1 ч при О - (+5)°С, а затем прибавляют 90 см эфира и 90 см 0,25 М водного раствора бикарбоната натрия. Переме- 45 Р гируют этиловым эфиром уксусной шивают в течение 5 мин, декантируют, кислоты, промьтают органический слой экстрагируют эфиром, промьюают органический слой насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат и отгоняют растворитель. Получают 1,30 г gg продукта продукта, который очищают хроматогра- фически на двуокиси кремния, элюируя

йзшивают в 500 см насьш;енного водно го раствора хлористого аммония, экст

насьш5енным водным раствором хлористого натрия, сушат и упаривают досуха. Получают 5,56 г сырого целевого

Т. пл. 205 С. Продукт используется в продолжении синтеза.

смесью петролейньй эфир - этиловьй эфир уксусной кислоты (1:1). Получают 0,93 г целевого продукта, который 55 смесью хлористый метилен - этиловый

эфир уксусной кислоты (9:1) с 1 на тысячу триэтиламина, а затем перекри сталлизированньй в этиловом эфире ук сусной кислоты. Т. пл. 215°С.

кристаллизуют в смеси хлористый метилен - изопропиловьй эфир. Т. пл. 226°С, Со:3о 151,5° (к 0,4% СНС1з).

Исходный продукт стадии А получают следующим образом.

Смешивают 11,18 г 3,3-Fl,2-этанди- ил-бис-(окси) -эстра-5( 1 0)9(1 1)-диен- -17-она и 56 см- хлористого метилена, прибавляют 2 капли пиридина, охлаждают до и вводят А,3-см полуторнотиосульфата натрия и 200 г льда. Вы- держивают 30 мин при перемешивании, а затем экстрагируют хлористым мети- леном, содержащим следы пиридина, Органический слой промьюают водой, сушат его и отгоняют растворитель, аминофенил)- 7/5-гидрокси-23-метил- - 1 7o/J-l 9,21-динорхола-4,9,23-гриен-

Получают 11,4 г целевого продукта, используемого в следующей стадии.

Пример 8. ,(4-Диметилтиосульфата натрия и 200 г льда. Вы- держивают 30 мин при перемешивании, а затем экстрагируют хлористым мети- еном, содержащим следы пиридина, Органический слой промьюают водой, сушат его и отгоняют растворитель, аминофенил)- 7/5-гидрокси-23-метил- - 1 7o/J-l 9,21-динорхола-4,9,23-гриен-

-20-ин-3-он.

Стадия А. 3,,2-Этандиил-бис- -(окси) -1 I/3-(4-диметиламинофенил)

23-метил- С1 7 ( J-19,21 -динорхола-9,23- -диен-20-ин-5 о( -17 fi-диол.

В инертном газе смешивают 4,5 г третбутилата калия с 90 см безводного тетрагидрофурана. Охлаждают до -10°С и прибавляют 10,61 см 2-метил- -1-бутен-З-ина. Перемешивают в течеие 15 мин при , а затем прибавляют в течение 15 мин раствор 4,5 г полученного в стадии А примера 7 проДУ.K1 безводного тетрагидрофурана. Перемешивают 30 мин при -10°С, а затем 4 ч при О - (+5) С.

Р гируют этиловым эфиром уксусной ислоты, промьтают органический слой родукта

йзшивают в 500 см насьш;енного водного раствора хлористого аммония, экстР гируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промьтают органический слой продукта

насьш5енным водным раствором хлористого натрия, сушат и упаривают досуха. Получают 5,56 г сырого целевого

Т. пл. 205 С. Продукт используется в продолжении синтеза.

Сырой продукт, хроматографирован- ньй на двуокиси кремния, элюированный

смесью хлористый метилен - этиловый

эфир уксусной кислоты (9:1) с 1 на тысячу триэтиламина, а затем перекри- сталлизированньй в этиловом эфире уксусной кислоты. Т. пл. 215°С.

15

Стадия Б. (4-Диметиламинофе- ил)-1 7/з-гидрокси-23-метил- 1 9, 1-динорхола-4,9,23-триен-20-ин-3-он.

В инертной атмосфере смешивают 5 г полученного в стадии А продукта с 300 см метанола и 10 см 2 н.соляой кислоты,. Перемешивают 15 мин при 20°С, прибавляют 300 см хлористого етилена, а затем 300 см 0,25 М водого раствора бикарбоната натрия. По истечении 10 мин перемешивания декантируют, экстрагируют чхлористЬм метиленом промывают органический слой водой , сушат и упаривают досуха. Получают 4,5 г сьфого целевого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью петролейный эфир - этиловый эфир уксусной кислоты (1:1), После перекристаллизации продукта в окиси диизопропила получают 2,01 г целевого продукта. Т. пл. 185 С, Co/Jj3 +88,5 ± 1, (к 1% CHCij).

Пример 9. 1 l|Э-(4-Димeтил- aминoфeнил)-17p-мeтoкcи-23-мeтил- 7(-19,21-динорхола-4,9,23-триен- -20-ин-3-он.

В инертном газе смешивают 4,5 г третичного бутилата калия в 90 см безводного тетрагидрофурана. Суспензию охлаждают до , а затем прибавляют по каплям 10,61 СМ 2-метил- -1-бутен-З-ина, Перемешивают в течение 15 мин при , а затем прибавляют в течение 15 мин,- 4,5 г полученного в стадии А примера 7 продукгта в 45 см безводного тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 30 мин при , а затем 4 ч при О .- (+5)0. Затем Тприбавляют 7,5 см метилйодида и выдерживают при перемешивании в течение 30 мин на ледяной ванне.. Затем выливают смесь в 500 см 0,1 н.соляной кислоты. Перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промьгоают органический слой насыщенным водным раствором би144

Стадия Б. 21-Хлор-1 7-/ -гидроксикарбоната натрия, а затем насьш1енным gQ -11/1-(4-диметш1аминофенил)-ГI 9- водным раствором хлористого натрия,-норпрегна-4,9-диен-20-ин-3-он.

В инертном газе смешивают 6,38 г полученного в предыдущей стадии продукта, и 191,4 см 95%-ного этанола. 55 Прибавляют 15 см 2 н.соляной кислоты, перемешивают в течение 1 ч, прибавляют 300 см хлористого метипена, а затем 200 см 0,25 М водного раствора бикарбоната натрия. Декантируют,

Сушат и отгоняют растроритель. Хройатографир тот на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метил.ен - этиловый эфир уксусной кислоты (95:5) Получают 2,7 г.целевого продукта, который пррекристаллизуют в метаноле. Т, пл. 105 С.

. 47289

)6

Пример 10. 21-Хлор-17/3-гид- рок си-1 1 (4-димeтилaм ffloфeнил) -С 11с(- 1 9-норпрегна-4,9-:диен-20-ии-3-он.

Стадия А. 2 -Хлор-3,3-Г1 ,2-этaн- -диил-биc-(oкcи)J-l 1/5-(4-димет1тами- нофенил)-Г1 7 9-нррпрегна-9-ен-20- -ин-5о/-17/з-диол.

10 Приготовление литийорганического соединения.

Смешивают в инертном газе 77,5 см 1 М раствора бутиплития в гексане с 310 см безводного этилового эфира.

15 Охлаждают до О - (+5) С и прибавляют в течение 45 мин раствор 7 см три- хлорэтилена в 28 см безводного этилового эфира. Перемешивают 1 ч, давая температуре подняться до 20 С.

20 Конденсация.

Полученную смесь охлаждают до О - (+5) С и прибавляют по каплям, в течение 30 мин. раствор 7 г полученного в стадии А продукта примера 7.в

25 70 см тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 30 мин при О - (+5)°С, а затем дают температуре подняться до 20 С, медленно вьшивают в насьш енньй водный раствор хлористого аммония,

30 декантируют, экстрагируют хлористым метиленом, промьюают водой,органичес- кий слой, сущат его и отгоняют растворитель. Получают 8,5 г сырого продукта (Т. пл. 220°С), который вво- 2g дят в 42,5 СМ окиси диизопропила. Перемешивают в течение 30 мин, отса- йьшают и получают 6,38 г целевого продукта, Т. пл. .

№жно очистить продукт хроматогра40 фическим способом на двуокиси кремния, элюируя смесью бензол - этиловьш эфир уксусной кислоты (7:3), содержащей 1 на тысячу триэтиламина. Растворением этого продукта в хлористом 45 метилене и ррибавкой окиси диизопропила получают кристаллизованньй продукт. ;При т.пл. 240 С, , -83,5 + + 1,5° (к 1% СНС1з).

Стадия Б. 21-Хлор-1 7-/ -гидроксиgQ -11/1-(4-диметш1аминофенил)-ГI 9- -норпрегна-4,9-диен-20-ин-3-он.

экстрагируют хлористым метиленом, промьшают водой органический слой, сушат и отгоняют растворитель. Полу- чают 6 г сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремний, элюируя смесью бензол - этиловьй эфир уксусной кислоты (7:3). Получают 3,95 г целевого продукта, который кристаллизуют в этиловом эфире уксус- Q ной кислоты. Т. пл. (v +111 ± 2 (к 1% СНС1з).

Пример 11. N-Окись 21-хлор- -1 7/5-ГИДРОКСИ-11/5-(4-диметиламинофехлористый метилен - метанол (8:2) и получают 1 г целевого продукта. Т. пл. 270 с, Ы +39,5 + 2,5 (к CHClj).

Пример 13. 21-Хлор-9с/-10 ч - -эпокси-1 7/3-ГИДРОКСИ-1 /1-(4-днметил- аминофенил) 9-норпрегн-А-ен- -20-ин-З-он.

В инертном газе смешивают 0,63 г полученного в примере 12 продукта с 6,3 см уксуснор кислоты. Прибавляют 0,34 г трифенилфосфина, перемешивают в течение 45 мин при комнатной темпенил)-С17о 1-19-норпрегна-4,9-диен-20- 15 ратуре,выливают в воду,, экстрагируют -ин-З-она.

В инертном газе смешивают 1,2 г полученного в примере 10 продукта в 24 см хлористого метилена. Охлаждают до О - (+5)° С и прибавляют смесь 0,54 г 85%-ной метахлорнадбензойной кислоты в 10,8 см хлористого метипе20

хлористым метиленом, промывают органический слой водой, сушат его и отгоняют растворитель. Получают О,9 г продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью петролейный эфир - этиловый эфир уксусной кислоты (1:1). Таким образом, полученный продукт кристаллизуют в

на. Перемешивают в течение 1 ч при О - .(+5),С, выливают в 2 н.раствор

хлористым метиленом, промывают органический слой водой, сушат его и отгоняют растворитель. Получают О,9 г продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью петролейный эфир - этиловый эфир уксусной кислоты (1:1). Таким образом, полученный продукт кристаллизуют в

смеси хлористьш метилен - изопропи- тиосульфата натрия, экстрагируют хло- 25 ловый эфир и получают 0,346 г целевого продукта. Т. пл. 265 С, )

D +45 + 2° (к 0,8% CHClj).

Пример 14. 17 5-Гидрокси- -11/э-(4-диметиламинофенш1)-21-фенил- 30 -Cl7c( J-1 9-норпрегна-4,9-диен-20-ин- -3-он.

Стадия А. 21-Фенил-3,3-Г1,2-этан- диил-бис-(окси)} -1 1 /i- (4-диметипамино- фенил)5о/-1 7/ь-дигидрокси- 1 9-нор- прегн-9-ен-20-ин.

35

ристым метиленом,, промьтают органический слой насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой, сушат и отгоняют растворитель. Получают 1,3 г сырого продукта. Этот продукт очищают хроматографией на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен - метанол (7:3). Получают 1,15 г целевого продукта. , +47,5 + 2,5 (к 0,7% CHClj). Пример 12. N-Окись 21-хлор- -9о/-1 Оо -эпокси-1 7/ь-гидрокси-1 1/з-(4- -диметиламинофенил)-П 7o J-l 9-норпрегн- -4-ен-20-ин -3-она.

1,18 г полученного в примере 10 продукта растворяют в 23,6 см хлористого метилена, охлаждают до О - (+5) С и прибавляют в течение 15 мин

смесь 1,17 г метахлорнадбензойной затем прибавляют по каплям при

кислоты (85%-ной) в 23,4 см- хлористо-45 раствор 4,17 г продукта, полученного го метилена. Перемешивают в течение

прибавляют

40

В инертном газе смешивают 4,17 г третичного бутилата калия в 83 см безводного тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 5 мин, а затем охлаждают до и прибавляют по каплям 4,5 см фенилацетилена. Перемешивают суспензию в течение 5 мин, а

-.0,

;2 ч при 20°С, опять

:0,117 г метахлорнадбензойной кислоты, перемешивают еще в течение 1 ч, выливают смесь в 0,2 н.рав стадии А примера 7, в 41 см безводного тетрагидрофурана. В конце введения доводят температуру до . затем по истечении 1 ч, смесь вьши- 5Q вают в насьш;енный раствор хлористого аммония. Экстрагируют эфиром, промывают органический слой при помощи насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат, концентрируют

в стадии А примера 7, в 41 см безводного тетрагидрофурана. В конце введения доводят температуру до . затем по истечении 1 ч, смесь вьши- 5Q вают в насьш;енный раствор хлористого аммония. Экстрагируют эфиром, промывают органический слой при помощи насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат, концентрируют

створ тиосульфата натрия, экстрагируют хлористым метиленом, промывают органический слой насьш1енным водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой, сушат и упаривают досуха. По- 55 досуха и получают 4,7 г продукта, лучают 1,14 г сырого продукта. Т. пл. который хроматографируют на двуокиси .кремния, элюируют смесью хлористый

Продукт очищают хроматографически метилен - ацетон (95:5). Получают на двуокиси кремния, элюируя смесью 3,71 г целевого продукта. Т. пл.

хлористый метилен - метанол (8:2) и получают 1 г целевого продукта. Т. пл. 270 с, Ы +39,5 + 2,5 (к CHClj).

Пример 13. 21-Хлор-9с/-10 ч - -эпокси-1 7/3-ГИДРОКСИ-1 /1-(4-днметил- аминофенил) 9-норпрегн-А-ен- -20-ин-З-он.

В инертном газе смешивают 0,63 г полученного в примере 12 продукта с 6,3 см уксуснор кислоты. Прибавляют 0,34 г трифенилфосфина, перемешивают в течение 45 мин при комнатной температуре,выливают в воду,, экстрагируют

хлористым метиленом, промывают органический слой водой, сушат его и отгоняют растворитель. Получают О,9 г продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью петролейный эфир - этиловый эфир уксусной кислоты (1:1). Таким образом, полученный продукт кристаллизуют в

вого продукта. Т. пл. 265 С, )

D +45 + 2° (к 0,8% CHClj).

Пример 14. 17 5-Гидрокси- -11/э-(4-диметиламинофенш1)-21-фенил- -Cl7c( J-1 9-норпрегна-4,9-диен-20-ин- -3-он.

Стадия А. 21-Фенил-3,3-Г1,2-этан- диил-бис-(окси)} -1 1 /i- (4-диметипамино- фенил)5о/-1 7/ь-дигидрокси- 1 9-нор- прегн-9-ен-20-ин.

затем прибавляют по каплям при

0

В инертном газе смешивают 4,17 г третичного бутилата калия в 83 см безводного тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 5 мин, а затем охлаждают до и прибавляют по каплям 4,5 см фенилацетилена. Перемешивают суспензию в течение 5 мин, а

-.0,

45 раствор 4,17 г продукта, полученного

в стадии А примера 7, в 41 см безводного тетрагидрофурана. В конце введения доводят температуру до . затем по истечении 1 ч, смесь вьши- 5Q вают в насьш;енный раствор хлористого аммония. Экстрагируют эфиром, промывают органический слой при помощи насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат, концентрируют

55 досуха и получают 4,7 г продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируют смесью хлористый

, -119,5 t 2 ° (к 1%

СНС1з).

Стадия Б. 17/1-Гидрокси-17/3-(4-ди- метиламинофенил) -21-фенил- 1 7ofJ-19- -норпрегна-А,9-диен-20-ин-3-он.

3,49 г полученного продукта растворяют в 68 см метанола, а затем прибавляют 6,3 см 2 н.соляной кислоты. По истечении 30 мин перемешивания вьтивают в смесь 180 см этилового эфира и 90 см 0,25 М раствора бикарбоната натрия. Перемешивают в течение 5 мин, декантируют, экстрагируют эфиром, промьшают органические слои 0,25 М раствором бикарбоната натрия, а затем насыщенным раствором хлористого натрия. Сушат, отгоняют растворитель и получают 4,35 г про-

Получают 3,4 г продукта, который хро- матографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью петролейный эфир - этиловьй эфир уксусной кислоты (1:1) с 1 на тысячу триэтиламина. Таким образом выделяют:

а)1,73 г изомера 17с( -(пропа-1 ,2- -диснил), т. пл. 178 Cj o Jj; -32 +

10 + 2 (к 0,7% CHClg);

б)1 ,5 г изомера 17с/-проп-2-инил, т. пл. , , -15 + 2 Чк 0,9% CHClj).

Стадия Б. 17/3-Гидрокси-1 1/з-(4-ди- 15 метиламинофенил)(пропа-1 ,2-ди- енил)-эстра-4,9-диен-З-он.

В инертном газе смешивают 1,73 г полученного в стадии А изомера -(пропа-1 ,2-диенил) , 51,8 см- 95%-нодукта, кот01 1Й очищают хроматографи- 20 ° этанола и 3,5 см 2 н.соляной кис- чески на двуокиси кремния, элюируялоты. Перемешивают 1 ч при 20 С, при- смесью хлористьй метилен - ацетонбавляют 50 см хлористого метн:пена, (95:5), Получают 2,13 г целевого про- а затем 50 см 0,25 М раствора бикарбоната натрия, декантируют, экстраги- 25 руют хлористым метиленом, промывают водой,, сушат и отгоняют растворитель. Получают 1,51 г продукта, который растворяют в 10 см горячего хлористого метилена. Прибавляют 15 см изо- Стадия А. 11/3-(4-Диметш1амчнофе- 30 пропилового эфира, концентрируют и нил)-3,,2-этандиил-бис-(окси) -оставляют в покое. Таким образом выделяют 1,23 г целевого продукта, который кристаллизуют заново в смеси хлористый метилен - изопропиловьй (проп-2-1даил)-эстр-9-ен-5о -17/1- ЗБ Окончательно получают 1,11 г -диол.целевого продукта. Т. пл. 228°С,

Приготовление литийорганическогоL Jp +139,5 + 3° (к 0,8% СНС1з).

соединения.Пример 16. 17/5-Гидрокси-1 1/JВ 50 см безводного тетрагидрофу--(4-диметиламинофенил)-1 (проп-2рана при О - (+5) С барботируют ал- 40 инил)-эстра-4,9-диен-З-он. лен д(У поглощения 2,1 г. Охлаждают

до -70 С и прибавляют в течение 15 ми- Смешивают 0,94 г полученного в нут 23,9 см 1,3 М раствора бутилли-стадии А примера 15 изомера Mdтия в гексане,. Полученную смесь пе--(проп-2-инил), 28,2 см 95%-ного

ремешивают в течение 15 мин при . 45 этанола и 2 см 2 н.соляной кислоты.

Перемешивают 1 ч при 20°С, прибавляют 50 см хлористого метилена и 50 см 0,25 М раствора бикарбоната

дукта после кристаллизации в изо- пропиловом эфире. Со/7 j3 +22,5 + 1 (к % CHCl).

Пример 15. 17/з-Гидрокси- -11(1-(4-диметипаминофенил)-17|х -(про- па-1,2-диенил)-эстра-4,9-диен-З-он.

-1 7« -(пропа-1,2-диенил)-эстр-9-ен- -5о/-17/1-диол и 1 l/3-(4-димeтилaминo- фeнил)-3,3-Cl 1,2-этандиил-бис-(окси) Конденсация.

К полученному раствору литийорга-, нического соединения прибавляют при

натрия, перемешивают в течение 5 мин

-70 С в течение 25 мин, раствор 3,5 г 50 декантируют и экстрагируют хлористым

продукта, полученного в стадии А примера 7, в 35 см безводного тетрагид- рофурана. Перемешивают в течение 1 ч при -70°С, ме гщенно выливают в насыщенный ледяной водньй раствор хлори- 55 элюируя смесью петролейный эфщз стого аммония. Экстрагируют эфиром, промывают органический слой насьш;ен- ным водным раствором хлористого натрия, сушат и отгоняют растворитель.

натрия, перемешивают в течение 5 мин

метиленом. Органический слой промывают водой, сушат его и отгоняют растворитель. Полученный продукт хрома тографируют на двуокиси кремния.

этиловьй эфир уксусной кислоты (1:1). Таким образом, получают 0,42 г целевого продукта в аморфном виде. +143 + (к 0,8% CHClj).

Пример 17. 1 7о -Этинил-1 7/3- -гидрокси-1 1/2-(4-диметиламинофенил)- -эстра-4,9-диен-З-он.

Стадия А. 1 7/з-Циано-1 (4-димe- тилa инoфeнил)-3,3-П ,2-этандиил-бис- -(окси)-1 (тримвтилсилилокси)- -эстра-9-ен-5-ол.

При комнатной температуре и в

прибавляют 1 см 2 н,соляной кислоты. Перемешивают в течение 40 мин при 20°С, выпивают в воду, содержащую 2,5 см 1 н.гидроокиси натрия, экстра гируют эфиром,сушат органический слой и отгоняют растворитель. Остаток хроматографируют ка двуокиси кремния, элюируя смесью бензол - этиинертном газе суспензии 2,05 г ком-IQ ловый эфир уксусной кислоты (7:3), и

получают 0,25 г целевого.продукта.

плекса бромид меди - диметилсульфид в 10 см безводного тетрагидрофурана прибавляют раствор 18 ммоль бромида (4-диметиламинофенил)магния в безводном тетрагидрофуране. Затем прибавляют 0,95 г 1 7/5-циано-1 (тpимeтил- cшIилoкcи)-3, ,2-этандиил-бис-(ок- си) -5о - Оо -эпокси-эстр-9(1 1)-ена в безводном тетрагидрофуране, перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре, вьтивают в 50 см насыщенного раствора хлористого аммония, декантируют, экстрагируют эфиром, промьгоают водой органический слой, сушат его и отгоняют растворитель. Очищают остаток хроматографическим способом на двуокиси кремния, элюируя смесью бензол - этиловьй эфир уксусной кислоты (8:2). Получают 1,1 г целевого продукта, который перекрис- таллиэуют в изопропиловом эфире, Т. пл. 247°С, -12,5°(к Г% CHClj).

.Стадия Б. 1 7o -ЭтиншI-3,3-fэтaнди- ил-биc-(oкcи) J-1 1/з-(4-диметнламино- фенил)-эстр-9-ен-5о(-1 7/3-диол.

К 0,8 г полученного в стадии А продукта в 8 см этилендиамина, прибавляют 1 г комплекса ацетиленистого лития этилендиамина, а затем вьздер- живают при перемешивании и в инертном газе при 50°С в течение 1,5 ч. Охлаждают до 20°С, а затем вьтивают в раствор хлористого аммония. Экстрагируют эфиром и хлористым метиленом. Сушат органический слой и отгоняют растворитель. Остаток хроматографиру- ют на двуокиси кремния, элюируя смесью бензол - этиловый эфир уксусной кислоты (7:3), полученный продукт перекристаллизуют в изопропиловом эфире и получают 0,43 г целевого продукта. Т. пл. 199°С. -43 ± ± 1,5 (к 1% CHClp.

15

20

25

40

45

50

получают 0,25 г целевого.продукта.

Вычислено, %: С 80,92; Н 8,00; N 3,37.

C gHjjNO (415, 54).

Найдено, %: С 80,7; Н 8,1 ; N 9,1.

Пример 18. 17оС-Этинип-17/5- -гидрокси-1 1 (4-димeтилaминoфeнил)- -эстра-4,9-диен-З-он.

Стадия А. (4-Диметиламинофе- нип)-3,,2-этандиил-бис-(окси) - 7/з-дигидроксиг1 7с -этинил-эстр-9- -он.

В инертном газе растворяют 6 г продукта, полученного в стадии А примера 7, в 180 см тетрагидрофурана, а затем прибавляют 12,25 г комплекса ацетиленистьй литий - этиленди- амин. Нагревают до 55 С, перемешивают 4 ч, охлаждают, а затем

насьш енного ледяного раствора хлористого аммония. Экстрагируют эфиром, промывают органический слой насьш1енным водным раствором хлористого натрия, сушат и отгоняют растворитель. Полученный остаток очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью бензол - этиловый эфир уксусной кислоты (7:3), содержащей 1 на тысячу три- этштамина, иполучают 4,5 г целевого продукта, который перекристаллизуют в смеси хлористый метилен - окись ди- изопропила. Т. пл. 202 С, 1а(- -47,5 ± 1,5(к 1% СНС1з).

Стадия Б. 17о/-Этинип-17/Э-гидрок- си-1 1 /ь-(4-диметиламннофенил)-эстра- -4,9-диен-З-он.

Смешивают 2 г полученного в стадии А продукта в 50 см 95%-ного этанола. К суспензии прибавляют 5 см 2 н.соляной кислоты. При перемешивании вьщерживают в течение 1 ч при 20 с, прибавляют 100 см этилового

30 в течение 4 ч, охлаждают, выливают в 600 см

35

Стадия В. 17с -Этинш1-17/3-гидрокси- gg эфира, а затем 100 см 0,25 М рартво- -11р-(4-диметиламинофенил)-эстра-4,9- ра бикарбоната натрия. Декантируют

экстрагируют эфиром, промывают органический слой насьпценньм водным ра-диен-3-он.

К раствору 0,25 г полученного в

стадии Б продукта в 6 см метанола

прибавляют 1 см 2 н,соляной кислоты. Перемешивают в течение 40 мин при 20°С, выпивают в воду, содержащую 2,5 см 1 н.гидроокиси натрия, экстрагируют эфиром,сушат органический слой и отгоняют растворитель. Остаток хроматографируют ка двуокиси кремния, элюируя смесью бензол - эти

ловый эфир уксусной кислоты (7:3), и

получают 0,25 г целевого.продукта.

Вычислено, %: С 80,92; Н 8,00; N 3,37.

C gHjjNO (415, 54).

Найдено, %: С 80,7; Н 8,1 ; N 9,1.

Пример 18. 17оС-Этинип-17/5- -гидрокси-1 1 (4-димeтилaминoфeнил)- -эстра-4,9-диен-З-он.

Стадия А. (4-Диметиламинофе- нип)-3,,2-этандиил-бис-(окси) - 7/з-дигидроксиг1 7с -этинил-эстр-9- -он.

В инертном газе растворяют 6 г продукта, полученного в стадии А примера 7, в 180 см тетрагидрофурана, а затем прибавляют 12,25 г комплекса ацетиленистьй литий - этиленди- амин. Нагревают до 55 С, перемешивают 4 ч, охлаждают, а затем

насьш енного ледяного раствора хлористого аммония. Экстрагируют эфиром, промывают органический слой насьш1енным водным раствором хлористого натрия, сушат и отгоняют растворитель. Полученный остаток очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью бензол - этиловый эфир уксусной кислоты (7:3), содержащей 1 на тысячу три- этштамина, иполучают 4,5 г целевого продукта, который перекристаллизуют в смеси хлористый метилен - окись ди- изопропила. Т. пл. 202 С, 1а(- -47,5 ± 1,5(к 1% СНС1з).

Стадия Б. 17о/-Этинип-17/Э-гидрок- си-1 1 /ь-(4-диметиламннофенил)-эстра- -4,9-диен-З-он.

Смешивают 2 г полученного в стадии А продукта в 50 см 95%-ного этанола. К суспензии прибавляют 5 см 2 н.соляной кислоты. При перемешивании вьщерживают в течение 1 ч при 20 с, прибавляют 100 см этилового

в течение 4 ч, охлаждают, выливают в 600 см

створом хлористого натрия, и

упаривают . Хроматографируют полученный остаток на двуокиси кремния, элюируя смесью петролейньй эфир- этиловый эфир уксусной кислоты (6:.4), и выделяют 1 ,fJ2 г целевого продукта, который перекристаллизуют в окиси диизопропила. Т. пл. , +182 ± 2,5° (к 1% CHClj),

Пример 19. 17р-Гидрокси- -1 1р-(3-диметиламинофенил)-1 (проп- -1 -инил-эстра--4, 9-диен-З-он.

Стадия А. 1 1/э-(3-Диметиламинофе- нил)-3,3-П , 2-этандиил-бис-(окси)3 - -1 7й -(проп-1 -инил)-эстр-9-ен-5й -1 7/3- -диол..

Приготовление магнийорганического соединения.

В инертном газе смешивают 1,46 г

100 см метанола, охлаждают до О - (+5)°С и прибавляют 10 см 2 н,соляной кислоты, Пepe :eшивaют в течение 1 ч при О - (+5) С, прибавляют 200 см окиси диэтила, а затем 200 см 0,25 М раствора бикарбоната натрия. Перемешивают-5 мин, декантируют-, экстрагируют окисью диэтила, промы10 вают органический слой насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат и отгоняют растворитель. Получают 3 г продукта, которьй хромато графируют на двуокиси кремния, элюи15 РУ смесью бензол - этиловый эфир ук сусной кислоты(7:3). Выделяют 1,43 г аморфного целевого продукта, j} +43 + 2,5° (к 1% CHClj),

Пример 20, N-Окись

/

магния и 5 см безводного тетрагидро-20 рокси-1 1/Ь-(4-диметиламинофенш1)-1 7о фурана. Выдерживая температуру около-(проп-1-инил)-эстра-4,9-диен-З-она.

, вводят в течение 45 мин 10 г метабромдиметиланилина в 45 см безводного тетрагидрофурана, Вьщерживают

Смешивают 1,5 г полученного в при мере 4 продукта с 30 см хлористого метилена. Охлаждают до 0,5 С и прибавляют в течение 10 мин, раствор 0,71 г метахлорбензойной кислоты

в течение 1 ч при перемешивании и получают раствор в 0,95 М целевого магнийорганического соединения. Конденса.ция,

В инертном газе смешивают 3,7 г 3,,2-этилендиокси-бис(окси)} - -1 7о/-(проп-1-1ШШ1)-эстр-9(1 1 )-ен-5о(- -1 Оо/-эпокси-1 7/ь-ола, 74 см безводного тетрагидрофурана и 99 мг монохлорида меди. Охлаждают до О - (+5) С, а затем прибавляют в течение 30 мин 42,2 см полученного раствора магний- органического соединения. Перемешивают в течение 30 мин при О - (+5)° С, выливают в насыщенный водный раствор хлористого аммония, экстрагируют эфиромГ, промьшают органический слой насьш1енным водным раствором хлористого натрия, сугаат и отгоняют растворитель. Остаток Хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен - ацетон (9:1), содержащей 1 на тысячу триэтиламина, Получают 3,5 г целевого продукта, Т, пл, 262°С, -64 ± 1,5° (к 1% CHClj),

Также выделяют 0,66 г соответствующего изомера 5 ОН, Т, пл. 210 С, +32,5 +-1° (к 0,8% СНС1з), Стадия Б,

1 7/ь-Гидрокси-1 1/4-(3-диметиламино- фенил)- (п)poп-l-инил)-эcтpa-4,9- -диeн-3-oн.

В инертном газе смешивают 3,3 г полученного в стадии А продукта с

100 см метанола, охлаждают до О - (+5)°С и прибавляют 10 см 2 н,соляной кислоты, Пepe :eшивaют в течение 1 ч при О - (+5) С, прибавляют 200 см окиси диэтила, а затем 200 см 0,25 М раствора бикарбоната натрия. Перемешивают-5 мин, декантируют-, экстрагируют окисью диэтила, промывают органический слой насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат и отгоняют растворитель. Получают 3 г продукта, которьй хромато- графируют на двуокиси кремния, элюиРУ смесью бензол - этиловый эфир уксусной кислоты(7:3). Выделяют 1,43 г аморфного целевого продукта, j} +43 + 2,5° (к 1% CHClj),

Пример 20, N-Окись 17 -гид/

5

5

0 0 5 0

5

Смешивают 1,5 г полученного в при. мере 4 продукта с 30 см хлористого метилена. Охлаждают до 0,5 С и прибавляют в течение 10 мин, раствор 0,71 г метахлорбензойной кислоты

хлористого мети(85%-ной) в 14,2 см лена. Перемешивают при О - (+5)°С в течение 1 ч, выливают в 100 см 0,2 н,раствора тиосульфата натрия, декантируют, экстрагируют хлористым метиленом, промывают органический слой 0,5 М раствором бикарбоната натрия, сушат и отгоняют растворитель. Остаток растворяют в 20 см хлористого метилена и прибавляют 20 см окиси диизопропила, Затравляют кристаллизацию, оставляют в покое, отсасывают, кристаллы и сушат их. Получают 1,4 г целевого продукта. Т, пл, 210°С, +73,5 + 2° (к 1% CHClj),

Пример 21, 11р-(4-Диметил- аминофенил)-1 7р-гидрокси-эстра--4,9- -диен-3-он.

Смешивают 1 г продукта, пол /ченно- го в стадии А примера 7, .в 20 см тетрагидрофурана, содержащего 10% воды. После растворения прибавляют 106 мг борогидрида натрия, перемешивают в течение 1 ч, выливают в 200 см воды, экстрагируют хлористым метиленом, органический слой промьшают на- сьпценным раствором хлористого натрия, сутаат и отгоняют растворитель. Получают 1,3 г продукта 5о -17р-дигидрок- си,

0,63 г полученного продукта вво- дят в смесь 12 см метанола и 2,4 см 2 к,соляной кислоты. Перемешив 1ют

1 ч 30 мин при комнатной температуре, вьшивают в раствор бикарбоната натрия, экстрагируют эфиром, органический слой промывают насьщенным водным раствором хлористого натрия, сушат и отгоняют растворитель. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью петролейньй эфир - этиловый эфир уксусной кислоты (6:4). Растирают остаток в петро- - лейном эфире, отсасывают и получают 0,39 г целевого продукта. Т, пл. , CC/JD +277 ± 5 (к 0,5% СНС1з).

Пример 22. 1 7/5-Гидрокси-1 l/э- -(4-димeтилaминoфeнил)-1 (проп-2- -енил)-эстра-4,9-диен-3-он.

Стадия А. 3,3-f1,2-Этaндиил-биc- -(oкcи)j -1 1/3-(А-диметиламинофенш1)- -1 (йроп-2-енил)-эстр-9-ен-5 -1 7/3- -диол.

В 55,5 см 0,7 М раствора аллил- агнийбромида в эфире вводят в инертом газе при в течение 15 мин 3,5 г продукта, полученного в стадии примера 7, в 35 см тетрагидрофура

на. Перемешивают при 20 С в течение 1 ч, выливают в насьпценный водный раствор хлористого аммония, экстраги- руют эфиром, промывают органический слой насыщенным водным раствором хло ристого натрия, сушат и отгоняют растворитель. Полученный остаток растворяют в 10 см хлористого метилена Прибавляют 14 см окиси диизопропи- ла, концентрируют, а затем оставляют в покое. Отсасывают образованные кристаллы, прополаскивают их окисью ди- изопропила, сушат и получают 2,76 г целевого продукта. Т. пл. С.

Вычислено, %: С 74,42; Н 8,87; Ы 2,83.

(93,69)

С 74,0; Н 8,7;

Найдено, N 2,9.

Стадия Б,

1 7/3-Гид рок си-1 1 /з-(4-диметиламинофенил)- (пропил-2-енил)- -эстра-4,9-диен-З-он.

Вводят в суспензию 2,2 г полученного в стадии А продукта в 66 см метанола, а затем прибавляют 4,5 см 2 Н,соляной кислоты. Перемешивают в течение 30 мин при 20°С. Прибавляют 132 см окиси диэтила, а затем 132 см 0,25 М водного раствора бикарбоната натрия. Декантируют, экстрагируют окисью диэтила, промывают насьш(енным водным раствором хлористо

5

о .

го натрия, сушат и отгоняют раствори-- тель. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью бензол - этиловый эфир уксусной кислоты (7:3), полученный продукт вводят в смесь 15 см окиси диизопропила и 7,5 см хлористого мет гпена, концентрируют, а затем оставляют в покое.

Q Отсасывают и прополаскивают полученные кристаллы окисью диизопропила и получают 1,365 г.целевого продукта. Т. пл. 182 С, +206,5 + 3° (к s % CHClj).

15 Приме р 23. 17/5-Гидрокси-1 1/3- -J 4-(N,N-Димeтилaминoмeтил)фeнилJ- -1 7е/-(проп-1-инил)-эстра-4,9-диен-3- -он.

Стадия А. 3,,2-Этандиил-бисQ -(окси)1-1 (N,N-димeтилaминoмe- тил)фенил -1 (проп-1 -инш1)-эстр-9- -ен-5о1-1 7р -диол.

Приготовление магнийорганического соединения.

5 В инертном газе смешивают 5,5 г магния и 10 см безводного тетрагид- рофурана. Выдерживая температуру 45-

50 С, вводят в течение 1 ч 30 мин, 42,8 г 4-(Ы,Ы-диметиламинометил)-бром- бензола в 190 см безводного тетрагид- рофурана. Реакция затравляется прибавкой дибромэтана. После окончания введения выдерживают перемешивание в течение I ч. Таким образом получают целевой . радтвор 0,85 М магний- органического соединения. Прибавка эпоксида. В инертном газе смешивают 10 г 3,3- 1 , 2-этaндиил-биc-(oкcи)J-l 7с(- -(проп-1 -инил)-эстр-9( 1 1 )-ен-5о -1 -эпокси-17/з-ола, 200 см- безводного тетрагидрофурана и 0,27 г монохлори0

5

0

5

да,меди. Охлаждают до О - (+5) С и вводят в течение 1 ч 127 см приготовленного раствора магнийорганического соединения. Затем перемешивают 15 мин, вьшивают в масьш;енный водный раствор хлористого аммония, экстрагируют эфиром, органический слой про- мьшают нacьш eнным водным раствором хлористого натрия, сушат и отгоняют растворитель. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен - метанол (9:1), содержащей 1 на тысячу триэтиламина. Получают 10,1 г продукта, который кристаллизуют растворением в хлористом метилене и прибавкой нескольких СМ метанола, а затем окиси диизопро1447289OQ

2728

пила. После концентрации и покоя втечение 1 ч, выливают в насьпценный

течение 6 ч полученный продукт отса-водный раствор хлористого аммония,

сывают и получают 7,37 г целевого . экстрагируют окисью диэтила, пропродукта. Т, пл. , Ct/Jp -63 +мьшают органический слой насьпценньм

t 2,5 (к 0,,5% CHClj),водным раствором хлористого аммония,

а затем насыщенным водным раствором

Стадия Б, 1 7(е -Гидрокси-1 l/5-f4-хлористого натрия, сушат и отгоняют

-(Н,Н-диметиламиноме.тил)фенилЗ-1 7о( -растворитель. Остаток очищают хрома- -(проп- - инил)-эстра-4,9-диен-З-он, ю тографически на двуокиси кремния,

Б инертном газе смешивают 7,37 гэлюйруя смесью хлористый метилен полученного в стадии А продукта вацетон (95:5), содержащей 1 на тыся147,4 см . метанола и 15 см 2 н.соля-чу тризтиламина. Таким образом полуной кислоты. Перемешивают в течениечают 8,3 г целевого продукта, кото1 ч при 20°С, прибавляют 300 см оки-15 Рый перекристаллизуют в смеси хлориси диэтила v и 300 см 0,25 М вод-стый метилен - изопропиловый эфир,

ногб раствора бикарбоната натрия,Т. пл. 185° С, -67 + 1,5

декантируют, экстрагируют окисью ди-(к 1% CHCls),

этила, промывс шт органический слойСтадия Б. 1 7р-Гидрокси-1 1/9-(4-пирнасыщенным водным раствором хлористо-20 ролидинилфенил)(проп-1-инил)го натрия, сушат и отгоняют раствори--эстра-4,9-диен-3-он.

тель. Полученный продукт перекристал-6,4 г полученного в стадии А про,лизуют, растворяя ее в смеси оки-дукта растворяют в 128 см метанола,

си диизопропила и . хлористого метиле-а затем прибавляют 13 см 2 н.соляной

на, а затем концентрируют раствор25 кислоты. Перемешивают при 20°С в течеи оставляют его в .покое. Отсасываютние 1 ч, а затем прибавляют 256 см

и сушат полученные кристаллы. Такимокиси диэтила и 256 см 0,25 М воднообразом получают 3,74 г-целевого про-го раствора бикарбоната натрия. Дедукта. Т. пл. 190°С. +84,5 tквитируют, экстрагируют окисью диэти+ 2° (к 0,8% СНС1 з) .30 ла, промьшают органический слойО,25М

П р и М е р 24. 17 -Гидрокси-водным раствором бикарбоната натрия, -П/5-(4-пирролидинилфенил)-1 7о(-(проп-а затем насьш5енным водным раствором -1-инш1)-эстра-4,9-диен-3-он.хлористого натрия, сушат и отгоняют Стадия А. 3,,2-Этандиил-бис-растворитель. Остаток хроматографи- -(окси)7-1 I С4-пирролидинилфенил)--js двуокиси кремния, элюйруя (проп-1-инил)-эстр-9-ен-5(3 -17/з-смесью петролейньй эфир - этиловый -диол.эфир уксусной кислоты (1:1), и полу- Приготовление магнийорганическогочают 5,25 г целевого продукта, кото- соединения,рый перекристаллизуюг в смеси хлориСмешивают в инертном газе 4 г маг-/ Q стык метилен - окись диизопропила.

ния и 10 см безводного тетрагндро-Т. пл. 190°С, JD +120 ± 2,,5

фурана. Вьщерживая температуру 45 -(к 1,2% CHCl).

, вводят в течение 1 ч 34 г 4-Пример 25. 17/з-Гидрокси-1 1р- пирролидинилбромбензола в 140 (4-диметиламинофенил)-17с(-этенил- безводного тетрагидрофурана. Реакция45 эстра-4,9-диен-3-он. затравливается прибавкой дибромэта- Стадия А. 3,,2-Этандиил бис- на. Получают таким образом 1 М раст--(окси) -11(3-(4-диметиламиноф€;нил)- вор целевого магнийорганического сое--1 7с/-зтенил-эстр-9-ен-5с -1 7/ь-диол, динения.3 г продукта, полученного в стадии Конденсация на эпоксиде.50 примера 17, смешивают с 60 см без- В инертном газе смешивают 8 г 3,3-водного пиридина и прибавляют 0,6 г ,2-этaндишI-биc-(oкcи)J-5с/-10о/-5%-ного палладия на углекислом -каль- -эпокси-1 7с/-(проп-1-инил)-эстр-9(11)-ции. Пропускают водород в эту смесь -ен-17/3-ола, :60 см безводного тет-при комнатной температуре в течение рагидрофурана и 216 мг монохлорида55 Отсасывают катализатор, упарива- меди. Охлаждают до О - (+5)0 и вво- ют досуха фильтр, вводят в толуол осадят в течение 1 ч 30 мин 86,4 и опять упаривают досуха. Таким приготовленного раствора магнийорга-образом получают г целевого про- нического соединения. Перемешивают вдукта, используемого в продолжении

В инертном газе сметпзают 4,12 г магния и 10 см тетрагидрофурана. Вводят несколько см М-метил-Г1-(3-ме- тилбутил)-А-бромбензоламина в тетра- гидрофуране и затравляют реакцию прибавкой 0,2 см 1,2-дибромэтана, Затем прибавляют в течение 40 мин остаток раствора К-метил-К-(3-метилбу- тип)-4-бромбензоламина в безводном тетрагидрофуране (32,6 г в 90 см ). Дают температуре дойти до комнатной, а затем вьщерживают при перемешиван ш в течение 1 ч. Таким образом получают 0,9 М раствор целевого магнийоргани- ческого соединения.

Конденсация.

Смедшвают 8 г 3,,2-этандиил- -бис- (окси) -5 ai- Оо -эпокси-17 d- (про- -1-инил)-эстр-9(11)-ен-17 -ола с

90 см безводного тетрагидрофурана и 3,77 г монохлорида меди. Перемешивают в течение 20 мин при +5° С в инертном газе, а затем прибавляют 100 см приготовленного раствора магнийорга- нического соединения. Затем выпивают смесь в водный раствор хлористого аммония, экстрагируют эфиром, содержащим триэтипамин, а затем хлористым метиленом, содержащим триэтиламин. Соединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором хлористого натрияV сушат и упаривают досуха. Получают 31,2 г целевого продукта, используемого в следующей ста- дии. Продукт можно очистить хромато- графически на двуокиси кремния, элюи- руя смесью хлористьй метилен - аце- тонтриэтиламин (96,5 : 4,5 : 0,5). -59,5 ± 2,5° (к 0,7% СНС1э)

Стадия Б. 17/2г-Гидрокси-П/ - 4- ме- тш1(3-метилбутил)амино фенил J-17с(- -(проп-1-инш1)-эстра-4,9-диен-3-он. 26 г полученного в стадии А продукта растворяют в 200 см метанола. затем прибавляют 52 см 2 н.соляной кислоты. После 1 ч перемешивания вьтивают смесь в водньш раствор бикарбоната натрия, экстрагируют эфи

ром, а затем хлористым метиленом, промыв:ают соединенные органические слои насьш1енным водным раствором хлористого натрия, сушат и отгоняют растворитель. Продукт очищают хромато- графически на двуокиси кремния, элю- ируя смесью тояурл - этиловый эфир уксусной кислоты (92:8) и получают 3,23 г целевого продукта. ) +125 ± 3,5° (к 0,6% CHClj).

Вьгчислеио, %: С 81,6; Н 8,92; N 2,88,

С„Н,зШ, (485,71)

Найдено, %: С 81,4; Н 9,0; N 2,7.,

Амин, используемый в стадии А, получают следующим образом.

Стадия а. Н-Метшт-К-(З-метилбутил анилин.

Смешивают 86 г N-метиланилина, 500 см безводного бензола и 81 г безводного триэтиламина. По каплям

прибавляют 121 г изоамилбромида, нагревают с обратным холодильником в течение 100 ч. Фильтруют смесь, промывают фильтрат водой, сушат и отгоняют растворитель. Остаток перегоняю и получают 90 г целевого продукта. Т. кип. 132°С.

Стадия б. К-Метил-М-(3-метилбу- , тил)-4-броманилин.

64 г полученного в стадии а продукта смешивают с 300 см уксусной кислоты, а затем прибавляют по каплям в течение 1 ч при 15°С 58 г брома в 60 см уксусной кислоты. Нагревают до 80°С, перемешивают в течение 8 ч, затем вьтивают в ледяную воду, экстрагируют хлористым метиленом, промьшают органический слой раствором бикарбоната натрия, а затем водой, сушат и отгоняют растворитель. Перегоняют остаток и получают 70 г целевого продукта. Т. кил. (0,5) .

Пример 28. 1 7/J-Гид роке и- -11р-Г4-(К,К-диметиламиноэтилтио) фенил (пpoп-l-инил)-эcтpa-4,9- -диeн-3-oн.

Стадия А. 3,3-Cl ,2-Этандиил-бис- -(окси) -1 1 /5-Г4-(Н,К-диметиламиноэтил- тио)фенил -17с1( -(проп-1-инил)-эстр-9-ен-5-17/3-диол.

Приготовление магнийорганического соединения.

В инертном газе смешивают 2 г магния и 15 см безводного тетрагидроФУРана. Затем, в течение 45 мин, давая температуре подняться до 56°С, вводят раствор 20 г 4-(К,К-диметил- аминоэтилтио) -1-бромбензола в 40 см- безводного тетрагидрофурана. Затравляют реакцию прибавкой 1,2-дибромзта- на. Затем дают температуре опуститься до 20 С, а потом выдерживают переме-. щивание в течение 45 мин в инертном газе. Таким образом, получают 1,05 М

синтеза. Т, пл. . Продукт может быть перекристаллизован в смеси хлористьп метилен - окись диизопро- пила. Т. пл. 182 C,c/J5 -6,5 ± 2 (к 0,7% СНС1з).

Стадия Б. 1 7/э-Гидрокси-1 (4-ди- мeтилaминoфeйил)-l 7о(-этенил-эстра- -4,9-диен-З-ен.

В инертном газе смешивают 2,94 г полученного в стадии А продукта с 60 см метанола, а затем прибавляют 6,2 см 2 н.соляной кислоты. При 20°С и в течение 1 ч перемешивают этот раствор, прибавляют 120 см эфи- ра и 120 см 0,25 М водного раствора бикарбоната натрия, вьщерживают перемешивание 10 мин, декантируют и экст- :рагируют эфиром. Промьшают органический слой 0,25 М водным раствором би- карбоната натрия, а затем nacbmieHHbiM водным раствором хлористого натрия. Сушат и отгоняют растворитель. Получают 2,65 г продукта, который хрома- тографируют на двуокиси кремния, элю- ируя смесью бензол - этиловый эфир згксусной кислоты (7:3), а затем кристаллизуют в смеси окись диизопропи- ла - хлористый метилен. Наконец получают 1,51 г целевого продукта. Т. пл. 150°С. +243 ± 3 (к 0,8% CHClj).

Пример 26, 17р-Гидрокси-1 1/3 -(4-диэтиламинофенил)-1 (npon-l - -инил)-эстра-4,9-диен-3-он.

Стадия А. 3,3-Cl,2-этандиил-бис- -(окси) -1 1 |3-(4-диэтиламинофенил)- -I 7о{-(проп-1-инил)-эстр-9-ен -диол.

Образование магнийорганического соединен:яя.

В инертном газе смешивают 3,9 г магния в 10 см тетрагидрофурана. По каплям прибавляют 34,2 г 4-(К,К-ди- этипамино)бромбензола в 110 см тет- рагидрофурана, вьвдерживая температуру около 35°С. Получают раствор целевого магнийорганического соедине- . ния.

Конденсация.

7,4 г 3,3-D,2-этандиил-бис-(ок- си) -5о 10| -эпокси-17 -(проп-1-инил)- -эстр-9(11 )-ен-17/1-ола растворяют в 150 см безводного тетрагидрофурана. Прибавляют 0,25 г монохлорида меди. Перемешивают при О - (+5)° С в инертном газе и медленно прибавляют 80 см пблученного раствора магнийорганического соединения. Выдерживают в течение 17 ч при перемешивании и при , вб1П1шают в водный раствор хлористого аммония, экстрагируют эфиром промьгоают органический слой водным раствором бикарбоната натрия, сушат и отгоняют растворитель. Остаток сгущают в петролейном эфире, а затем обрабатывают активированным: углем в эфире и перекристаллизуют в изопро- пиловом эфире. Таким образом получают 4 г целевого продукта. -61 t 2,5° (к 0,7% СНС1з).

Стадия Б. I 7/Э-Гидрокси-1 1/з-(4-ди- этиламинофенил ) -1 (проп-1 -инил ) - -эстра-4,9-диен-З-он.

К раствору 3,12 г полученного в стадии А продукта в 45 см мет анола прибавляют 8 см 2 н.соляной кислоты и перемешивают при 20°С в инертном газе в течение 45 мин. Выливают в воду, нейтрализуют прибавкой 2 н,гидроокиси натрия, экстрагируют хлористым метиленом, сушат и отгоняют растворитель. Остаток хроматеграфируют на двуокиси кремния, элюкруя смесью бензол - этиловый эфир уксусной кислоты (1:1), и получают 1,34 г целевого продукта. +144,5 З (к 0,8% хлороформ).

Вычислено, %: С 81,36; Н 8,59; N 3,06.

С.э.НзеКО (457,63),

Найдено, %: С 81,7; Н 8,8; N 2,09.

Используемый в стадии А 4-(N,N- -диэтиламино)бромбензол получают следующим образом,

К раствору 86 г Н,Ы-диэтиланилина в 400 см уксусной кислоты прибавляют по каплям 93 г брома. Поспе окончания прибавления выливают в смесь вода. - лед, экстрагируют хлористым метиленом, .Промьшают органический слой водным раствором бикарбоната натрия, сушат и отгоняют растворитель. Получают 125 г целевого продукта. Т. кип. (0,6) 97°С.

Пример 27. 1 7/5-Г)здрокси-1 l/3- - 4- метил (З-метилбу тил ) амино -фенил -17 о(-(проп-1 -инил) -эстра-4,9-диен-З-он.

Стадия А. 3,3-fl ,2-Этапдиил-бис- -(окси)-11р- 4-Гметил(3-метилбутил) амино фенил J-17с/- (про п-1 -инил) -эстр- -9-ен-5о/-1 7р-диол.

Приготовление магнийор анического соединения.

раствор целевого магнийорганического стороны растворяют 23,5 г хлоргидра- соединения.та хлорэтилдиметиламинав 75 см этаноКонденсация.ла, а затем прибавляют 160 см полученВ инертном газе охлаждают до ного раствора едкого натра. Раство- 38 СМ полученного раствора магнийор- ряют 30 г парабромтиофенола в 100 см

этанола, а затем прибавляют 160 см полученного раствора едкого натра. Затем прибавляют в течение 2 мин при

ганического соединения, прибавляют

1,730 г монохлорида меди, вьщерживают

при перемешивании в течение 20 мин,

а затем прибавляют 5 г 3,,2-этан- ю 20°С полученный раствор амина. Нагредиил-бис-(окси) Ос -эпокси-П /- . вают с обратным холодильником в течение 3 ч, отгоняют растворитель, прибавляют воду, экстрагируют хлористый метиленом, промывают органический

-(проп-1-инил)-эстр-9(11)-ен-1 7р-опа в 50 см безводного тетрагидрофурана. Выдерживают при в инертном газе

в течение 2 ч 45 мин. Выпивают смесь 15 слой 0,1 н.водным раствором едкого

натра, а затем водой, сушат и отгоняют растворитель . Перегоняют остаток и получают 35,5 г целевого продукта. Т. кип. (0,1) .

Пример 29. 1 1/5-(4-Диметил- аминофенил)- 7/з-гидрокси-21-(триме- тилсилил)-Г1 7of J-1 9-норпрегна-4,9-ди- ен-20-ин-З-он.

Стадия А. I 1/Ь-(4-Диметиламинофев 600 см ледяной воды, содержащей 60 г хлористого аммония. Выдерживают при перемешивании в течение 45 мин, декантируют, экстрагируют водный слой окисью диэтила, содержащей триэтил- 20 амин, промьшают соединенные органические слои насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат и отгоняют растворитель. Остаток хроматографируют на окиси алюминия, элюируя 25 нип)-3,,2-этандиил-бис-(окси)7-. смесью хлористый метилен - ацетон-21-(триметилсипш1)-С1 7сз -19-норгт

(95:5) и получают 10,3 г целевого про- прегн-9-ен-20-ин-5-о/-17/З-диол. дукта..В инертном газе смешивают 13см

Спектр-ИК: поглощение при 3600 см 1,6 N раствора этилмагнийбромида в (ОН); 2240 см (С:С); 1705 и 1670 тетрагидрофуране с 13 см безводного (СО и СО сопряженный); 1615 и 1490 см тетрагидрофурана. Перемешивают в те- (ароматические полосы).чение 5 мин при О - (+5) С, а затем

по каплям прибавляют 3,4 см триме- тилсилилацетилена. Дают температуре -(проп-1-инил)-эстра-4,9-диен-3-он. gg под няться до 20°С и продолжают пере- В инертном газе смешивают 10,3 гмешивание в течение 20 мин, а затем

вводят по каплям раствор 1,12 г продукта, полученного в стадии А примера 7 , в 10 см безводного тетрагидро 40 Фурана. Выдерживают 16 ч при комнатной температуре при перемешивании.

Стадия Б. 1 7/Э-Гкирокси-1 -(Ы,К-диметиламиноэтиптио)фенил -17полученного в стадии А продукта с .72 см метанола, а затем прибавляют 20,6 см 2 н.соляной кислоты. Вьщер- живают при перемешивании при в течение 1 ч 15 мин, нейтрализуют прибавкой насыщенного водного растворавыливают в водный раствор хлористого

бикарбоната натрия, прибавляют 200 см аммония, перемешивают в течение окиси диэтипа, декантируют, экстраги- 20 мин при комнатной температуре, руют окисью диэтипа, промывают насы- 45 экстрагируют хлористым метиленом, щенным водным раствором хлористого промьгоают органический слой нacьш eн- натрия соединенные органические слои, ным водным раствором хлористого нат- сушат и концентрируют досуха. Остаток рия, сушат и отгоняют растворитель, хроматографируют на двуокиси кремния. Остаток хроматографируют на двуокиси элюируя смесью хлористьй метилен - 50 кремния, элюируя смесью петролейный

эфир - этиловый эфир уксусной кислометанол (9:1) и получают 3 г целевого продукта, который кристаллизуют, сгущая в окиси диизопропила, Т. пл. 145°С, +125 t 2° (к 1% хлороформ).55

Используемьй в стадии А амин полу- Стадия Б. 1 I/3-(4-Димeтилaминoфeчaют следующим образом.нил)-1 7/Э-гидрокси-21-(триметилсилил)20 г едкого натра в таблетках растворяют в 500 см этанола. С другой

ты (6:4) и получают 680 мг целевого продукта..D -76,5 ± 3 (к 0,5% СНС1э).

- 1 7о( J-1 9-норпрегна-4, 9-диен-20-ин-3- -он,

натра, а затем водой, сушат и отгоняют растворитель . Перегоняют остаток и получают 35,5 г целевого продукта. Т. кип. (0,1) .

Пример 29. 1 1/5-(4-Диметил- аминофенил)- 7/з-гидрокси-21-(триме- тилсилил)-Г1 7of J-1 9-норпрегна-4,9-ди- ен-20-ин-З-он.

Стадия А. I 1/Ь-(4-Диметиламинофенип)-3,,2-этандиил-бис-(окси)7-. -21-(триметилсипш1)-С1 7сз -19-норгт

ты (6:4) и получают 680 мг целевого продукта..D -76,5 ± 3 (к 0,5% СНС1э).

нил)-1 7/Э-гидрокси-21-(триметилсилил)- 1 7о( J-1 9-норпрегна-4, 9-диен-20-ин-3- -он,

35

Смешивают 562 мг полученного в стадии А продукта с 15 метанола и 1 см 2 н,соляной кислоты. Вьщержи- вают при перемешивании при комнатной температуре в течение 40 мин, выливают в водньй раствор бикарбоната натрия, экстрагируют эфиром, промьшают органический слой насьпценным водным раствором хлористого натрия, сушат и отгоняют растворитель. Остаток хрома- тографируют на двуокиси кремния, элю- ируя смесью петролейный эфир - этиловый эфир уксусной кислоты (6:4) и получают 364 мг целевого продукта. , +97,5 + (к 0,35% CHClb).

Вычислено, °/. N 2,87.

Найдено, %: 2,8. Пример

: С 76,33; Н 8,47;

(487,76) С 76,4; Н 8,7; .

N

1,4 г полу 1енного в примере 23 продукта растворяют в 28 см хлористого метилена, а затем вводят в течение 15 мин при О - (+5)°С раствор 0,64 метахлорнадбензойной кислоты в 12,8 см хлористого метилена. Перемешивают в течение 1 ч при О - (+5)°.С, а затем выпивают в 0,2 н.водньш раствор тиосульфата натрия, декантируют экстрагируют хлористым метиленом, промьшают водным раствором бикарбоната натрия, сушат и упаривают„досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния элюируя смесью хлористый ме- типен - метанол (8:2) и получают 1,28 г целевого продукта, который растворяют в смеси хлористый метилен - окись диизопропила. Отсасывают образовавшиеся кристаллы, сушат их и по-л лучают 1,075 г целевого продукта. Т. пл. 215 C, +74,5 + 2,5° (к 0,7% СКС1з).

Пример 31. Полуфумарат 1 7р- -гидрокси-1 1 (Ы,К-диметиламиноме- тш1)фенил -17( -(проп-1-инил)-эстра- -4,9-дие н-3-она.

Смешивают 1,44 г полученного в примере 23 продукта в 2,88 см этанола, а затем прибавляют смесь 0,378 г фумаровой кислоты в 4,54 см этанола. Эту суспензию перемешивают в течение 30 мин при 60°С, дают температуре спуститься до 20°С и выдерживают

10

15

20

36

перемешивание. Отгоняют растворитель, забирают остаток в эфир, отсасывают, сушат и получают 1,70 г целевого продукта. Т. пл. 160°С, fa Jj, +70,5 + ± 2,5° (к 0,8% CHClj).

П.р и м е р 32.7 - -Гидрокси- -1 1 -/5- 4- (N, Ы-дипропиламино ) -фенил J- -i 7el- (проп-1 -инил)-эстра-4,9-диен- -3-он.

Стадия А. 3,3-П 2-Этандиил-бис- -(окси) -1lp-f4-(N,N-дипpoпилaминo)- -фенип J-1 7rt -(проп-1 -инил)-эстр-9-ен- 7/3-диол.

Приготовление магнийорганического соединения.

В инертном газе смешивают 5 г магния и 15 см безводного тетрагидрофу- рана. По каплям прибавляют раствор 52 г 4-бром-Ы,К-дипропипанилина в 110 см тетрагидрофурана, вьщерживая температуру при 40°С. Таким образом получают 1,1 М раствор целевого магнийорганического соединения.

Конденсация.

В инертном газе смев1ивают раствор 5,55 г полученного в стадии А примера 73; ,2-этандиил-бис-(окси)- -5о/-1 Ос/-эпокси-17 о(-( проп-1-инип)- -эстр-9(1 П-ен-1 7/3-0ла с 200 мг ди- хлорида меди., Перемешивают при О, +5°С, а затем прибавляют в 15 минут 50 СМ полученного выше раствора магнийорганического соединения. Затем перемешивают при в течение 1 часа, выпивают в насьш1енньй водный раствор хлористого аммония, экстрагируют эфиром, сушат органический слой и отгоняют растворитель. Остаток хрома- 40 тографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью толуол-этиловый эфир уксусной кислоты (7-5) и получают 6,3 г целевого продукта, д -56 ±2° (к 0,8% CHClj).

Вычислено, %: С 76,74; Н 9,02; 2,56.

C3jH45N04 (547,75)

Найдено, %: С 76,6; Н 9,2; 2,5.

25

30

35

45

N

N

Стадия Б. 1 7/1-Гидрокси-1 l/з-f4- -(N,N-дипpoпилaминo)-фeншI -l -(проп-1-инил)-эстра-4,9-диен-З-он.

К раствору 5,83 г полученного в стадии А продукта в 80 см метанола прибавляют 10 см 2 н.соляной кислоты и перемешивают при 20°С в течение 50 мин. Нейтрализуют добавкой 1 н. раствора едкого натра, отгоняют растворитель под уменьшенным давлением и забирают остаток хлористым метиленом . Промывают водой органический слой, сушат и отгоняют растворитель. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью толуол - эти ловьй эфир уксусной кислоты (75:25), и получают 3,81 г целевого продукта. ИК-спектр (хлороформ): поглощение при 3600 см-ЧОН); 1654 см-Чс 0); 1610-1595-1558 и 1517 cM- (i) 4,9 + + ароматические полосы); 2240 ().

Следующие продукты могут быть пои лучены по предлагаемому способу:

(N-этил-N-мeтилaминo)фeнил -1 7/1-гидрокси-1 (проп-1-инил)-эст- ра-4,9-диен-3-он, т.пл. Го/7о l 2° (к 1% CHClg);

17;в-гидрокси-11/ь- ы-метил-2,3-ди- гидро-1Н-ИНДОЛ-5-ИЛ -17о/- (проп-1 -.. -инил)-эстра-4,9-диен-3-он, т. пл. , +133±3°1 (к 0,8% CHClj) (А);

1 1/3-(4-диметиламинофенш1)-3-гидр- оксиимино-17 al- (проп-1 -инил) -эстра- -4,9-диен-1 7/э-ол (изомер Z); т.пл. , 141 ± 3,5°( к 0,8% СНС1з) (В);

11/з-(4-диметиламинофенш1)-3-гидр- оксиимино- 7о( -(проп-1-инил)-эстра- -4,9-диен-17 -ол (изомер Е), т. пл. 220°С, MI, +164 ± 3,5° (к 0,8% CHClj); (С);

N-окись 17/5 -гидрокси-11 /3- (4-пирро дидилфенип)(проп-1-инил)-эстра- -4,9-диен-З-она, т. пл. 220°С, Го(7п +88 ± 2,5 (к 0,75% CHClj);

1 7 /з-гидрокси-11/3- 4-N-MeTHn-N- ( 1 - -мeтилэтнл)-aминoфeнилJ-l 7с/-(проп-1 - -инил) -э стра-4,9-диен-З-он. fо/ +140 + 3,5 (к 0,5% СНС1з);

N-окись 1 l/з-Г4-(N,N-димeтилaминo- эrшloкcи)фeнилJ-l 7/3-ГИДРОКСИ-1 7о/- - (проп-1-инил)-гэстра-4, 9-диен-З-она, +60,5° (к 1,2% СНС1з);

N-окись 17/1-гидрокси-1 l -LN-метил -2,3-дигидро- Н-индол-5--Ш11-1 7d- -(проп-1-инил)-эстра-4,9-диен-З-она, CO(JD +103 ± 2,5° (к 0,8% CHClj);

17/3-ГИДРОКСИ-11((Ы-метил-Ы- -триметилсилилмет п) аминофенил J-1 7 о(- -(проп-1-инил)-эстра-4,9-диен-З-он;

17р-гидрокси-1lp-C4-(N-мeтил-N-ди метиламиноэтип)аминофенил 3-17 (пpoп -l-инил)-эстра-4,9-диен-З-он;

0

5

0

1,7/3-гид роке и-1 (N-мeтилпипe- разин-1-ил) фенил J-1 (проп-1-ин1-ш)- -эстра-4,9-диен-З-он;

1 7-ГИДРОКСИИМИНО-11/з-(4-диметилг аминофенил)-э стра-4,9-диен-З-он, +207,5 ± 3,5 (к 1% CHCls);

3(Е)-гидроксиимино-17-гидроксиими- но-1 1 -(4-диметиламинофенил)-эстра- -4,9-диен-З-он, C.J.i, +195 ± 3° (к 1% CHClj);

3(Z)-гидроксиимино-17-гидроксиими- но-1 1/3 - (4-диметиламинофенил) -эстра- -4,9-диен-З-он, fo/Ji, +163 + 2,5° (к 0,6% CHCl, )..

Пример 33. 1 1/т-Г4-(Диме- тиламино)фенилД -1 7/з-гидрокск-1 (3- -гидроксипроп-1-инил)-эстра-4,9-диен- -3-он.

В раствор 1,6 М метиллития в эфире добавляют по каплям в среде аргона при 10-15 С и при помешивании 3,1 г тетрагидррпиранильного эфира пропар- гильного (,20Н) спирта в 6 см

5 эфира.

Поддерживают температуру ниже , перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют в течение 15 мин раствор 2 г 3,3-С1 ,2-этандиил-бис-г(ок0 си)} -1 1р-Г4-(диметш1аминофенил) -гидроксиэстр-9-ен-17-она, приготовленного, как в примере 7А, в 15 см тетрагидрофурана. В конце операции добавления добавляют еще 15 см тетра5 гидрофурана и продолжают перемешивать . в течение 30 мин при температуре окружающей среды. Разбавляют среду раствором хлористого аммония, выделяют этилацетат, промьгоают раствором хлористого натрия, высушивают и подвергают сухой перегонке.

Полученное масло растворяют в 20 см- метанола. Добавляют 5 см соляной кислоты 1/2 (или примерно 5 N) и оставляют на 2 ч при температуре окрулсающей среды. Добавляют лед, 5 см концентрированного аммиака, выделяют этилацетат. Промывают сначала водой, а затем раствором хлористого натрия, сушат, подвергают сухой перегонке, кристаллизуют осадок в этиловом эфире. Добавляют изопропиловый эфир, фильтруют, промывают и сушат при . Получают 1,42 г искомого

g продукта, который подвергают очистке следуюп5им образом: растворяют продукт в хлороформе, фильтруют раствор и подвергают его сухой концентрации. Добавляют 3 см хлороформа, раство0

5

0

39

ряют с нагреванием и добавляют 3 см изопропилового эфира. Затравлягот кристаллизацию и оставляют медленно остывать. Добавляют 6 см изопропилового спирта, оставляют на 2 ч при температуре окружающей среды, затем обезвоживают. Промьгоают смесью хлороформа с изопропиловым эфиром (1:3) и сушат при 50 С.

Получают 1,36 г продукта, который вновь растворяют в 4 см хлороформа и добавляют 2 раза по 4 см изопропилового эфира. Получают 1,3 г продукта, Т. пл. 229 С, CofJi, +133 + ± 2,5° (к. 1% CHClg).

Вычислено, %: С 76,45; Н 7,57; N 2,23 С1 2,23.

C.gHjjNOg

X Найдено, %: С 76,8; Н 8,0; N 3,1; Ci 2,3.

Пример 34. Н-(4-Аминофенил)- -17/з-гидрокси-17о(-(проп-1-инил)-эст- I ра-4,9-диен-З-он.

Стадия А. 3,3-Диметокси-11р-С4- - (диаллиламино) фенил (проп-1 - -инил)-эстра-9-он-5о -17/3-диол.

а) Получение К,К-диаллил-4-бромо- анилина. ,

При температуре окружающей среды добавляют раствор 300 см бензола, 11,8 г бромистого тетрадещлтриметил- аммония, 60,2 г 4-броманилина и 60 см бромистого аллила в 150 г натрия, растворенного в 300 см воды. Перемешивают в течение 87 ч при температуре окружающей среды. Выделяют этил- ацетат, промьшают, сушат, вьтаривают при пониженном давлении и получают 89 г масла, которое очищают путем фильтрования через кремнезем (выделяя циклогексан). Отделяют путем перегонки 81,7 г желтой жидкости и получают чистое соединение (Eg 105°С/1 х X 10 мм Hg).

Вычислено, %: С 57,16; Н 5,59; Вг 31,69; N 5,55.

С11Н1 BrN

Найдено, %: С 56,9; Н 5,7; Вг 31,9; В 5,5.

б) Получение магнийорганического соединения.

В среде азота нагревают до 55 С

Растворяют 5,6 г 3,3-диметокси- -5d- ОоС-эпокси-1 7с/-(пропаинш1)-эстра- -9(11 )-1 7/3-ола в 50 см тетрагидрофу- рана. Добавляют 560 мг хлористой меди и охлаждают в среде азота до О - ( 5)°С. В течение 40 мин добавляют по каплям 125 см магнийсодержащего соединения, полученного описанным способом. Оставляют реагировать в те- 15 чение 18 ч, вливают реакционную среду в раствор хлористого аммония и вьще- ляют этилацетат. Промьшают, сушат и получают после выпаривания растворителя примерно 16 г желтого масла, которое хроматографируют на кремнеземе, смешивают со смесью бензола и этилаце тата (85:15) с 1% триэтиламина и выделяют 7,3 г продукта. После кристаллизации в изопропиловом эфире 1,52 г продукта, полученного путем хроматографии, получают 1,04 г чистого продукта.

Стадия Б. 3,3-Диметокси-11р-(4- -аминофенил)- (проп-1-инил)-эстра- -9-он-5с/-1 ,7/з-диол.

Растворяют 4,3 г продукта, полученного на стадии А, в 80 см этанола и 5 см воды. Добавляют 215 см ди- азабициклооктана и 430 мг реактива Вилкинсона хлороформ(трифенилфосфин) родий. Подогревают в течение 30 мин на обратном течении, охлаждают, растворяют в воде и выделяют этилацетат Получают искомый продукт после выпа- 40 ривания органической фазы.

Стадия В. 1 1/3-(4-Аминофенш1)-1 7/3- -гидрокси-17с -(проп-1-инил)-эстра- -4,9-диен-З-он.

Продукт, полученный на стадии Б, растворяется в 50 см метанрла и 15 см метанола и 15 см соляной кислоты 2 N. Раствор оставляют на 1 ч 15 мин при температуре окружающей среды, а затем вливают в раствор би- gQ карбоната натрия и выделяют этилацетат Промывают, сушат, вьтаривают органическую фазу и получают 4 г сырого продукта, который растворяют в хлористом метилене. Очищают путем хро30

35

45

5,25 г магния в 10 см тетрагидрофу- 55 матографии на кремнеземе, смешивая рана, добавляют несколько капель бро- сначала с этиловым эфиром, а затем

со смесью эфира и этилацетата (9:1) и получая в результате 1,5 г ожидаемого продукта. 2,4 г полученного тамистого этилена и добавляют по каплям раствор 15,3 г 1;1,К-диаллил-4- -броманилина в тетрагидрофуране (ко1447289

40

0

5

личестБО, достаточное для 120 см). Поддерживают в течение 40 мин температуру окружающей среды.

в) Конденсация.

Растворяют 5,6 г 3,3-диметокси- -5d- ОоС-эпокси-1 7с/-(пропаинш1)-эстра- -9(11 )-1 7/3-ола в 50 см тетрагидрофу- рана. Добавляют 560 мг хлористой меди и охлаждают в среде азота до О - ( 5)°С. В течение 40 мин добавляют по каплям 125 см магнийсодержащего соединения, полученного описанным способом. Оставляют реагировать в те- 5 чение 18 ч, вливают реакционную среду в раствор хлористого аммония и вьще- ляют этилацетат. Промьшают, сушат и получают после выпаривания растворителя примерно 16 г желтого масла, которое хроматографируют на кремнеземе, смешивают со смесью бензола и этилаце- тата (85:15) с 1% триэтиламина и выделяют 7,3 г продукта. После кристаллизации в изопропиловом эфире 1,52 г продукта, полученного путем хроматографии, получают 1,04 г чистого продукта.

Стадия Б. 3,3-Диметокси-11р-(4- -аминофенил)- (проп-1-инил)-эстра- -9-он-5с/-1 ,7/з-диол.

Растворяют 4,3 г продукта, полученного на стадии А, в 80 см этанола и 5 см воды. Добавляют 215 см ди- азабициклооктана и 430 мг реактива Вилкинсона хлороформ(трифенилфосфин) родий. Подогревают в течение 30 мин на обратном течении, охлаждают, растворяют в воде и выделяют этилацетат, Получают искомый продукт после выпа- 0 ривания органической фазы.

Стадия В. 1 1/3-(4-Аминофенш1)-1 7/3- -гидрокси-17с -(проп-1-инил)-эстра- -4,9-диен-З-он.

Продукт, полученный на стадии Б, растворяется в 50 см метанрла и 15 см метанола и 15 см соляной кислоты 2 N. Раствор оставляют на 1 ч 15 мин при температуре окружающей среды, а затем вливают в раствор би- Q карбоната натрия и выделяют этилацетат. Промывают, сушат, вьтаривают органическую фазу и получают 4 г сырого продукта, который растворяют в хлористом метилене. Очищают путем хро0

5

5

41

КИМ образом продукта растворяют в хлористом метилене. Отфильтрованный раствор разбавляют изопропиловым эфиром, а затем концентрируют с тем чтобы отделить хлористый метилен. Охлаждают, обезвоживают и получают 2,18 г кристаллизированного продукта. Очищенньш продукт Получают путем рекристаллизации в смеси хлористого метилена и этанола и последующего сгущения в этаноле с обратным холодильником, Т, пл, , +112,5 ± 1,5°(с 1% СНС1э).

Вычислено, %: С 80,76; Н 7,78; IN 3,49. .C HatNO

Найдено, %: С 80,6; Н 8,1; N 3,3.

Пример 35. 17р-Гидрокси- -11/Ь-Г4-(метипамино)фенш1 -1 7а1(проп- -1-инил)-эстра-4,9-диен-З-он,

Стадия А. 3,3-(Диоксиэтандиил)- -1 (N-мeтил-N-aминoaдлип)фeнил}- -17/э-(проп-1-инил)-эстра-9-он-5с(-1 7ft- -диол.

Получение 4-бром-N-мeтил-N-aллшI- анилина,

а)Н-Метш1-4-броманилин,

В инертной среде добавляют в течение 45 мин раствор, содержащий 179 г брома в 120 см уксусной кислоты, в смесь 120 г N-метипанилина с 600 см уксусной кислоты при температуре ниже , Перемешивают в течение 1 ч 15 мин, доводя до температуры окружающей среды, вливают в смесь воды и льда, вьщелачивают натрием до рН 10, выделяют хлористый метилен, рромьшают хлорометиленовые фазы раствором, насыщенным хлористым натрием, просушивают их, концентрируют всухую дод пониженным давлением и получают 213 г .ожидаемого продукта,

б)4-Бром-К-метил-Н-аллиланштин, , В инертной среде добавляют по каплям 280 см эфирного раствора бромистого этилмагния в 50,05 г продукта, полученного на стадии а, поддерживая температуру ниже , Перемешивают

в течение 30 мин, затем добавляют в течение 15 мин 28 см бромистого ал- лила и подогревают на отливе в течение 40 мин. Оставляют охладиться, дo бавляют по каплям 25 см 1 N раствора бромистого этилмагния и перемешивают в течение 25 мин. Вливают реакционную смесь в охлажденный раствор хло ристого аммония, отстаивают водную

447289

42

фазу, выделяют хлористьш метилен, сушат, концентрируют всухую и получают 61,35 ожидаемого продукта.

Получение магнийсодержащего соединения.

Нагревают до 40 С суспензию 1,4 г магния в 10 см тетрагидрофурана и добавляют несколько капель раствора

Q.9,4 г 4-бром-К-метил-К-аллиланилина в 26 см тетрагидрофурана, Затравля- ют вьщеление магнийсодержащего соединения, добавляя несколько капель бромистого этилена, затем продолжают в

5 течение 30 мин добавление бромистого соединения. Поддерживают температуру при помощи масляной ванны в течение еще 30 мин. Охлаждают и Титруют иодом 2; 0,93 Мо /лит.

0 Конденсация,

Охлаждают посредством ванны с температурой 0°С раствор 4,4 г ОЛ - -эпокси-3,3-С1,2-этандиил-бис-(окси)}- -1 (проп-1 -инш1)-эстра-9(1 1 )-ен5 -17/Э-ола в 44 см- тетрагидрофурана, к которому добавляют 450 мг хлористой меди, а затем по каплям в течение 40 мин добавляют 34 см магнийсодер- жащего соединения 0,93 М, полученного

0 описанным способом. Оставляют на 1 ч при , разбавляют 50 см тетрагидрофурана, затем вливают в раствор хлористого аммония и экстрагируют этилацетатом. Промывают .органическую

5 фазу, сушат, вьшаривают под небольшим давлением и получают 10,7 г нечистого продукта. Продукт фильтруют на кремнеземе (элюант бензол - этил- ацетат, 7:3). Получают 5,2 г целево0 го продукта, который используют на следующей стадии.

Стадия Б, 3,3- (Этандишт-бист -(окси)7-1 7 (метиламино)фенил}- 5 1 7о/-проп-1-инил)-эстр-9-ен-5о/-1 7/3- -диол,

В раствор 1 г продукта, полученного на стадии А, в 10 см этанола до0 бавляют 100 мг реактива Вилкинсона хлор-трис(трифенштфосфин)родийJ и нагревают с обратным холодильником. После 30 мин нагревания выпаривают под небольшим давлением и фильтруют

5 полученный продукт на кремнеземе (элюант хлорметилен, затем эфир), Соединяют элюаты, промывают, сушат и получают 805 мг кристаллов. Т, пл, . ,

43

Вычислено, %: С 75,44; Н 8,23; N 2,93.

Сэо H39N04 (477,65).

Найдено, %: С 75,77; Н 8,4; N 2,9.

Стадия В. 17/5-Гидрокси-1 I/J-C4- -(метиламино)фенил1-1 (проп-1-ини -эстра-4,9-диен-З-он.

770 мг продукта, полученного на стадии Б, растворяют в 7,7 см метанола и 7,7 см соляной кислоты 2 N. После 1 ч реакции разбавляют 10 см воды. Фильтруют, разбавляют раствор бикарбоната натрия, осаждают и сушат при под небольшим давление Получают 640 мг сырого продукта, который кристаллизуют в смеси хлористго метилена и изопропилового эфира. Получают 567 мг очищенного продукта

Образец для анализа получают в рзультате очистки путем хроматографи и рекристаллизации в смеси хлорофор и изопропилового эфира, Т. пл. 238° С.

Вычислено, %: С 79,96; Н 7,9; N 3,32; С1 1,2. jNO

Найдено, %: С 80,1; Н 8,1; N 3,3; С1 1,2.

Co(Jjj +128,5 ± 3 (с 1% CriClj

(415,58).

Пример 36. N-f 4-Гl7/i-Гидp- oкcи-3-oкco- 1 7о/- (проп-1 -инил) -эстра- -4,9-диен-11 -ил фенил ацетамид.

1,42 г 1 (4-аминофенип)-1 7/i- -гидрокси-1 7с/-(проп-1 -инип)- Эcтpa- -4,9-диeн-3-oнa суспендируют в 14 см бензола и 3,5 см тетрагидрофурана. Добавляют 0,37 см уксусного ангидрида и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, после чего вливают в насьщенный раствор кислого карбоната натрия. ЭкстрагируПолученный раствор перемешивают в течение 10 мин, затем в течение 15 мин добавляют 452 мг 3,3-(этанди- ипбис-окси)-5о -гидрокси-11р-(4-диме- тиламинофенил)-эстра-9-ен- 7-она, растворенного в 4 смЗ тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 1 ч при -70 С. Затем добавляют 0,5 см соляной кис- 25 лоты. Оставляют нагреваться до температуры окружающей среды, добавляют кислый карбонат натрия, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат и получают 750 мг продукта, который хроматографируют на кремнеземе, элюи- руя смесью бензо па и этилацетата (3:2) и 1% триэтиламина. Чистьв продукт для анализа получают в результате растворения 470 мг продукта в 8 см хлористого метилена, фильтрования, добавления 20 см изопроп1;шового эфира, концентрации до начала кристаллизации, замораживания, обезвоживания, промьшки изопропиловым эфиром и сушки цри небольшом давлении,. Получают 370 мг и чистого продукта, Т. пл. 2554.

Стадия: Б. 1(}-(Диметиламино)фенил J- 17 р-гидрокси-3-оксо-19-нор-1735

40

ЮТ этилацетатом, промьтают водным ра- g прегна-4,9-диен-20-он-21-этил1сарбокствором, насьш;с;нным хлористым натрием, затем сушат. После выпаривания растворителя получают 1,62 г сырого продукта, который очищают путем хрома тог раф1ш на кремнеземе, элюируя этилацетатом. Получают 1,524 г очищенного продукта, который растворяют в минимальном .количестве хлористого метилена, зат€;м осаждают путем добавления изопропилового эфира. Обезвоживают, промывают изопропиловым эфиром, затем сушат под небольшим давлением. Получают 1,47 г чистого продукта, R 0,28 (чистый этилацетат).

44

5

0

ШО (СВС1з), ррм: 0,51 (8-Ие); 1,91 (CHj-C C-); 2,16 (); 4,4 (Н в 11) 5,8 (Н в 4).

Пример 37. 11/1-(4-Диметил- аминофенил)- 7/о-гидрокси-3-оксо-1 9- -нор- 1 7о(-прегна-4, 9-диен-20-нн-21 - -карбоновая кислота.

Стадия А. 3,3-(Этандиил-бис-окси)- 7К-дигвдрокси-11;3-(4-диметилами- нофенил)- 9-нор-1 7с/-прегна-4, 9-диен.- -20-ен-21-этилкарбоксилат.

В раствор 10 см тетрагидрофурана и 0,51 см этилпропиолата добавляют в .течение 30 мин при -70° С 3 см раствора 1,68 М п-бутиллития в гексане.

Полученный раствор перемешивают в течение 10 мин, затем в течение 15 мин добавляют 452 мг 3,3-(этанди- ипбис-окси)-5о -гидрокси-11р-(4-диме- тиламинофенил)-эстра-9-ен- 7-она, растворенного в 4 смЗ тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 1 ч при -70 С. Затем добавляют 0,5 см соляной кис- 5 лоты. Оставляют нагреваться до температуры окружающей среды, добавляют кислый карбонат натрия, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат и получают 750 мг продукта, который хроматографируют на кремнеземе, элюи- руя смесью бензо па и этилацетата (3:2) и 1% триэтиламина. Чистьв продукт для анализа получают в результате растворения 470 мг продукта в 8 см хлористого метилена, фильтрования, добавления 20 см изопроп1;шового эфира, концентрации до начала кристаллизации, замораживания, обезвоживания, промьшки изопропиловым эфиром и сушки цри небольшом давлении,. Получают 370 мг и чистого продукта, Т. пл. 2554.

Стадия: Б. 1(}-(Диметиламино)фенил J- 17 р-гидрокси-3-оксо-19-нор-170

35

40

0

5

силат.

Суспензируют в среде азота при температуре окружающей среды 360 мг продукта, полученного на стадии А, в 7 см этанола и добавляют 0,7 см соляной кислоты на половину. Нагревают полученный раствор в течение 1 ч до 50°С, дистиллируют этанол, добавляют кислый карбонат натрия, перемешивают, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, высушивают. Получают 300 мг продукта, который хроматографируют на кремнеземе, элюируя смесью петролейного эфира (т. кип,,

60-80°С) с этилацетэтом (1:1). По- луЧают 190 мг целевого продукта.

Вычислено, %: С 76,35; Н 7,65; N

2,87.

С„ H.NO,

N

Найдено, %: С 76,1; Н 7,8; 29.

+78 + 1.5° (к 1%

i)

o(s +78 + 1,5° (к 1% CHCl,, Стадия В. 1 1/3-С4-(Диметипамино)- фенил}- 7 в-гидрокси-3-оксо-1 9-нор- -17о(-прегна-4, 9-диен-20-ин-21 -карбо- новая кислота.

Добавляют 0,4 см натрия 211 в раствор 350 мг продукта, полученного на стадии Б, в 7 см этанола. Нагревают до в течение 30 мин, оставляют остыть до температуры окружающей среды, нейтрализуют посредством 0,4 см соляной кислоты 2 N. Дистил-.

20 ем. Хроматографируют осадок на кремнеземе, элюированном смесью бензола и этилацетата (4:1), и получают 5,3 целевого продукта.

Стадия В. 1 1/з-(4-ДиметиламинофЕлируют этанол, забирают остаток с 20 см хлористого метилена, промьша- ют.водой, высушивают. Получают 300 мг продукта, который хроматографируют

на кремнеземе (элюант:хлористый мети- 25 нил)-3,3 ,2-этaндиил-биc-(oкcи) лвн - метанол, 8:2).-1 З/ь-этил-З -гидрокси- 7о( -(проп-1Высушивают фракции Ко 0,15. Получают 200 мг аморфного целевого продукта .

Пример 38. 11р-(4-Диметил- зо аминофенил)- З -этил-1 7/3-гидрокси 17о - -(проп-1-иниц)-гона-4,9-диен-3-он.

-инил)-гон-9(11)-ен-17-ол.

Перемешивают в инертной атмосфере при температуре 0-5°С 5,3 г 3,3-Cl,2 -дтандиил-бис-(окси)1 -1 (проп-1- -инил) -13/1-этил-5(/-1 Оо(-эпрксигона- -9(10)-ен-17-/5-ола в 106 см тетра- гидрофурана и 0,158 г хлористой меди В течение 50 мин добавляют 60 см ра- 35 створа 0,815 М бромистого (4-диметил- аминофвнил)магния в тетрагидрофуране После добавления перемешивают в течение еще 15 мин и вливают реакционную среду в 300 см водного раствора, на- сьцденного хлористым аммонием. Промывают органическую фазу раствором хлористого аммония, высушивают под небольшим давлением. Получают 10,.55, г сырого целевого продукта, который используют на следующем этапе.

Стадия А. 3,,2-Этaндиил-биc- -(oкcи)J-13/ -Этил- (проп-1-инип)- -гона-5(10)9(11)-диен-17/3-ол.

Получение бромистого пропинилмаг- ния.

Охлаждают до 0°С 57 см

раствора

бромистого этилмагния 0,9 М в этиловом эфире и барботируют пропином в течение 0,5-ч, затем еще в течение 1 ч при температуре окружающей среды : В полученный раствор вводят по кап.г. лям раствор 9,28 г 3,3-f1,2-этaндиил- -биc-(oкcи)J-13/3-этилгoнa-5(l 0)9(1 1)- -диен-17-она в 50 см тетрагидрофура- на. Перемешивают в течение 2 ч в инертной атмосфере и выпивают реакционную среду на 170 г льда и 20 г хлористого аммония. Экстрагируют этиловым эфиром, сушат и концентрируют врухую под небольшим давлением. Кристаллизируют полученный осадок в изо- пропиповом эфире и получают 2,14 г целевого продукта. Т. пл. . Очищают маточные растворы путем кри- |сталлизации, хроматографии на кремне- земе и получают 3,61 г ожидаемого продукта. Т. пл. 176-178 С.

Стадия Б. 3,3-Г1,2-Этандиил-бис- -(окси) J-1 7л -(проп-1-инил)-1 3/з-этил- -5о -10о -эпоксигона-9( 1 1 )-ен-1 7/Э-ол. .

Охлаждают до 5,7 г продукта, полученного на стадии А, в 27 см хлористого метилена, и 0,2 см пирит дина и добавляют сразу- 0,3 см сес- квигидрата гексафторацетона, а затем

1 по каплям 2 см 50-ной перекиси водорода (200 об.). В течение 48 ч перемешивают при . Вливают реакционную среду в 100 см охлажденного раствора тиосульфата натрия (0,2 М),

5 затем добавляют очень незначительное количество триэтиламина и экстрагируют хлористым метиленом. Промывают водой органические фазы, сушат и концентрируют всухую под небольшим давлени20 ем. Хроматографируют осадок на кремнеземе, элюированном смесью бензола и этилацетата (4:1), и получают 5,3 г целевого продукта.

Стадия В. 1 1/з-(4-ДиметиламинофЕ

25 нил)-3,3 ,2-этaндиил-биc-(oкcи) -1 З/ь-этил-З -гидрокси- 7о( -(проп-1зо

40

45

-инил)-гон-9(11)-ен-17-ол.

Перемешивают в инертной атмосфере при температуре 0-5°С 5,3 г 3,3-Cl,2- -дтандиил-бис-(окси)1 -1 (проп-1- -инил) -13/1-этил-5(/-1 Оо(-эпрксигона- -9(10)-ен-17-/5-ола в 106 см тетра- гидрофурана и 0,158 г хлористой меди. В течение 50 мин добавляют 60 см ра- 35 створа 0,815 М бромистого (4-диметил- аминофвнил)магния в тетрагидрофуране. После добавления перемешивают в течение еще 15 мин и вливают реакционную среду в 300 см водного раствора, на- сьцденного хлористым аммонием. Промывают органическую фазу раствором хлористого аммония, высушивают под небольшим давлением. Получают 10,.55, г сырого целевого продукта, который используют на следующем этапе.

Получение бромистого (4-диметил- аминофенил)магния.

Подогревают до 40°С 3 г магниевой 3

0

стружки в 5 см тетрагидрофурана, добавляют по каплям 20 г 4-бром-Ы,Ы-ди3

метиланилина в 100 см тетрагидрофурана в течение 0,5 ч и перемешивают еще в течение 1,5 ч.

Стадия Г, I 1/з-4-(Диметиламинофе- 5 нил)-13/1-этил-1 7/3-ГИДРОКСИ-1 7о( -(проп- -1-инил)-гона-4,9-диен-З-он.

Перемешивают в течение 30 мин при температуре окружающей среды 10,55 г продукта, полученного на стадии В,

100 см метанола и 20 см соляной кислоты 2 N. Добавляют 300 см этило- вого эфира, затем 150 см раствора бикарбоната натрия 0,25 М перемегаива- ют, отстаивают, реэкстрагируют эфиром, промывают органическую фазу раствором бикарбоната натрия 0,25 М, затем водным раствором, насыщенным хлористым натрием. Сушат, концектри- ю руют дсухую под небольшим давлением. Хроматографируют осадок на кремнезе- t«, элюированном смесью петролейного эфира (Т. кип. 60-80 С) и этилаце- тата (3:2), концентрируют всухую 15 фракцию, соответствующую ожидаемому продукту, рекристаллизуют в изопропи- ловом .эфире и получают 3,42 г целевого продукта, Т. пл. 162 С. После хроматографии и кристаллизации про- 20 дукт плавится при 164 С. +138+ + 2° (с 1% СНС1з).

Пример 39. 11р-(4-Диметил- аминофенил)-33-гидроксиимино-1 7oi.Крысы-самцы Sprague-Dawley E весом 140 -160 г, у которых уд надпочечники за 4-8 дн. до этог умерщвляются и в их почки -вводи на месте перфузией 50 мл буферн раствора (Tris 10 мМ, сахароза НС1 рН 7,4). Затем почки удаляю декапсулируются и подвергаются генизации при методом Потте политетрафторэтилен - стекло (1 ткани для 3 мл буферного раство Продукт гомогенизации центрифуг ся в течение 10 мин при 800 г и

Чтобы избежать фиксации обра ного тритием альдостерона на гл кортикоидном рецепторе, прибавл 7/2 -дигидрокси-21 -метил-пре . -1 ,2t,6-триен-20-ин-3-он стеровд рьш фиксируется только на глюко тикоддном рецепторе, к находяще на поверхности продукту при кон концентрации в 10 М. Этот нахо ся на поверхности продукт под1зе

(-проЦ-1-иншО-эстра-4,9-диен-17/3-ол 25 ся ультрацентри угированию при

105000 г в течение 60 мин при 0 Аликвотные части таким образом ченного поверхностного продукт вергаются инкубации при с о 30 ботанным тритием альдостероном стоянной концентрации (Т) в при ствии уЕ еличивающихся концентра (0-2500 10 М) холодного альдо рона или холодного изучаемого п та. По истечении времени (т) ин ции концентрация связанного обр танного тритием альдостерона (В меряется техникой- адсорбции с н лем уголь - декстран.

В виде анти-изомеров и син-изомеров. Перемешивают с обратным холодильником в течение 1 ч 4 г 17 -гидрокси- (4-диметиламинофенил)-1 7cil-(npon- -1-инил)-эстра-4,9-диен-3-она, полученного по примеру 4, 40 мл этанола, 7,6 мл пиридина и 1,3 г хлоргидрата гидроксиламина, Реакционнуь- смесь охлаждают, вьшивают в ледяную воду, перемешивают в течение 0,5 ч, отделяют образовавшийся осадок, промывают его в воде, выделяют и высушивают в ваку- уме. Получают 4,18 г исходного.продукта, который очищают методом хроматографии на окиси кремния, элюируя смесью метилен - ацетат этилхлорида (7:3).

Выделяют 2,34 г анти-изомера задгш ного продукта, Rn 0,33; 1,31 г син-изомера заданного продукта, р 0,26; 925 мг смеси двух изомеров. Рекристаллизация анти-изомера с R.f 0,33 в смеси окиси диизопропи- ла с метиленхлоридом дает продукт с т. пл. 220°С, +164 + 3,5° ;0,8% CHClj).

Рекристаллизация син-изомера с Rf 0,26 в указанной смеси дает продукт с т. пл, 26(f С, +14 ± 3,5 (0,8% CHClj).

Фармакологическое исследование. Изучение активности продуктов на гормонных рецепторах. Минералокортикоид- ный рецептор почки крысы.

.Крысы-самцы Sprague-Dawley EOPS весом 140 -160 г, у которых удалены надпочечники за 4-8 дн. до этого, умерщвляются и в их почки -вводится на месте перфузией 50 мл буферного раствора (Tris 10 мМ, сахароза 0,25М НС1 рН 7,4). Затем почки удаляются, декапсулируются и подвергаются гомогенизации при методом Поттера политетрафторэтилен - стекло (1 г ткани для 3 мл буферного раствора). Продукт гомогенизации центрифугируется в течение 10 мин при 800 г и .

Чтобы избежать фиксации обработанного тритием альдостерона на глюко- кортикоидном рецепторе, прибавляют 7/2 -дигидрокси-21 -метил-прегна- . -1 ,2t,6-триен-20-ин-3-он стеровд, кото рьш фиксируется только на глюкокор- тикоддном рецепторе, к находящемуся на поверхности продукту при конечной концентрации в 10 М. Этот находящийся на поверхности продукт под1зергается ультрацентри угированию при

105000 г в течение 60 мин при 0°С. ликвотные части таким образом полученного поверхностного продукта подвергаются инкубации при с обра- ботанным тритием альдостероном постоянной концентрации (Т) в присутствии уЕ еличивающихся концентраций (0-2500 10 М) холодного альдостерона или холодного изучаемого продукта. По истечении времени (т) инкубации концентрация связанного обработанного тритием альдостерона (В) измеряется техникой- адсорбции с носителем уголь - декстран.

Андрогенный рецептор простаты крысы.

Крысы самцы Sprague Dawlgy EOPS весом 160-200 г подвергаются кастрации. Через 24 ч после кастрации жи- вотные умерщвляются, простаты взяты, взвешены и подвергаются гомогенизации при методом Поттера политетрафторэтилен - стекло в буферном растворе TS (Tris 10 мМ, сахароза 0,25 М, НС1 рН 7,4). Берут 1 г ткани на 5 мл TS. Затем продукт гомогенизации подвергается ультрацентрифугированию (105000 X 60 мин) при 0°С. Аликвотные части таким образом полученного поверхностного продукта инкубируются при 0°С в течение 2 ч с продуктом Р (17 Ь-гидрокси-1 7о -метил-эст- ра-4,9,11-триен-З-он) постоянной концентрации (Т) в присутствии либо хо

лодного Р, либо холодного тестостерона, либо изучаемого продукта увеличивающейся концентрации (О - 1000 х X 10 М) . Концентрация обработанного тритием связанного продукта Р(В) затем измеряется в продукте инкубации при помощи техники адсорбции с носителем уголь - декс тран,

Прогестогенный рецептор матки кролика.

Кролики (самки), не достигшие половой зрелости, весом около 1 кг получают подкожнь1м путем 25 мкг зс.тра- диола. 5 дн. спустя животные умерт щвляются, матки отбираются, вз.веши- ваются и гомогенизируются при методом Поттера политетрафторэтилен - стекло в буферном растворе (Tris 10 мМ, сахароза 0,25 М, НС1 рН 7,4). Берут 1 г ткани на 50 мл раствора.

Продукт гомогенизации затем подвергается ультрацентрифугированию (105000.ГХ 90 мин) при 0°С. Аликвот- ные части таким образом полученного поверхностного продукта подвергаются инкубации при в течение времени (т) с насьщ1енным тритием продуктом R постоянной концентрации (Т) (17,21 -диметил-19 нор-4,9-прегнадиен-З,20- -дион) в присутствии либо холодного R, либо холодного прогестерона, либо холодного изучаемого продукта увеличивающихся концентраций (О - 2500 х X 10 М). Концентрация насыщенного тритием связанного продукта R(B) затем определяется в каждом продукте инкубации при помощи техники адсорбции с носителем уголь - декстран.

Глюкокортикоидный рецептор зобной железы крысы.

Через 4-8 дн. после удаления надг почечников крысы-самцы Sprague Dawley EOPS, весящие 160-200 г, умерщвляются, и зобные железы отбираются и подвергаются гомогенизации при

в буферном растворе (Tris 10 мМ, сахароза 0,25 М, дитиотрейтол 2 мМ, НС1 рН 7,4) методом Поттера политетрафторэтилен - стекло (1 г ткани на 10 MJi TS),. Затем продукт гомогенизации подвергается ультрацентрифугированию (105000 г х,90 мин) при 0°С. Аликвот- ные части таким образом полученного 0 поверхностного продукта подвергаются инкубации при 0°С в течение времени (т) с насыщенным тритием дексаметазо- ном постоянной концентрации (Т) в присутствии либо холодного дексамета- 5 зона, либо холодного продукта изучения увеличивающихся концентраций (0-2500-10 М) . Концентрация насьщ1ен- ного тритием связанного дексаметазона (В) измеряется затем в каждом продук- 0 те инкубации при помощи техники адсорбции с носителем уголь-декстран. Эстрогенный рецептор матки мьщ1и. Не достигшие половой зрелости мьши (самки) в возрасте от 18 до 21 дн. 5 умерщвляются, матки отбираются, а затем подвергаются гомогенизации при О С методом Поттера политетрафторэтилен - стекло в буферном растворе TS (Tris 10 мМ, сахароза 0,25 М, НС1 0 рН 7,4). Берут 1 г ткани на 25 мл TS. . Продукт гомогенизации затем подвергается ультрацентрифугированию (105000 гх X 90 мин) при 0°С. Аликвотные части таким образом полученного поверхност- g ного продукта подвергаются инкубации при 0° С в течение времени (т) с насыщенным тритием зстрадиолом постоянной концентрации (Т) в присутствии либо холодного эстрадиола, либо холодного 0 изучаемого продукта увеличивающихся концентраций (.0-1000 - 1 ) . Затем концентрация насьпценного тритием связанного эстрадиола (В) измеряется, в каждом продукте инкубации техникой 5 адсорбции с носителем уголь-декстран

(табл. 1 и 2). , тар лица 1

Г f , + I I 2 насыщенL максJ-MMH J макс

НОГО тритием связанного гормона для инкубации этого насыщенного тритием

п

гормона при концентрации (Т)

мин, % насыщенного тритием, связанного гормона для инкубации этого насыщенного тритием гормона при концентрации (Т) в присутствии большого избытка холодного гормона (2500 х X 1.).

Пересечения прямой LCjo и кривых позволяют определить концентрацию холодного гормона (СН) и исследуемого холодного продукта (СХ), которые тормозят на 50% связь насьпценного тритием гормона на рецепторе.

Относительный аффинитет связи (ОАС) изучаемого продукта .апределяет/рттЧ

ся уравнением ОАС 100 .

(.)

Результаты вычисления относительного аффинитета связи приведены в табл. 2.Таблица2

Антигликортикоидная активность

Продукт 5-10 дек- Процент тормосаметазон + приме- женин эффекта

ру исследуемьй дексаметазона

продукт

5 10 М 70

10 М 84

Таким образом, изучаемые продукты (особенно продукты примеров 4, 17, 10, 16 и 22) проявляют ярко выраженный аффинитет по отношению к глюко- кортикоидному и Прогестог-енному рецепторам, а также легкий аффинитет по отношению к андрогенному рецептору. Однако эти продукты не проявляют никакой активности на минералокортико- идном и экстрогенном рецепторах.

Из полученных результатов можно заключить, что продукты могут проявить активность агонизма или антагонизма глюкокортикоидов, прогестоге- нов и андрогенов.

Изучение противовоспалительных свойств продукта примера 4.

Противовоспалительная активность была изучена по классической пробе гранулема.

По известной методике условным крысам-самкам Wistar весом 100 110 г вводят под кожу торакса 2 пеле ваты в 10 мг (каждое). Подкожная инъекция, которая начинается сразу после имплантации, продолжается 2 дн. по

53

2 инъекции в день 16 ч после последней инъекции, т.е. на третий день, животные умерщвляются.

Пеле ваты, которые окружены образовавшейся тканью гранулемы, взвешиваются в свежем виде, а потом после ;пребывания при в течение 18 ч, jВес гранулемы определяют,вьпитая.пер :воначальный вес ваты. Зобная железа :также отбирается и взвешивается, чтобы определить зоб1гую активность продукта .

При дозе в 50 мг/кг, введенной по кожу, продукт примера 4 не проявляет никакого противовоспалительного глю- кокортиковдного или зобного эффекта.

Противоглюкокорд-икоидная активность.

Клетки зобной железы 1срыс у которых удалены надпочечники, подвергаются инкубации при в течение 3 ч в питательной среде, содержащей 5 х X дексаметазона в присутствии или в отсутствии изучаемого продукта .различных концентраций. Прибавляют насьщенньй тритием уридин и продолжает инкубацию в течение 1 ч. Продук инкубации охлаждают, обрабатьшают его 5%-ным раствором трихлоруксусной кислоты, фильтруют на ватманской бумаге GF/A,. промываю-р три раза при помощи 5%-ного раствора трихлоруксусно кислоты. Определяют радиоактивность, удержанную фильтром (табл. 3).

447289

54 Продолжение табл. 3

5

0

5

0

5

При дозе в 10 М торможение эффекта дексаметазона было полное.

Глюкокортикоиды и, в частности, дексаметазон вызьшает уменьшение ассимиляции насьщенного тритием уриди- на. Изучаемые продукты и в особенности продукты примеров 4; 14, 8, 10, II, 16, 6, 20 и 22 оказывают сопротивление этому эффекту. С другой стороны бьшо отмечено, что изучаемые продукты не проявляют никакого эффекта глюкокортикоидного типа, когда они используются одни.

Изученные продукты проявляют явную противоглюкокортикоидную активность, причем одновременно эти продукты лишены глюкокортикоидной активности.

Испытание на острую токсичность.

Вещество: продукт примера 4 (продукт А); активность вещества; антипрогестерон (антиглюкокортикоид); препаративная форма: дисперсия; носитель: 0,25%-ная натрийкарбоксиме- тилцеллюлоза с р,2%-ным полисорбатом 80; характер исследования: определение острой токсичности при оральном введении.

Виды подопытных животных: крыса породы Sprague Dawley GDI, лишенная специфического патогена, пол - самцы и самки по 10 животных каждого пола на дозу 0-1000 мг/кг. Период наблюдений: через IA дн. после введения препарата.

Результаты: продукт А, диспергиг- рованный в 0,25%-ной натрийкарбокси- метипцеллюлозе, с 0,2%-ньм полисорба- том 80, введенный орально в организм самцов и самок крыс, не вызывал смерть животных при микронизировании соединения. Одна крыса (самец), обра- ботанная немикронизированной формой продукта, погибала в первый день. Таким образом, летальная доза 50 превышала 100 мг/кг.

Формула изобретения

Способ получения производных стероидов общей формулы

.г

АгАх

,д;ж

(I)

де R, - фенил, замещенный кч-(. -алкиламиногруппой, возможно окисленной по азоту, ди- -( 4)-алкиламйно-(С,-С4)- 35 -алкнпгруппой, возможно окисленной по азоту, пирролиди- нильной группой, ди-(С,-С4)- -алкиламино-(с -С 4)-алкилтио- группой, ди-()-алкилами-4о HO-(CI-С )-алкилоксигруппой, триметилсилильной группой, или R - N-()-aпкилди- гидpoиндoлил, пиридинил; метк1Л, этил; окскгруппа, метоксигруппа.

R.

45

R.

этинил, группа

или С NOH-rpynna; водород. С -€4--алкенил; С ,-С -алкадиен, С i-C -алки- нил, в некоторых случаях за- галогеном, фенильной группой, триметипсилиль- ной группой или низшей алке- нильной группой,

в и с вместе образуют двойную . связь или. эпоксидную группу, отличающийся тем, что соединение общей формулы

R

.Б:

(II)

ffema/fti

где имеют указанные значения;

кеталь может быть циклическим или

нециклическим,

подвергают действию дегидратирующего агента, такого, как катионообменная сульфрсмола или кислота, такая как соляная кислота, с получением соединения общей формулы

- (la)

зг

35 4о

где R , - R имеют указанные значения, которое при необходимости подвергают действию свободного гидроксиламина для получения соединения общей

форму

В,

Yb

СГГ ЖгНхх

Б, (Ю

HON

где R - R имеют указанные значения, или, в случае, когда заместитель R, в общей формуле (1а) - диалкип -амино-(С,-С4-алкил)-фенш1, подвергают действию окислителя, такого, как метахлорнадбензойная кислота, с получением соответствующего продукта, в котором R - диалкил С,-С4-амино--.. -()-алкил)-фенил, окисленный по азоту, ив соответствующих случаях содержащего 9,10-эпоксигруппу.